5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF06

Etki mekanizması:

Abakavir, bir nükleozit revers transkriptaz inhibitörüdür. Abakavir, HIV-1 ve HIV-2'ye karşı etkili seçici bir inhibitördür. Abakavir, hücre içinde aktif molekül olan karbovir 5'-trifosfata (TP) metabolize olur. İn vitro çalışmalar, HIV ile ilgili etki mekanizmasının, zincir sonlanması ve viral replikasyon döngüsünün kesintiye uğraması ile sonuçlanan HIV revers transkriptaz enziminin inhibisyonu olduğunu göstermiştir. Nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ) didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalsitabin veya zidovudin, non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ) nevirapin veya proteaz inhibitörü (Pİ) amprenavir ile birlikte kullanıldığında abakavirin hücre kültüründeki antiviral etkinliği antagonize edilmemiştir.

Direnç:

İn vitro direnç

İn vitro olarak abakavire dirençli HIV-1 izolatları seçilmiştir ve bunlar revers transkriptaz enziminin (RT) kodon bölgesindeki (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları) spesifik genotip değişiklikleriyle ilişkilidir. Abakavire viral direnç, in vitro olarak, klinik olarak

anlamlı bir düzeyde olabilmesi için yabanıl virüs tipinde EC'de klinik olarak anlamlı bir

artış için çoklu mutasyonları gerektirdiğinden, göreceli olarak yavaş gelişir.

İn vivo direnç (Tedavi görmemiş hastalar)

Pivotal klinik çalışmalarda, abakavir içeren rejim ile virolojik başarısızlık saptanan hastalardan elde edilen izolatlar ya başlangıca göre NRTİ ile ilişkili değişiklik göstermemiştir (%45) ya da yalnızca M184V ya da M184I seçilmiştir (%45). M184V ya da M184I için toplam seçim sıklığı yüksek bulunmuştur (%54) ve daha az yaygın olarak L74V (%5), K65R (%1) ve Y115F (%1) seçimleri saptanmıştır. Rejime zidovudin eklenmesi abakavir varlığında L74V ve K65R seçim sıklığını azaltmıştır (zidovudin ile: 0/40, zidovudinsiz: 15/192, %8).

Tedavi	Abakavir + COMBIVIR	Abakavir + lamivudin + NNRTİ	Abakavir + lamivudin + Pİ (ya da Pİ/ritonavir)	Toplam
Hasta sayısı	282	1094	909	2285
Virolojik başarısızlık sayısı	43	90	158	291
Tedavideki genotip sayısı	40 (%100)	51 (%100)	141 (%100)	232 (%100)
K65R	0	1 (%2)	2 (%1)	3 (%1)
L74V	0	9 (%18)	3 (%2)	12 (%5)
Y115F	0	2 (%4)	0	2 (%1)
M184V/I	34 (%85)	22 (%43)	70 (%50)	126 (%54)
TAMs	3 (%8)	2 (%4)	4 (%3)	9 (%4)

COMBIVIR, lamivudin ve zidovudin içeren sabit doz kombinasyonudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Abakavir, oral uygulamayı takiben hızla ve iyi emilir. Oral abakavirin erişkinlerde mutlak biyoyararlanımı %83 civarındadır. Oral uygulamayı takiben maksimum serum konsantrasyonuna (C) ulaşmak için ortalama süre (t), tablet formunda ve solüsyon formunda sırasıyla yaklaşık 1,5 saat ve 1,0 saattir.

Günde iki kez 300 mg tedavi dozunda uygulanan abakavirin ortalama kararlı durum Cve C'i sırasıyla yaklaşık 3,00 mikrogram/ml (%30) ve 0,01 mikrogram/ml (%99) olmuştur. 12 saatlik doz aralığında ortalama EAA değeri yaklaşık 6,02 mikrogram.saat/ml'dir (%29) ve bu yaklaşık 12,0 mikrogram.saat/mL'nin günlük EAA değerine eştir. Oral solüsyonun Cdeğeri tabletinkinden hafifçe daha yüksektir. 600 mg abakavir tablet dozundan sonra ortalama abakavir Cdeğeri yaklaşık 4,26 mikrogram/ml (%28) ve ortalama kararlı durum EAA'sı yaklaşık 11,95 mikrogram.saat/ml'dir (%21).

Yemekle birlikte kullanımı, abakavirin emilimini geciktirir ve C'ını azaltır, fakat toplam plazma konsantrasyonlarını (EAA) etkilemez. Bu nedenle, abakavir yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Ezilen tabletlerin az miktar yarı katı yiyecekle veya sıvı ile alınmasının farmakokinetik kalite üzerinde bir etkisi olması beklenmez; dolayısıyla klinik etkiyi değiştirmesi beklenmez. Bu sonuca, hastanın tabletin tamamını ezdiği ve bekletmeden aldığı varsayılarak fizikokimyasal va farmakokinetik verilere dayanılarak varılmıştır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben, abakavirin serbest olarak vücut dokularına geçtiğini gösterir şekilde, görünür dağılım hacmi yaklaşık 0,8 l/kg olmuştur.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda yapılan çalışmalar abakavirin %30 ile %44 arasında değişen BOS/plazma EAA oranıyla beyin-omurilik sıvısına (BOS) iyi penetre olduğunu göstermiştir. Günde iki kez 600 mg abakavir uygulandığında gözlenen pik konsantrasyon değerleri, 0,08 mikrogram/ml veya 0,26 mikromol düzeyindeki abakavir EC'sinden 9 kat daha yüksek olmuştur.

