STIVARGA 40 mg 84 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

STIVARGA, öncesinde floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi, anti- VEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-EGFR (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydan fazla olan, rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

STIVARGA antikanser tedavisinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından reçete

edilmelidir.

STIVARGA ile 4 haftalık bir tedavi kürü ilaç alınan 3 tedavi haftası ve ardından tedavisiz 1 haftadan oluşur. STIVARGA'nın önerilen dozu 3 tedavi haftası süresince günde bir kez oral yolla alınan 160 mg regorafenibdir (40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet).

Tedaviye yarar sağlandığı sürece veya tedavi sırasında kabul edilemeyen toksisite ortaya

çıkana kadar devam edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Performans skoru (PS) 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. PS≥2'den büyük olan hastalar için kısıtlı veri bulunmaktadır.

Doz modifikasyonları

Bireysel güvenliliğe ve tolerabiliteye bağlı olarak ilacın kullanımına ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Doz modifikasyonları 40 mg'lık (bir tablet) doz adımları şeklinde uygulanır. En düşük önerilen günlük doz 80 mg'dır. Maksimum günlük doz 160 mg'dır.

El-ayak deri reaksiyonları (EADR)/ palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) durumunda

önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: EADR durumunda önerilen doz modifikasyonları ve önlemler

Deri toksisitesi derecesi	Ortaya çıkış	Önerilen doz modifikasyonları ve önlemler
Derece 1	Herhangi bir zaman	Mevcut doz düzeyi korunur ve semptomların giderilmesi için derhal destekleyici önlemler alınır.
Derece 2	İlk olay	Doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve derhal destekleyici önlemler alınır. Dozun azaltılmasına karşın iyileşme görülmezse, en az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.
	7 gün içinde iyileşme olmaması veya ikinci kez ortaya çıkış	Toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.
	Üçüncü kez ortaya çıkış	Toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.
	Dördüncü kez ortaya çıkış	STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır.
Derece 3	İlk olay	Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

		(bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.
	İkinci kez ortaya çıkış	Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır.
	Üçüncü kez ortaya çıkış	STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği durumlarda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları Tablo 2'de özetlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 2: İlaçla ilişkili karaciğer fonksiyon testi anormallikleri durumunda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları

ALT ve/veya AST değerlerinde gözlenen artışlar	Ortaya çıkış	Önerilen önlemler ve doz modifikasyonları
≤5 x Normalin üst sınırı (NÜS) (en fazla Derece 2)	Herhangi bir zamanda ortaya çıkış	STIVARGA tedavisine devam edilir. Transaminazlar <3 x NÜS (Derece 1) veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir kez karaciğer fonksiyonları takip edilir.
>5 x NÜS ila ≤20 x NÜS (Derece 3)	İlk olay	STIVARGA tedavisine ara verilir. Transaminazlar <3 x NÜS veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir kez takip edilir. Yeniden başlama: Potansiyel yarar hepatotoksisite riskine ağır basıyorsa, STIVARGA tedavisi yeniden başlatılır. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve en az 4 hafta boyunca haftada bir kez karaciğer fonksiyonları takip edilir.
	Nüks	STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır.
>20 x NÜS (Derece 4)	Herhangi bir zamanda ortaya çıkış	STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır.
>2 x NÜS bilirubin ile	Herhangi bir	STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır.
eş zamanlı olarak	zamanda ortaya
>3 x NÜS	çıkış	Karaciğer fonksiyonları düzelene veya
(Derece 2 veya daha		başlangıçtaki duruma dönene kadar haftada
yüksek)		bir kez takip edilir.
		İstisna: Gilbert sendromu olan ve transaminaz
		düzeyleriyükselen hastalar, ALT ve/veya ASTdeğerlerindeartışlargözlendiğinde

yukarıda özetlenen önerilere göre tedavi edilmelidir.

ALT: Alanin aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferaz

Uygulama şekli:

STIVARGA, oral kullanım içindir.

STIVARGA her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler %30'dan düşük oranda yağ içeren hafif bir yemeğin ardından bir bütün halinde su ile yutulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif (düşük yağ içeren) bir öğüne örnek olarak; bir fincan tahıl (yaklaşık 30 g), bir bardak yağsız süt, bir dilim reçelli kızarmış ekmek, 1 bardak elma suyu ve bir fincan kahve veya çay verilebilir (520 kalori, 2 g yağ).

