5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer psikostimülanlar ve nootropikler ATC kodu: N06BX03.

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

Mevcut veriler ile, pirasetamın temel etki mekanizmasının hücre ve organa özgü olmadığı gösterilmiştir. Pirasetam, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına doza bağımlı bir şekilde fiziksel olarak bağlanarak, mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumu ile karakterize membran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu durum, membran ve transmembran proteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üç boyutlu yapılarını sürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membran stabilitesi sağlanmasının olası nedeni budur. Pirasetamın nöronal ve vasküler etkileri vardır.

Nöronal Etkiler

Nöronal düzeyde, pirasetam membrana etkisini çeşitli yollarla gösterir. Hayvanlarda pirasetam, başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tipteki nörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem de insanda öğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilik gibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonları sedatif veya psikostimülan etkilere neden olmaksızın hem yetersiz durumlarında hem de normal deneklerde artırır. Pirasetam, hayvanlarda ve insanlarda, hipoksi, intooksikasyonlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi çeşitli serebral olaylardan sonra, kognitif yetenekleri korur ve düzeltir. EEG (elektroensefalografi) ve psikometrik değerlendirmeler ile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonu ve performansını hipoksi ile indüklenen değişikliklere karşı korur.

Vasküler Etkiler

Pirasetam, trombositler, eritrositler ve damar duvarları üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu, damar duvarlarına eritrosit adhezyonunu ve kapiller vazospazmını azaltarak gösterir.

Trombositlere etkisi: Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomeni olan hastalarda yapılan açık çalışmalarda, pirasetamın 12 g'a kadar artan dozları, tedavi-öncesi değerlerle (ADP, kollojen, epinefrin ve ßTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştırıldığında trombosit sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmadan, trombosit fonksiyonlarında, doza-bağlı bir düşüşe neden olur. Bu çalışmalarda pirasetam kanama zamanını uzatmıştır.

Kan damarlarına etkisi: Hayvan çalışmalarında pirasetam, vazospazmı inhibe eder ve çeşitli spazmojenik ajanların etkilerine karşı etkili olmuştur. Herhangi bir vazodilatör etkisi yoktur ve "çalma" fenomenini indüklememiş, kan akımında azalmaya, tekrar kan akışına veya hipotansif etkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde pirasetam eritrositlerin vasküler endotele adhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endotelde prostasiklin sentezi üzerinde doğrudan stimülan etkisi vardır.

Koagülasyon faktörlerine etkisi: Sağlıklı gönüllülerde, 9,6 g'a kadar artan pirasetam dozu, tedavi-öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW) plazma seviyelerini %30-40 azaltır ve kanama zamanını uzatır. Hem primer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda 6 ay boyunca alınan 8 g/gün dozunda pirasetam, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW(RCF)) plazma seviyelerini %30-40 azaltır, plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmada; pirasetam (günde iki kez 12 g'a kadar kullanımında) ve plasebo arasında hemostaz parametreleri ve kanama zamanına etkisi açısından, anlamlı bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pirasetamın farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu durum pirasetamın yüksek geçirgenlik, yüksek çözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. Pirasetamın plazma yarılanma ömrü 5 saattir. Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda (böbrek klirensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaşılır.

Emilim

Pirasetam oral uygulamadan sonra hızla ve büyük ölçüde emilir. Aç deneklerde uygulamadan 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Pirasetamın oral formülasyonların mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Besinler pirasetamın emilim miktarını etkilemez, fakat C'ı %17 düşürür ve t'ı l'den 1,5 saate çıkarır. 3,2 g'lık oral tek dozun ve günde üç kez 3,2 g'lık dozun uygulanmasını takiben doruk konsantrasyonlar sırasıyla 84 mcg/ml ve 115 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Pirasetam plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0,6 1/kg'dır. İntravenöz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir. Pirasetam kan-beyin bariyerini geçer. Serebrospinal sıvıda t'a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır ve yarılanma ömrü yaklaşık 8,5 saattir.

Hayvanlarda, pirasetamın beyindeki en yüksek konsantrasyonları serebral korteks (frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlarda bulunmuştur. Pirasetam yağ dokusu dışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerin membranlarından penetre olur.

Biyotransformasyon

Pirasetamın insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anürik hastalarda plazma yarılanma ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrarda yüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

Eliminasyon

Pirasetamın erişkinlerde plazma yarılanma ömrü İ.V. ya da oral uygulamalardan sonra yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klirensi 80-90 ml/dak'dır. Ana atılım yolu idrardır ve dozun

%80-100'üne tekabül eder. Pirasetam glomerüler filtrasyonla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Pirasetamın farmakokinetiği 0,8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yarılanma ömrü ve klirens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

2,4 g'lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, Cve EAA kadınlarda (n=6), erkeklere (n=6) kıyasla yaklaşık %30 daha yüksektir. Ancak vücut ağırlığı için ayarlanan klirensler benzerdir.

Irk

Pirasetamın ırklar üzerindeki etkileri ile ilgili farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Beyaz ırk ve Asyalıları kapsayan çapraz karşılaştırmalı çalışmalarda, pirasetam farmakokinetiğinin iki ırk arasında benzer olduğu gösterilmiştir. Pirasetam esas olarak idrarla atıldığından ve kreatinin klirensinde önemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilişkili farmakokinetik farklılık beklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Pirasetamın yarılanma ömrü yaşlılarda (böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkili olarak) artmaktadır. (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda pirasetamın farmakokinetik çalışması yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Pirasetam klirensi, kreatinin klirensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda OPEMİN®'in günlük dozunun kreatinin klirensi temel alınarak ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Pirasetam yarılanma ömrü son-dönem böbrek hastalığı olan anürik hastalarda, 59 saate çıkmıştır. Pirasetamın 4 saatlik tipik bir diyaliz devresi boyunca uzaklaştırılan fraksiyonu %50-60 arasındadır.

Karaciğer yetmezliği

Pirasetamın karaciğer yetmezliği olan hastlardaki farmakokinetiği üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Pirasetamın %80-100'ü idrarda değişmemiş olarak atıldığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu üzerine anlamlı bir etkisi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pirasetam ile elde edilen klinik öncesi veriler, pirasetamın düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, 10 g/kg'lık oral dozların ardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir.

Yinelenen doz kronik çalışmalarda, farelerde (4,8 g/kg/gün dozunda) ve sıçanlarda (2,4 g/kg/gün dozunda) verildiğinde, hiçbir hedef organda toksisite gözlemlenmemiştir. Köpeklerde pirasetam bir sene boyunca 1 g/kg/gün'den 10 g/kg/gün'e artan dozda oral olarak uygulandığında, hafif gastrointestinal etkiler (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı) gözlenmiştir.

Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde, 4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün'e kadar İ.V. uygulama

toksisite oluşturmamıştır.

In vitro ve in vivo çalışmalarda genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.