İn vitro plazma protein bağlanma çalışmaları, abakavirin terapötik dozlarda insan plazma proteinlerine yalnızca düşük ila orta derecede (yaklaşık %49 oranında) bağlandığını gösterir. Bu durum, plazma protein bağlama yerinden ayrılma nedeniyle olan ilaç etkileşimleri olasılığının düşük olduğuna işaret eder.

Biyotransformasyon:

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur; uygulanan dozun %2'sinden azı değişmemiş halde böbrekten atılır. İnsanda temel metabolizma yolları alkol dehidrogenaz ve uygulanan dozun yaklaşık %66'sını oluşturan 5'-karboksilik asidi ve 5'-glukuronidi meydana getiren glukuronidasyondur. Bu metabolitler idrarla atılır.

Eliminasyon:

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü 1,5 saattir. Günde iki kez 300 mg dozunda oral yolla

uygulanan abakavirin çoklu dozlarından sonra anlamlı bir ilaç birikimi olmamıştır.

Abakavirin atılımı, oluşan metabolitlerin esas olarak idrarla atıldığı karaciğer metabolizması

ile gerçekleşir. Uygulanan abakavir dozunun yaklaşık %83'ü idrarda metabolitler ile değişmemiş abakavir şeklindedir; gerisi feçesle atılır.

Hücre içi farmakokinetiği:

24 saatlik örnekleme periyodundan önce yalnızca 1 kez 300 mg doz ile günde iki kez 300 mg abakavir alan HIV ile enfekte 20 hastada yapılan bir çalışmada, 2,6 saat olan geometrik ortalama abakavir plazma yarılanma ömrü ile karşılaştırıldığında kararlı durumdaki geometrik ortalama terminal karbovir trifosfat hücre içi yarılanma ömrü 20,6 saat olmuştur . HIV ile enfekte 27 hastada yapılan bir çapraz çalışmada, hücre içi karbovir trifosfat maruziyetleri günde iki kez 300 mg rejimi ile karşılaştırıldığında günde bir kez 600 mg abakavir rejimi için daha yüksek olmuştur (EAA+ %32, C+ %99 ve C+ %18) . Genel olarak bu veriler, HIV ile enfekte hastaların tedavisinde günde bir kez 600 mg abakavir kullanımını desteklemektedir. Ek olarak, günde bir kez verilen abakavirin etkililiği ve güvenliliği bir pivotal klinik çalışmada gösterilmiştir (CNA30021 – Bölüm 5.1'deki klinik deneyim bilgilerine bakınız).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Abakavir, terapötik doz aralığını içeren bir doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği

Abakavir, başlıca karaciğer tarafından metabolize edilir ve abakavirin yaklaşık %2'si idrara değişmeden atılır. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda abakavirin farmakokinetiği normal renal fonksiyona sahip hastalardakine benzerdir. Böbrek disfonksiyonuna sahip hastalarda ZIAGEN için doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, ZIAGEN'i son evre böbrek hastalığı olan hastalarda kullanmaktan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Abakavir, başlıca karaciğer tarafından metabolize edilir. Abakavirin farmakokinetiği 600 mg'lık tekli doz alan hafif hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh skoru 5-6) hastalarda araştırılmıştır; ortalama EAA değeri 24,1 mikrogram.saat/ml'dir (10,4 ila 54,8). Bulgular abakavir EAA'sında ortalama (%90 GA) 1,89 katlık [1,32; 2,70] ve eliminasyon yarılanma ömründe 1,58 [1,22; 2,04] katlık bir artış göstermiştir. Abakavir maruziyetinde önemli değişkenlik nedeniyle hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda dozajın azaltılmasına ilişkin bir öneri mümkün değildir.

Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda abakavir önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda yürütülen klinik çalışmalara göre, çocuklara uygulanan oral solusyon ve tablet formülasyonu ile abakavir hızla ve iyi düzeyde emilir. Plazma abakavir maruziyetinin, aynı dozda uygulandığında, her iki formülasyon için aynı olduğu gösterilmiştir. Önerilen dozaj rejimine göre abakavir oral çözeltisini alan çocuklar yetişkinlere benzer plazma abakavir maruziyeti elde eder. Önerilen dozaj rejimine göre abakavir oral tabletleri kullanan çocuklar, tablet formülasyonu ile daha yüksek mg/kg dozlar uygulandığından, oral çözelti alan çocuklardan daha yüksek plazma abakavir maruziyeti elde eder.

