4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Abakavir, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte erişkinlerin, adolesanların ve çocukların antiretroviral kombinasyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

ZIAGEN'in faydası başlıca kombinasyon tedavisi gören daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalarda günde iki kez uygulanan rejim ile yürütülen çalışmaların bulguları temelinde gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Abakavir ile tedavi başlatılmadan önce, ırksal kökene bakılmaksızın HIV enfeksiyonlu hastalarda HLA-B*5701 allelinin taşınması açısından tarama yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Abakavir, HLA-B*5701 alelini taşıdığı bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedaviye, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Yetişkinler, adolesanlar ve vücut ağırlığı en az 25 kg olan çocuklar

Önerilen ZIAGEN dozu günde 600 mg'dır. Bu, günde 2 kez 300 mg (1 tablet) veya günde 1 kez 600 mg (2 tablet) şeklinde verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

3 aylıktan büyük ve vücut ağırlığı 25 kg'ın altında olan çocuklar Vücut ağırlığı 14 kg ile 20 kg arasında olan çocuklar:

Önerilen ZIAGEN dozu günde 300 mg'dır. Bu doz, günde 2 kez alınan 150 mg (yarım tablet)

ya da günde bir kez alınan 300 mg (1 tablet) olarak verilebilir.

Vücut ağırlığı 20 kg ile 25 kg arasında olan çocuklar:

Önerilen ZIAGEN dozu günde 450 mg'dır. Bu doz, sabahları alınan 150 mg (1 yarım tablet) ve akşamları alınan 300 mg (1 tam tablet) ya da günde bir kez alınan 450 mg (1,5 tablet) şeklinde verilebilir.

Uygulama şekli:

Abakavir, yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Dozun tamamının alındığından emin olmak için tabletler ezilmeden yutulmalıdır.

Abakavirin, tablet yutamayan çocuklar (3 aylıktan büyük ve vücut ağırlığı 14 kg'ın altında) ve tablet kullanımı uygun olmayan hastalar için oral solüsyon formu bulunmaktadır. Tablet kullanımı uygun olmayan hastalar için tabletler ezilip yarı katı bir yiyeceğe veya sıvıya ilave edilip anında tamamının tüketilmesi de mümkündür (bkz. Bölüm 5.2).

Günde iki kez doz uygulama rejiminden günde bir kez doz uygulama rejimine geçirilen hastalar son günde iki kez günlük dozlarından yaklaşık 12 saat sonra önerilen günde bir kez dozlarını (yukarıda tarif edildiği şekilde) almalı ve ardından yaklaşık olarak her 24 saatte bir önerilen günlük dozlarını almaya devam etmelidir (yukarıda tarif edildiği şekilde). Günde iki kez rejime geri döndürülmede hastalar son günlük dozdan yaklaşık 24 saat sonra önerilen günde iki kez dozu almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ZIAGEN için doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla beraber, son evre böbrek yetmezliğinde önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur. Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-pugh skoru 5-6) doz önerilerinde bulunulamaz. Orta şiddette veya şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veriler mevcut olmadığından gerekli olmadıkça abakavir kullanımı önerilmez. ZIAGEN hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda kullanılırsa yakın takip gereklidir ve mümkünse abakavir plazma düzeylerinin takibi önerilmektedir. Abakavir, şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

3 aylıktan küçük çocuklar:

Bu grupta ZIAGEN kullanımı ile ilgili veriler oldukça sınırlıdır ve spesifik bir doz önerisi için yetersizdir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Abakavire ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8):

Abakavir kullanan hastalarda, ateş ve/veya döküntü ve çoklu organ tutulumunu işaret eden diğer semptomlarla tanımlanan aşırı duyarlılık reaksiyonu (ADR) riski vardır (bkz. Bölüm 4.8). Abakavir kullanımı sırasında, eğer uygun bir şekilde tedavi edilmezse bazıları yaşamı tehdit eden ve nadir olgularda fatal seyreden ADR'ler gözlenmiştir.

Abakavir ADR'leri riski HLA-B*5701 alleli pozitif hastalarda yüksektir. Bununla birlikte, bu alleli taşımayan hastalarda da daha düşük sıklıkta abakavir ADR'leri bildirilmiştir.

Bu nedenle, aşağıda belirtilenlere mutlaka uyulmalıdır:

Tedaviye başlanmadan önce HLA-B*5701 durumu her zaman belgelenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Abakaviri içeren diğer tıbbi ürünlerle P450 aracılı etkileşimler için potansiyel düşüktür. İn vitro çalışmalar, abakavirin sitokrom P450 1A1'i (CYP1A1) inhibe etme potansiyelinin olduğunu göstermiştir. P450 abakavirin metabolizmasında önemli bir rol oynamaz ve abakavir CYP 3A4 aracılı metabolizma için sınırlı potansiyel gösterir. Abakavirin aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 veya CYP2D6 enzimlerini klinik ilgili konsantrasyonlarda inhibe etmediği gösterilmiştir. Hepatik metabolizma indüksiyonu klinik çalışmalarda

gözlenmemiştir. Bu nedenle, antiretroviral Pİ'ler ve majör P450 enzimleri tarafından

metabolize edilen diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler açısından küçük bir potansiyel söz

konusudur. Klinik çalışmalar; abakavir, zidovudin ve lamivudin arasında klinik olarak anlamlı

etkileşimler olmadığını göstermiştir.