Hasta STIVARGA'nın bir dozunu almayı unutursa, unuttuğu dozu aynı gün içinde hatırlar hatırlamaz almalıdır. Hasta unuttuğu dozu dengelemek için aynı gün çift doz almamalıdır.

Regorafenib uygulanmasından sonra hastada kusma gözlenirse, hasta ilave tablet

almamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Mevcut klinik veriler hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda regorafenib ve metabolitleri M-2 ile M-5 için maruziyetin böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki maruziyete benzer olduğunu göstermektedir. Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakodinamik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır.

Klinik çalışmalarda, hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece kısıtlı veri bulunduğundan, doz önerisi sağlanamamaktadır. Bu hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

STIVARGA şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından, STIVARGA'nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

STIVARGA'nın metastatik kolorektal kanser endikasyonunda pediyatrik popülasyonda

kullanımı bulunmamaktadır.

STIVARGA'nın gastrointestinal stromal tümör (GİST) endikasyonunda çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

STIVARGA'nın hepatoselüler karsinom endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı

bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, yaşlılar (65 yaş ve üzeri) ve daha genç hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıcabkz.Bölüm5.2).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalarda, erkek ve kadın hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

Etnik farklılıklar:

Klinik çalışmalarda, farklı etnik gruplara ait hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Etnik kökene göre doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2). El ayak deri reaksiyonu (EADR), karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallikler ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastaların primer olarak Doğu Asya kökenli olduğu kaydedilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

STIVARGA, etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine (bkz.Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa STIVARGA kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. STIVARGA'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Karaciğer üzerine etkiler:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (alanin amino transferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin) anormallikler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallik ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2'de verilen doz modifikasyonları ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Regorafenib, başlıca karaciğeryoluylaelimineedilmektedir. Hafif veya orta derecede

önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Bölüm 5.2). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezli

(Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA'nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Enfeksiyonlar:

STIVARGA enfeksiyon olaylarının insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir ve bu olayların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyon olaylarının kötüleşmesi halinde, STIVARGA tedavisine ara verilmesi

düşünülmelidir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (örn. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, STIVARGA tedavisine başlanmadan önce standart olarak özofageal varisler için tarama ve ardından tedavi uygulanmalıdır. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA'nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Gastrointestinal perforasyon ve fistül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal sonuçları olanlar dahil) ve fistül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların aynı zamanda intra- abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşan hastalarda STIVARGA'nın kesilmesi önerilmektedir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Stabil olmayan anjina veya yeni başlangıçlı anjina (STIVARGA tedavisine başlamadan önceki 3 ay içinde), yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş (STIVARGA tedavisine başlamadan önceki 6 ay içinde) ve New York Kalp Derneği (NYHA) sınıflamasına göre kalp yetmezliği 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir.

STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu

(GPLS) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

GPLS'nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağrısı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA'nın kesilmesi önerilmektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararına bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandırılmalıdır.

Yara iyileşme komplikasyonları :

Anti-anjiyojenik özellikleri bulunan tıbbi ürünler yara iyileşmesini geciktirebileceği veya engelleyebileceği için, büyük bir ameliyat geçirecek olan hastalarda STIVARGA kullanımının önlem olarak geçici şekilde kesilmesi önerilir. Büyük bir ameliyattan sonra STIVARGA ile tedaviye devam etme kararı, yeterli yara iyileşmesine dair klinik değerlendirmelere dayanmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR /palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda STIVARGA ile tedavi edilen Beyaz hastalara kıyasla Asyalı hastalarda (özellikle Japon) EADR insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2). EADR'yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlarındaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır.

EADR tedavisi, semptomların giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA'nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anormallikleri:

STIVARGA, elektrolit anormalliklerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolik anormalliklerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anormallikler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya tekrar eden anlamlı anormalliklerin görülmesi durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA'nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Trombotik mikroanjiyopati (TMA):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA), regorafenib kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemolitik anemi, trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateş ile başvuran hastalarda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda regorafenib tedavisi kesilmelidir ve acil tedavi gereklidir. Tedavinin kesilmesinden sonra TMA'nın etkilerinin tersine döndüğü gözlemlenmiştir.

Hastalığa özgü önlemler - Hepatoselüler karsinom (HSK):

Plasebo kontrollü pivot faz III çalışmada, hastalar önceden sorafenib tedavisi almıştır.