Üç aylıktan küçük bebeklerde ZIAGEN kullanımını önermek için yeterli güvenlilik verisi yoktur. Mevcut kısıtlı veriler, 30 günlükten küçük yenidoğanlarda 2 mg/kg'lık bir oral çözelti dozunun daha büyük çocuklara uygulanan 8 mg/kg oral çözelti dozuna benzer veya daha yüksek EAA'lar sağladığını göstermektedir.

Farmakokinetik verileri 12 yaş altındaki çocukların kaydedildiği 3 farmakokinetik çalışmadan (PENTA 13, PENTA 15 ve ARROW PK alt çalışması) elde edilmiştir. Veriler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Çalışmalarda günde bir kez ve günde iki kez oral uygulama için kararlı durum plazma abakavir EAA (0-24) (mikrogram.saat/ml) ve istatistiksel karşılaştırmaların özeti

Çalışma	Yaş Grubu	Abakavir 16 mg/kg günde bir kez doz uygulama geometrik ortalaması (%95 GA)	Abakavir 8 mg/kg Günde İki Kez Doz Uygulama Geometrik Ortalaması (%95 GA)	Günde iki kereye kıyasla bir kere karşılaştırma GLS ortalama oranı (%90 GA)
ARROW PK alt çalışması Kısım 1	3 ila 12 yaş (N=36)	15,3 (13,3-17,5)	15,60 (13,7-17,8)	0,98 (0,89, 1,08)
PENTA 13	2 ila 12 yaş (N=14)	13,4 (11,8-15,2)	9,91 (8,3-11,9)	1,35 (1,19-1,54)
PENTA 15	3 ila 36 ay (N=18)	11.6 (9,89-13,5)	10,90 (8,9-13,2)	1,07 (0,92-1,23)

PENTA 15 çalışmasında, günde iki kereden günde bir kere rejime geçirilen 12 aylıktan küçük dört gönüllünün geometrik ortalama plazma abakavir EAA (0-24) (%95 GA) değeri (bkz. Bölüm 5.1) günde bir kez doz uygulamada 15,9 (8,86, 28,5) mikrogram.saat/ml ve günde iki kez doz uygulamada 12,7 mikrogram.saat/mL'dir (6,52, 24,6).

Geriyatrik popülasyon

Abakavirin farmakokinetiği 65 yaş üzerindeki hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abakavir bakteriyel testlerde mutajenik olmamakla beraber in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon tayininde, fare lenfoma tayininde ve in vivo mikronükleus testinde etkinlik göstermiştir. Bu durum, diğer nükleozit analoglarının bilinen etkinliği ile uyumludur. Bu sonuçlar, abakavirin yüksek test konsantrasyonlarında hem in vitro hem de in vivo kromozom hasarına neden olma durumuaçısından zayıf potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Fare ve sıçanlarda oral uygulanan abakavirin karsinojenisite çalışmaları, habis ve habis olmayan tümörlerin insidansında bir artış göstermiştir. Habis tümörler her iki türde erkeklerde prepüsyal bezlerde ve dişilerde klitoris bezlerinde ve sıçanlarda erkeklerin tiroit bezinde ve dişilerin karaciğer, mesane, lenf düğümleri ve deri altında oluşmuştur.

Bu tümörlerin çoğu, farelerde 330 mg/kg/gün ve sıçanlarda 600 mg/kg/gün olan en yüksek abakavir dozunda oluşmuştur. Farklı olarak, farelerde prepüsyal (sünnet derisiyle ilgili) bezi tümörü 110 mg/kg'da meydana gelmiştir. Fare ve sıçanlarda etki görülmeyen sistemik maruziyet seviyesi, insanlarda tedavi sırasındaki sistemik maruziyetin 3 ve 7 katına eşittir. İnsanlarda karsinojenik potansiyeli bilinmemekle birlikte bu veriler, potansiyel klinik yararın insanlardaki karsinojenik riskinden daha ağır bastığını göstermektedir.

Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, abakavir tedavisinin sıçanlarda ve maymunlarda karaciğer ağırlıklarını artırdığı gösterilmiştir. Bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Klinik çalışmalardan abakavirin hepatotoksik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ayrıca, abakavir metabolizmasının oto-indüksiyonu veya hepatik metabolize olan diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasının indüksiyonu insanlarda gözlenmemiştir.

Fare ve sıçanlarda iki yıl abakavir uygulamasını takiben kalpte hafif miyokardiyal dejenerasyon gözlemlenmiştir. Sistemik maruziyet, insanda beklenen sistemik maruziyetin 7 ila 24 katına eşdeğerdir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, sıçanlarda embriyo ve fötal toksisite gözlemlenmiştir ancak bunlar tavşanlarda gözlemlenmemiştir. Bu bulgular azalmış fetal vücut ağırlığı, fetal ödem, iskelet varyasyonları/malformasyonlarında artış, intra-uterin erken ölümler ve ölü doğumu içermektedir. Bu bulgulara istinaden abakavirin teratojenik potansiyeliyle ilgili sonuca varılamamaktadır.

Sıçanlarda yürütülen fertilite çalışması abakavirin erkek ve dışı fertilitesi üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.