NOOTROPİL 1200 mg 40 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nootropik ATC kodu: N06B X03.

Etkin madde pirasetam, gamaaminobütirik asidin (GABA) siklik türevi olan bir pirolidondur (2-okso-l-pirolidin-asetamid).

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

Mevcut veriler, NOOTROPİL’in temel etki mekanizmasının ne hücre ne de organa özgü olmadığını önerir. NOOTROPİL, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına
doza bağımlı bir şekilde fiziksel olarak bağlanarak,
mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumu ile karakterize membran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu durum, membran ve transmembran proteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üç boyutlu yapılarını sürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membran stabilitesi sağlanmasının olası nedeni budur. NOOTROPİL’in nöronal ve vasküler etkileri vardır.

Nöronal Etkiler

Nöronal düzeyde, NOOTROPİL membrana etkisini çeşitli
yollarla gösterir. Hayvanlarda
NOOTROPİL, başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tipteki nörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem de insanda öğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilik gibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonlan sedatif veya psikostimülan etkilere neden olmaksızın hem yetersiz durumlannda hem de
normal deneklerde
artırır. NOOTROPİL, hayvanlarda ve insanlarda, hipoksi, intooksikasyonlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi çeşitli
serebral olaylardan sonra, kognitif yetenekleri korur ve düzeltir. EEG (elektroensefalografı) ve psikometrik
değerlendirmeler ile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonu ve performansını hipoksi ile indüklenen değişikliklere karşı korur.

Vasküler Etkiler

NOOTROPİL, trombositler, eritrositler ve damar duvarlan üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu, damar duvarlanna eritrosit adhezyonunu ve kapiller vazospazmmı azaltarak gösterir.

Trombositlere etkileri:
Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomenli
hastalardaki
açık çalışmalarda, NOOTROPİL’in 12 g’a kadar artan dozlan, tedavi-öncesi değerlerle (ADP, kollojen, epinefrin ve BTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştmldığında trombosit sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmadan, trombosit fonksiyonlannda,
doza-bağlı
bir düşüşe
neden olur.
Bu çalışmalarda NOOTROPİL
kanama
zamanını uzatmıştır.

Kan damarlanna
etkileri:
Hayvan çalışmalarında NOOTROPİL, vazospazmı inhibe eder ve
çeşitli
spazmojenik ajanlann etkilerine karşı etkili olmuştur.
Herhangi bir vazodilatör etkisi yoktur ve "çalma" fenomenini
indüklememiş, kan akımında
azalmaya, tekrar kan
akışına veya hipotansif etkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde NOOTROPİL
eritrositlerin
vasküler endotele adhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endotelde prostasiklin sentezi üzerinde doğrudan stimülan etkisi vardır.

Koagülasyon faktörlerine etkileri:
Sağlıklı gönüllülerde,
9.6g’a kadar artan

NOOTROPİL
dozu, tedavi-öncesi
değerlerle karşılaştırıldığında
fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIIIR : AG; VIIIR : vW) plazma seviyelerini %30-40
azaltır ve kanama zamanını uzatır.
Hem primer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda
6 ay boyunca alınan
8g/gün dozunda
NOOTROPİL, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında
fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIII R : AG; VIII R : vW(RCF)) plazma seviyelerini %30-40
azaltır, plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

NOOTROPİL’in farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu, NOOTROPİL’in yüksek geçirgenlik, yüksek çözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. NOOTROPİL’in plazma yanlanma ömrü 5 saattir. Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda (böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar. Kararlı durum plazma konsantrasyonlanna, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaşılır.

Emilim

NOOTROPİL oral uygulamadan sonra hızla ve büyük ölçüde emilir. Aç deneklerde uygulamadan 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılır. NOOTROPİL oral formülasyonlann mutlak biyoyararlanımı %
100’e yakındır. Besinler NOOTROPİL’in emilim miktannı etkilemez, fakat Cmaks’ı %17 düşürür ve tmaks’’ı l’den 1.5 saate çıkanr. 3 .2 g’lık oral tek dozun ve günde üç kez 3 .2 g’lık dozun uygulanmasını takiben doruk konsantrasyonlar sırasıyla 84 pg/ml ve 115 pg/ml’dir.

Dağılım

NOOTROPİL plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0.6 1/kg’dır. İntravenöz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir. NOOTROPİL kan-beyin bariyerini geçer. Serebrospinal sıvıda tmaks’a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır ve yanlanma ömrü yaklaşık 8.5 saattir.

Hayvanlarda, NOOTROPİL’in beyindeki en yüksek konsantrasyonlan serebral korteks

(frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlar’dadır. NOOTROPİL yağ dokusu dışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerin membranlanndan penetre olur.

Biyotransformasyon

NOOTROPİL’in insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anürik hastalarda plazma yanlanma-ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrarda yüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

Eliminasyon

İ.V ya da oral uygulamalardan sonra, NOOTROPİL’in plazma yanlanma ömrü erişkinlerde yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klerensi 80-90 ml/dak.’dır. Ana atılım yolu idrardır ve dozun %80-100’üne tekabül eder. NOOTROPİL glomerüler filtrasyonla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmavan durum

NOOTROPİL’in farmakokinetiği 0.8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yanlanma ömr
ü ve klerens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

Cinsiyet

2.4 g’lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, Cmaks ve EAA kadınlarda (N = 6), erkeklere (N =6) kıyasla yaklaşık % 30 daha yüksektir. Ancak vücut ağırlığı için ayarlanan klerensler benzerdir.

Irk

Irkın etkileri ile ilgili resmi farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Çapraz karşılaştırmalı çalışmalar, beyaz ırk ve Asyalıları kapsar, iki ırk arasında NOOTROPİL farmakokinetiğinin benzer olduğunu göstermiştir.

NOOTROPİL esas olarak idrarla atıldığından ve kreatinin klerensinde önemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilişkili farmakokinetik farklılık beklenm
ez.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda NOOTROPİL’in yanlanma ömrü artar ve bu artış, bu popülasyonda böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkilidir {bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda resmi herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek vetmezliği

NOOTROPİL klerensi, kreatinin klerensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda NOOTROPİL’in günlük dozunun kreatinin klerensi temel alınarak ayarlanması önerilir {bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Anürik son-dönem böbrek hastalığı olan deneklerde, NOOTROPİL yanlanma ömrü 59 saate çıkmıştır. Tipik 4-saatlik bir diyaliz devresi boyunca NOOTROPİL’in uzaklaştınlan fraksiyonu % 50-60 arasındadır.

Karaciğer vetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin NOOTROPİL’in farmakokinetiği üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Dozun %80-100’ü idrarda değişmemiş ilaç olarak atıldığından karaciğer yetmezliğinin tek başma NOOTROPİL eliminasyonu üzerine anlamlı bir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

NOOTROPİL ile elde edilen klinik öncesi veriler, NOOTROPİL’in düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, lOg/kg’lık oral dozların ardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir. Yinelenen doz kronik toksisite çalışmalarında, farelerde (4.8 g/kg/gün’e kadar dozlarda) ve sıçanlarda (2.4 g/kg/gün’e kadar dozlarda) toksisite için hiçbir hedef organ gözlemlenmemiştir. Köpeklerde NOOTROPİL bir sene boyunca 1 g/kg/gün’den 10 g/kg/gün’e artan dozda oral olarak uygulandığında, hafif gastrointestinal etkil
er (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı) gözlenmiştir.

Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde,
4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün’e kadar I.V uygulama
toksisite oluşturmamıştır.

İn vitro
ve in vivo
çalışmalarda genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.