5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serum ve immünoglobulinler, Spesifik immünoglobulinler, Hepatit B İmmünoglobulin,

ATC kodu: J06BB04

Hepatit B immünoglobulin esasen, spesifik olarak yüksek miktarda hepatit B virüs yüzey antijenine (HBs) karşı antikor içeriğine sahip immünoglobulin G (IgG) içermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Açık, prospektif, tek kollu klinik çalışmaya intravenöz Hepatit B immünoglobulin profilaksisi uygulanan ve daha sonra derialtına ZUTECTRA'ya geçen 23 karaciğer nakli alıcısı katılmıştır. Haftalık deri altı doz < 75 kg hastalar için 500 IU iken (güvenlik seviyesinin > 100 IU olarak korunması için tıbbi gereksinim varsa 1.000 IU'ya izin verilmiştir) ≥ 75 kg hastalar için 1.000 IU olarak saptanmıştır. İki hasta vücuda göre önerilenden daha yüksek doz ve iki

hasta daha düşük doz almıştır. Tüm hastalarda 18 ila 24 haftalık çalışma döneminde 100 IU/L ve daha yüksek serum anti-HBs vadi seviyeleri korunmuştur (birincil etkinlik son noktası). > 100 IU/L güvenlik marjı genellikle riskli karaciğer nakli alıcılarındaki HBV re-enfeksiyonuna karşı etkili bir önleme için kabul edilen seviyedir. Hiçbir hasta HBV re-enfeksiyonunu yaşamamıştır. Kendi kendine uygulama pek çok hastada uygundur.

Geçiş öncesi ortalama anti-HBs serum seviyesi 393±139 IU/L olarak bulunmuştur. Tüm hastalar antiviral ilaç kullanmıştır.

Clopper Pearson yöntemi kullanılarak, başarısızlık oranı ITT setindeki hastalar için 18 hafta sonra yüzde sıfırdır. (%95 CI: [0, %14.8]). İsteğe bağlı uzatma fazında (24. hafta) başarısızlık oranı yüzde sıfır olarak bulunmuştur (%95 CI: [0, %20.6]).

Bu açık, prospektif, tek kollu klinik çalışmanın amacı; stabil hastalardan oluşan bir popülasyonda, nakil yapılan karaciğerde yeniden enfeksiyona karşı profilaksi için uzun dönem tedavi sırasında subkutan Zutectra uygulaması için evde kendi kendine tedavinin uygulanabilirliği (hasta uyumu dahil), etkinlik ve güvenliliği 66 hastada değerlendirmektir. Bu çalışmaya dahil edilen tüm hastalar en az 29 günlük bir eğitim periyodundan geçmek zorundaydı ve evde kendi kendine uygulama en erken 36. günde başlatılabilirdi. 36. gün öncesinde çalışmadan ayrılan 6 hasta dışında tüm hastalar, hastanede uygulamayı ve evde kendine uygulamayı başarıyla tamamlamıştır. Hiçbir hasta, evde kendi kendine tedavinin uygulanabilir olmaması nedeniyle erken dönemde ayrılmamıştır.

48 haftalık tedavi fazı sırasında, tüm hastalarda ≥100/L'lik üzerinde sabit serum HBs antikor konsantrasyonları ölçülmüş ve tedavi süresi sonunda 312.0 ± 103.5 IU/l ortalama değer belirlenmiştir. Toplamda 53/66 hasta (%80.3) antiviral ilaç kullanmış ve 13 hasta bu çalışma esnasında Zutectra ile monoterapi almıştır.

48 haftalık tedavi süresince Hepatit yeniden enfeksiyonu bildirilmemiş ve hiçbir hasta HBsAg pozitif bulunmamıştır. Çalışmanın ilaç tedavisi ile ilgili hiçbir ciddi yan etki bildirilmemiştir. Çalışma sırasında hiçbir ölümcül vaka bildirilmemiştir.