Sodyum:

STIVARGA'nın önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg) 2,438 mmol (56,06 mg'a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Lesitin:

STIVARGA'nın önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg), 1,68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa STIVARGA kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve UGT1A9 inhibitörleri/CYP3A4 indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve üridin difosfat glukuronozil transferaz

UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33'lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5'e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (örn. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5'e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2'ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John's Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4'ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları:

BCRP substratı olan rosuvastatin tek doz (5 mg) uygulamasından önce regorafenib (14 gün 160 mg) uygulaması, ortalama rosuvastatin maruziyetinde (EAA) 3,8 kat artış ile Cdeğerinde 4,6 kat artışa sebep olmuştur.

Klinik veriler, regorafenibin digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını bu sebeple klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olmadan digoksin gibi p-glikoprotein substratları ile eşzamanlı uygulanabileceğini göstermiştir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratları:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2'nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGT1A9'un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M- 5 sadece UGT1A1'i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1

substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38'e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık

%44'lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekanın EAA'da yaklaşık %28'lik artışı gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratları ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları inhibitör/indükleyicileri:

İn vitro veriler M-2 ve M-5 aktif metabolitlerinin BCRP ve P-glikoproteinin substratları olduğunu göstermektedir. BCRP ve P-glikoproteinin inhibitörleri ve indükleyicilerinin M-2 ve M-5 maruziyetini etkileyebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2)

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8,1 mikromolar doruk plazma konsantrasyonu) sitokrom CYP2C8 (Kdeğeri 0,6 mikromolar), CYP2C9 (Kdeğeri 4,7 mikromolar), CYP2B6 (Kdeğeri 5,2 mikromolar)'nın yarışmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (Kdeğeri 11,1 mikromolar) ve CYP2C19 (16,4 mikromolar Kdeğeri)'a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S- varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratları ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal mikroflora eradikasyonu için kullanılan ve zayıf emilime uğrayan antimikrobiyal bir ilaç olan neomisin (regorafenibin enterohepatik dolaşımıyla etkileşebilir) ile birlikte uygulama regorafenib maruziyetini etkilememiş ancak in vitro ve in vivo koşullarda regorafenibin farmakolojik aktivitesine benzer aktivite gösteren M-2 ve M-5 metabolitlerinin maruziyetinde yaklaşık %80 azalmaya neden olmuştur. Neomisin etkileşiminin klinik açıdan anlamlılığı bilinmemekle birlikte,

regorafenibin etkililiğini azalmaola sılığıvardır.Diğerantibiyotiklerle farmakokinetik

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesine sahip olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararları ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA'nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastaların, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya da reaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 4800'ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Regorafenibin bu çalışmalardaki güvenlilik profili, standart tedavilerin ardından hastalığı progresyon gösteren metastatik kolorektal kanserli 2872 hasta ile yürütülen faz III B çalışmanın güvenlilik bulguları ile uyumludur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (≥%30) ağrı, el-ayak deri reaksiyonu, asteni/yorgunluk, diyare, iştah kaybı ve besin alımının azalması, hipertansiyon ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonları; şiddetli karaciğer hasarı, hemoraji, gastrointestinal perforasyon ve enfeksiyondur.

Advers reaksiyonların listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç

reaksiyonları aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon*

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin alımının azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi, dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı, kabızlık

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fistül, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi, transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasarı (karaciğer yetmezliği dahil)*#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü Yaygın: Deri kuruluğu, eksfoliyatif döküntü, alopesi

Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforme Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağrı***, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

*** En sık bildirilen ağrı türleri (≥%10) karın ağrısı ve sırt ağrısıdır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar paterniylekarakterizeolmuştur.Klinikçalışmalarda ölümcül sonuçlanan

Hemoraji

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemorajinin genel insidansı %18,2 ve plasebo alan hastalarda %9,5'tir. STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalarının çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2:

%15,2), en belirgin olanı epistaksistir (%6,1). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül sonuçlar yaygın olmayıp (%0,7), bu olaylara serebral, solunum ile ilgili, gastrointestinal ve genito-üriner olaylar dahildir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %31,6'ya karşı %17,2). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %23,0), idrar yolu enfeksiyonları (%5,7), nazofarenjit (4,0%), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlarının (%3,3) yanı sıra pnömoni (%2,6) de bunlara dahildir. Enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda (%1,0) plasebo alan hastalara (%0,3) kıyasla daha sık gözlenmiştir ve bunlar ağırlıklı olarak solunum sistemi olaylarıdır.

