CANESTEN 20 gr krem Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal antifungal – imidazole ve triazol türevleri ATC-Kodu: D01AC01

Etki mekanizması

Klotrimazol, mantarlara karşı etkisini ergosterol sentezini inhibe ederek gösterir. Ergosterol sentezinin inhibisyonu, sitoplazmik membranın yapısal ve fonksiyonel olarak bozulmasına yol açar.

Klotrimazol, dermatofitler, mayalar, küfler vb.'ye karşı in vitro ve in vivo olarak geniş

spektrumlu antimikotik etkiye sahiptir.

Uygun test koşullarında, bu tür mantarlar için MİK değerleri 0,0062-8,0 mcg/ml-substrat altındaki bir bölgede kalmaktadır. Klotrimazolün etkisi, enfeksiyon bölgesindeki klotrimazol konsantrasyonuna bağlı olarak primer fungistatik veya fungisittir. İn vitro etkililik, mantar üremesiyle sınırlıdır; mantar sporları hafif düzeyde duyarlıdır.

CANESTEN, antimikotik etkisinin yanı sıra, gram-pozitif mikroorganizmalar (Streptokoklar / Stafilokoklar/ Gardnerella vaginalis) ve gram-negatif mikroorganizmalara (Bakteroides) karşı da etkilidir.

Anti- mikotik etkisine ilaveten, in vitro klotrimazol, enterokoklar hariç gram pozitif kokların ve korine bakterilerin çoğalmalarını 0,5 -10 mcg/ml substrat aralığındaki konsantrasyonlarda inhibe eder.

Duyarlımantar türlerinin primer dirençli türleri çok nadiren görülür ve sekonder direnç gelişimi

terapötik koşullarda çok nadir vakalarda görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Dermal uygulamalardan sonra yapılan farmakokinetik araştırmalar, klotrimazolün sağlıklı ve enfekte deriden minimal düzeyde insan kan dolaşımına absorbe olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Klotrimazolün pik plazma konsantrasyonları tespit limiti olan 0,001 mcg/ml'den düşüktür ve topikal uygulanması, ölçülebilir sistemik etkilere ya da yan etkilere yol açmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Klotrimazol insanlara oral yoldan tek doz uygulandıktan sonra aktivitenin %10'u 24 saatte idrarla ve %25'i altı günde idrarla atılmıştır. İdrar kromatografisi iki majör metabolit ve üç minör metabolit göstermiştir. Ana aktivite, 2-klorofenil-4-hidroksifenil-fenil-metana karşılık gelmektedir. Hidrolizden sonra baskın bileşenin 2-klorofenil-bis-fenil-metan olduğu görülürken, az miktarda 2-klorofenil-bis-fenil-metanol ve 2-klorofenil-bis-fenil-metanol ve 2- klorofenil-4-hidroksifenil-metan da gözlemlenmiştir.

Değişmeyen klotrimazol yalnızca eser miktarlarda bulunmuştur.

Eliminasyon:

Sıçanlarda ve insanlarda oral yoldan uygulanan klotrimazolün kolay emildiği ve cilt dahil tüm vücut dokularına dağıldığı görülmüştür. Pik serum düzeyleri uygulamadan üç saat sonra elde edilir. Klotrimazol inaktif metabolitlerine parçalanarak inaktif metabolitler şeklinde dışkı ve idrarla atılır. Metabolitlerin büyük bir kısmı safra üzerinden dışkıya ulaşırken, bir kısmı bağırsak mukozası tarafından atılabilir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non–klinik veriler geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyal ve üreme ve gelişim toksisitesi açısından insanda spesifik herhangi bir zararlı etki ortaya koymamıştır.

Klotrimazolün farklı doz ve formlarındaki lokal ve sistemik toleransı, köpeklerde ve maymunlarda subakut intravajinal çalışmaların yanısıra tavşanlarda subakut dermal çalışmalar ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların hiçbirinde tedaviyle ilgili bir kanıt olabilecek lokal veya sistemik advers etki bulunmamıştır.

Klotrimazolün oral toksisitesi iyi çalışılmıştır.

Tek bir oral uygulamanın ardından klotrimazol; fareler için 761 ila 923 mg/kg beden ağırlığı (ba), yeni doğan sıçanlar için 95 ila 114 mg/kg ba ve erişkin sıçanlar için 114 ila 718 mg/kg ba, tavşanlar için > 1000 mg/kg ba ve köpekler ve kediler için > 2000 mg/kg ba LD50 değerleri ile deney hayvanlarında hafif ila orta derecede toksiktir.

Sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilen oral tekrarlayan doz çalışmalarında, toksisitenin birincil hedef organının karaciğer olduğu tespit edilmiştir. Bu durum, kronik (78 hafta) sıçan çalışmasında 50 mg/kg'da ve subkronik (13 hafta) köpek çalışmasında 100 mg/kg'da başlayan serum transaminaz aktivitelerinde bir artış ile birlikte karaciğerde vaküolasyon ve yağ

birikintilerinin görülmesi ile kanıtlanmıştır.

Klotrimazol, in vitro ve in vivo mutajenisite miktar tayinlerinde kapsamlı olarak çalışılmış ve mutajenik potansiyeline dair bir kanıt bulunamamıştır. Sıçanlarda Klotrimazol'ün 78 haftalık oral doz çalışmasında herhangi bir karsinojenik etki gösterilmemiştir.

Sıçan doğurganlık çalışmasında, FB30 sıçan gruplarına çiftleşmeden önce 10 hafta boyunca ve 3 haftalık çiftleşme dönemi sırasında (yalnızca erkekler için) veya dişiler için, gebeliğin

13. gününe kadar veya doğum sonrasında 4. haftaya kadar 50 mg/kg ba'na kadar oral dozlarda klotrimazol verilmiştir. Neonatal sağkalım 50 mg/kg ba grubunda düşmüştür. 25 mg/kg ba'na kadar verilen dozlarda klotrimazol, yavruların gelişimini etkilememiştir. Klotrimazol uygulamalarında hiçbir doz doğurganlığı etkilememiştir.

Farelerde, tavşanlarda ve sıçanlarda sırasıyla 200, 180 ve 100 mg/kg'a kadar verilen oral dozlarda hiçbir teratojenisite gösterilmemiştir.

İntravenöz yolla 30 mg/kg klotrimazol uygulanan emzirme dönemindeki 3 sıçan ile gerçekleştirilen bir çalışmada, uygulamadan 4 saat sonra ilacın plazma düzeyine kıyasla sütte 10 ila 20 kat daha fazla salgılandığı gösterilmiştir. Bunu 24 saatte 0,4 katlık bir azalma izlemiştir.

Topikal uygulamadan sonra ilacın sınırlı sistemik absorpsiyonu düşünüldüğünde, topikal klotrimazol kullanımına ilişkin bir tehlike beklenmemektedir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.