Bu açık, prospektif, tek kollu klinik çalışmanın amacı, karaciğer naklinden en az bir hafta sonra HBsAg ve HBV-DNA negatif hastalarda hepatit B virüs yeniden enfeksiyonunu önlemek için, orthotopic liver transplantation (OLT) hastalarında Zutectra'nın etkinlik ve güvenliliğini araştırmaktır. Transplantasyon zamanında 21 hasta (%42.9) HDV pozitif olarak test edilmiştir, HIV veya HCV pozitif hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Anti-HBS serum seviyelerine göre 49 hasta haftada bir veya iki haftada bir 500 IU (1 mL) veya 1.000 IU (2 mL) (istisnai durumlarda 1.500 IU'ya kadar doz ayarlaması) Zutectra subkutan enjeksiyonları almıştır.

Transplantasyondan sonra planlanan bireysel tedavi süresi her hasta için 24 haftaya kadardır.

6 aylık tedavi süresince tedavinin başarısızlığa uğradığı görülmemiştir. Tüm değerlendirmelerde tüm hastalar için uygulamanın çeşidinden, doz rejiminden (500 IU, 1.000 IU, 1.500 IU) veya tedavi aralıklarından bağımsız olarak minimum güvenlilik çukur seviyeleri olan > 100 IU/L üzerinde serum HBs antikor konsantrasyonları ölçülmüştür. Çalışma süresince klinik Hepatit B yeniden enfeksiyonları klinik belirtileri gözlenmemiştir ve hiçbir hasta HBsAg pozitif veya HBV-DNA pozitif olarak test edilmemiştir. Böylece ortopik karaciğer naklinden 8-18 gün sonra HBV virostatik tedavi ile kombinasyon tedavisinin parçası olarak Zutectra'nın subkutan uygulaması ile Hepatit B virüsü yeniden enfeksiyonuna karşı etkili koruma sağlandığını teyit etmiştir. Zutectra ile ilgili ciddi olmayan tek bir yan etki (enjeksiyon yerinde hematom) raporlanmıştır. Çalışma sırasında hiçbir ölümcül vaka bildirilmemiştir.

Bu Girişimsel Olmayan Ruhsat Sonrası Güvenlilik Çalışmasına (PASS 978), Hepatit B'ye bağlı karaciğer yetmezliği için karaciğer naklinden ≥ 6 ay sonra 61 yetişkin hasta kayıt edilmiştir. Çalışmanın amacı; Hepatit B yeniden enfeksiyonunu önlemek üzere evde kendi kendine tedavi sırasında subkütan Zutectra kullanan hastaların uyum seviyesini değerlendirmektir. Hastalar, KÜB'de verilen bilgi ve dozaja göre Zutectra ile tedavi alması gerekmiştir. 100 IU/L'den düşük değerler belirlenmeyen ve son vizitte ortalama anti-HBs serum düzeyi 254.3 IU/L olan 57 hasta (61 hastadan, %93) için anti-HBs serum düzeylerine göre uyum gösterilmiştir. Toplamda 42/61 hasta (%68.9) antiviral ilaç kullanmış ve 19 hasta bu çalışma esnasında Zutectra ile monoterapi almıştır. Tüm gözlem periyodu süresince pozitif HBV-DNA ve HBsAG olarak tanımlanan hiçbir tedavi başarısızlığı bulgusu meydana gelmemiştir. Hiçbir yeniden enfeksiyon gözlenmemiştir.

Çalışmanın ilaç tedavisi ile ilgili hiçbir ciddi yan etki bildirilmemiştir. Çalışma sırasında hiçbir ölümcül vaka bildirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim / Dağılım:

ZUTECTRA alıcının dolaşımına yavaşça emilmektedir ve maksimum seviyeye 2-7 günlük gecikme ile erişir.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemde yıkılır. Eliminasyon:

ZUTECTRA'nın yarılanma ömrü 3-4 haftadır. Bu yarılanma ömrü hastadan hastaya değişebilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Geriyatrik popülasyonda kullanımı yetişkinlerdeki ile benzerdir. Pediyatrik hastalarda:

ZUTECTRA sadece yetişkinlere yöneliktir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bileşenleridir. Dolayısıyla heterolog türlerdeki toksisite testi öneme sahip değildir.

Tavşanlarda yapılan bir lokal tolerans testinde, ZUTECTRA'ya atfedilebilecek bir irritasyon kanıtı bulunmamıştır.

Başka klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.