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, el ayak deri reaksiyonu (EADR) STIVARGA tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık görülmüştür (tüm dereceler: %51,4 ve %6,5, KRK; %66,7 ve %15,2 , GİST ve %51,6 ve %7,3 HSK). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %34,3, mKRK, %44,7, GİST ve

% 39,3 HSK). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %17,1 (mKRK), %22,0 (GİST) ve

%12,3 (HSK)'tür. EADR insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastalarda daha yüksek olduğu gözlenmiştir (tüm dereceler: %74,8, KRK, %88,2 GİST ve % 67,1 HSK; 3. Derece: %20,5, KRK, %23,5 GİST ve %13,5 HSK) (ayrıca bkz. Bölüm 4.2.).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, hipertansiyonun genel insidansı, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla, daha yüksektir (% 29,6'ya karşı % 7,5 KRK, % 60,6'ya karşı % 25,8 GIST, % 31,0'a karşı % 6,2 HSK).

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalarının çoğu tedavinin ilk

siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %20,9, KRK,

% 31,8, GİST ve %15,8 HSK). Derece 3 hipertansiyon insidansı %8,7 (KRK) % 28,0 (GİST) ve %15,2 (HSK)'dir. GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, tedaviye bağlı proteinürinin genel insidansı, plasebo uygulanan hastaların %1,9'una kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %9,1 bulunmuştur.

STIVARGA kolunda bildirilen olayların %35,6'sı ile plasebo kolunda bildirilen olayların

%54,5'nn iyileşmediği/düzelmediği bildirilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda, kardiyak bozukluk olayları (tüm derecelerde) STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş altı hastalara (N=4108) kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş ve üstü hastalarda (N=410) daha sık bildirilmiştir (%6,5 ve %13,7).

Laboratuvar testi anormallikleri

anormallikleri Tablo 3 ve Tablo 4'te yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 3: Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda metastatik CRC (CORRECT), GIST (GRID) ve HSK'lı (RESORCE) hastalarda bildirilen tedaviye bağlı laboratuvar testi anormallikleri

mCRC (CORRECT)
Laboratuvar parametreleri	Stivarga artı EİDT (n=500)	Plasebo artı EİDT (n=253)	Stivarga artı EİDT (n=500)	Plasebo artı EİDT (n=253)
	Derece
	Tüm dereceler (%)		3./4. Derece (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni	78,5 40,5 2,8 54,1	66,3 16,8 0 34,8	5,3 2,8 0,6 9,3	2,8 0,4 0 4,0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi	59,3 25,7 57,4	18,3 8,3 11,1	1,2 4,3 31,1	1,2 0,4 3,6
Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı	44,6 65,0 45,2	17,1 45,6 29,8	12,2 5,9 5,5	8,4 5,2 3,2
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri	83,6	61,0	1,8	0,8
Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı	23,7 46,0 25,5	16,6 18,7 16,7	4,2 11,4 2,6	1,6 4,4 2,4
GIST (GRID)
Laboratuvar parametreleri	Stivarga artı EİDT (n=132)		Plasebo artı EİDT (n=66)	Stivarga artı EİDT (n=132)	Plasebo artı EİDT (n=66)
	Derece
	Tüm dereceler (%)			3./4. Derece (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni	75,0 12,9 15,9 29,9		72,7 1,5 12,1 24,2	3,0 0,8 3,1 7,6	1,5 1,5 3,0 3,0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi	16,7 20,5 54,5		4,5 3,0 3,1	1,5 3,0 21,2	0 0 1,5
Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi	58,3		47,0	3,8	1,5 3,0

AST artışı ALT artışı	39,4	39,4	4,6	1,5
Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri	59,2	52,5	3,1	3,4
Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı	9,3 14,4 -	12,5 4,6 -	1,6 0,8 -	4,7 0 -
HSK (RESORCE)
Laboratuvar parametreleri	Stivarga artı EİDT (n=374)	Plasebo artı EİDT (n=193)	Stivarga artı EİDT (n=374)	Plasebo artı EİDT (n=193)
	Derece
	Tüm dereceler (%)		3./4. Derece (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni	72,5 63,1 13,6 67,8	71,3 50,0 14,9 58,5	6,0 5,4 3,0 17,4	4,8 0 1,0 11,7
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi	23,4 30,7 70,4	10,1 9,0 31,4	0,3 4,3 33,9	0 2,1 6,9
Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı	78,2 92,7 70,4	54,5 84,3 58,6	15,9 17,8 6,2	15,7 19,9 4,7
Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri	51,0	36,5	16,7	3,1
Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı	44,4 40,5 23,0	35,4 27,0 19,0	0,7 14,2 2,8	2,1 8,7 2,7

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.