Rifampisin, fenobarbital ve fenitoin gibi güçlü enzim indükleyici ilaçlar UDP-glukuronil transferazları etkileyerek abakavir plazma konsantrasyonunu hafif derecede düşürebilir.

Etanol:

Abakavirin metabolizması, etanol ile birlikte alındığında EAA'da yaklaşık %41'lik bir artış olacak şekilde değişiklik göstermektedir. Bu bulgular klinik olarak anlamlı değildir. Abakavir, etanol metabolizmasını etkilemez.

Metadon:

Yapılan farmakokinetik bir çalışmada ZIAGEN metadon ile birlikte günde 2 kez 600 mg verildiğinde abakavirin Cdeğerinde %35'lik bir azalma ve t'a ulaşmada 1 saatlik gecikme gösterilmiştir fakat EAA değişmemiştir. Abakavirin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerin klinik açıdan önem taşımadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada abakavir ortalama metadon sistemik klerensini %22 oranında artırmıştır. Bu nedenle, ilaç metabolize eden enzimlerin indüksiyonu göz ardı edilemez. Metadon ve abakavir ile tedavi edilen hastalar doz eksikliğini gösteren yoksunluk semptomları açısından takip edilmelidir çünkü bazen metadonun yeniden titrasyonu gerekebilir.

Retinoidler:

İsotretinoin gibi retinoid bileşikleri alkol dehidrojenaz yolu ile elimine edilir. Abakavir ile etkileşim olasıdır, ancak böyle bir çalışma yapılmamıştır.

Riosiguat:

İn vitro olarak, abakavir CYP1A1'i inhibe eder. Tek bir dozluk (0,5 mg) riosiguatın abakavir/dolutegravir/lamivudin (günde bir kez 600 mg/50 mg/300 mg) kombinasyonunu kullanan HIV hastalarında eş zamanlı uygulanması, sağlıklı bireylerde bildirilen geçmişe yönelik riosiguat EAA'sı ile karşılaştırıldığında, yaklaşık 3 kat daha yüksek riosiguat EAA'sına neden olmuştur. Riosiguat dozunun azaltılması gerekebilir. Doz önerileri için riosiguatın ürün bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda abakavir ile yapılmış spesifik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda abakavir ile yapılmış spesifik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara abakavir kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZIAGEN, yalnızca anneye olan faydanın, fetüse karşı olası riskten fazla olduğu durumda kullanılmalıdır.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonu tedavisi için ve bunun sonucunda da yenidoğana dikey HIV geçiş riskini azaltmak için antiretroviral ajanların kullanılmasına karar verirken hem hayvan verileri hem de gebe kadınlardaki klinik deneyim dikkate alınmalıdır.

Hayvan çalışmaları, tavşanlarda olmasa da sıçanlarda embriyo ve fetus gelişimi toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Abakavirin hayvan modellerinde karsinojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu verilerin insanlar açısından klinik ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlarda abakavirin ve/veya ilişkili metabolitlerinin plasental transferi gösterilmiştir.

Gebe kadınlarda, ilk trimestre maruziyetinden sonra 800'ün üzerinde sonuç ve ikinci ve üçüncü trimestre maruziyetinden sonra 1000'in üzerinde sonuç abakavirin malformatif ve fetal/neonatal etkisi olmadığına işaret etmektedir. Malformatif risk bu veriler temelinde insanlarda olası değildir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının in vitro ve in vivo koşullarda değişken derecelerde mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya post natal olarak nükleozit analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu raporları alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda emzirme döneminde abakavir ve metabolitleri süte geçer. Abakavir ayrıca insalarda da anne sütüne de geçer. Abakavirin üç aydan küçük bebeklerdeki güvenliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır. HIV ile yaşayan kadınların bulaşmayı önlemek için bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlarda yürütülen çalışmalar, abakavirin fertilite üzerinde bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Abakavirin araç veya makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

ZIAGEN'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Hastanın araç veya makine kullanımı değerlendirilirken ZIAGEN'in advers reaksiyon profili ve hastanın klinik durumu göz önüne alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bildirilen diğer advers etkilerin pek çoğunun abakavire mi, HIV hastalığının tedavisinde

kullanılan pek çok ilaca mı, yoksa hastalığın kendisine mi bağlı olduğu belirsizdir.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonların birçoğu (bulantı, kusma, diyare, ateş, letarji (uykuya meyil), döküntü), abakavire karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda sıklıkla gelişir. Bu nedenle, bu semptomların herhangi birinin bulunduğu hastalar aşırı duyarlılık açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çok nadir olarak, abakavire karşı aşırı duyarlılığının dışlanamayacağı eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz olguları bildirilmiştir. Bu tür olgularda abakavir içeren ilaçlar daimi olarak bırakılmalıdır.

Aşağıda belirtilen yan etkilerin çoğunluğu tedaviyi sınırlayıcı nitelikte değildir: Bunların sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Çok seyrek: Laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ishal

Seyrek: Pankreatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Döküntü (sistemik semptomlar olmaksızın)

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, letarji (uykuya meyil), halsizlik

Seçili Advers Reaksiyonların Tanımı

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca bkz. Bölüm 4.4):

Aşırı duyarlılık reaksiyonunun belirtileri ve bulguları aşağıda listelenmiştir. Bunlar ya klinik çalışmalardan ya da pazarlama sonrası sürveyanstan tanımlanmıştır. Hastaların en az

%10'unda bir aşırı duyarlılık reaksiyonuyla birlikte bildirilen bulgular koyu metinle gösterilmiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastaların neredeyse tümünde sendrom kapsamında ateş ve/veya döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtikeryal) görülmüş olmakla birlikte, ateş veya döküntü görülmeyen reaksiyonlar da meydana gelmiştir. Diğer kritik semptomlar gastrointestinal, solunum veya letarji ve bitkinlik gibi yapısal semptomları içerir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lenfopeni
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, parestezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Dispne, öksürük, boğaz ağrısı, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu, solunum yetmezliği
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, ağız ülserasyonu
Hepato-bilier hastalıklar	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri, hepatit, hepatik yetmezlik
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtikeryal)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji, nadiren miyoliz, eklem ağrısı, artmış kreatin fosfokinaz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Artmış kreatinin, renal yetmezlik
Diğer:	Ateş, yorgunluk, bitkinlik, ödem, lenfadenopati, hipotansiyon, konjonktivit, anafilaksi

Bu ADR ile bağlantılı semptomlar, tedavi sürdürüldükçe ağırlaşmaktadır ve yaşamı tehdit edebilir; nadir durumlarda ölümle sonuçlanmıştır.

Abakavir ADR'sini takiben abakavirin yeniden başlatılması semptomların birkaç saat içinde hızla geri dönmesi ile sonuçlanır. Bu ADR nüksü genellikle ilk tablodan daha şiddetli olup, yaşamı tehdit eden hipotansiyon ve ölümü içerebilir. Benzer reaksiyonlar, abakaviri durdurmadan önce aşırı duyarlılığın (yukarıya bakınız) temel semptomlarından sadece birine sahip olan hastalarda abakavire yeniden başladıktan sonra da seyrek olarak meydana gelmiştir ve çok ender durumlarda, önceden ADR semptomları olmadan tedaviye yeniden başlayan hastalarda da (yani, daha önce abakavire toleransı olduğu düşünülen hastalar) görülmüştür.

Metabolik parametreler:

Kilo ve kandaki yağ ve glukoz seviyesi antiretroviral tedavi sırasında yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Şiddetli bağışıklık yetmezliği olan HIV'le enfekte hastalarda kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) başlandığında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıkların da (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği bildirilmiştir, ancak bu bildirilen hastalıkların başlama zamanı birbirinden farklıdır ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Özellikle genel bilinen risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) gören hastalarda olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu olguların sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar bulgularında değişiklik:

Kontrollü klinik çalışmalarda ZIAGEN tedavisi ile ilişkili laboratuvar anomalileri yaygın olmayıp, ZIAGEN ile tedavi edilen hastalar ve kontrol kolları arasında insidansta bir fark gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

669'unun günde bir veya iki defa abakavir ve lamivudin kullandığı, yaşları 3 ay ile 17 yaş arasında değişen 1206 HIV ile enfekte pediyatrik hasta ARROW çalışmasına (COL105677) dahil edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yetişkinlere kıyasla, günde bir veya iki defa doz uygulaması yapılan pediyatrik gönüllülerde başka bir güvenlilik sorunu tespit edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Abakavirin tek doz halinde 1200 mg'a ve günlük toplam 1800 mg'a kadar olan dozları klinik çalışmalarda hastalara uygulanmıştır. Normal dozlar için bildirilenlere ek olarak bir advers reaksiyon bildirilmemiştir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

Tedavi:

Eğer doz aşımı olursa, hasta toksisite bulguları açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Abakavirin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılıp uzaklaştırılmadığı bilinmemektedir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.