5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diðer antineoplastik ajanlar, Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri

ATC kodu: L01XK02.

Etki mekanizmasý ve farmakodinamik etkiler

Niraparib, DNA onarýmýnda rol oynayan poli(ADP-riboz) polimeraz (PARP) enzimleri PARP- 1 ve PARP-2'nin bir inhibitörüdür. Ýn vitro çalýþmalarda, niraparible indüklenen sitotoksisiteye PARP enzimatik aktivitesinin inhibisyonu ve DNA hasarý, apoptoz ve hücre ölümü ile sonuçlanan PARP-DNA komplekslerinin oluþumunda artýþýn dahil olabileceði görülmüþtür. Meme kanseri (BRCA) 1 ve 2 tümör baskýlayýcý genlerinde eksiklik olan veya olmayan tümör hücre hatlarýnda artan niraparib kaynaklý sitotoksisite gözlenmiþtir.Farelerde büyütülen

ortotopik yüksek dereceli seröz over kanseri hasta kaynaklý ksenograft tümörlerinde (PDX), niraparibin BRCA 1 ve 2 mutantlarý, homolog rekombinasyon (HR) eksikliði olan BRCA vahþi tip ve tespit edilebilir HR eksikliði olmayan BRCA vahþi tip tümörlerde tümör büyümesini azalttýðý görülmüþtür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Birinci basamak over kanseri idame tedavisi

PRIMA, Faz 3 çift kör, plasebo kontrollü bir çalýþmadýr ve birinci basamak platin bazlý kemoterapiye tam veya kýsmi yanýt veren hastalar (n=733) 2:1 oranýnda ZEJULA veya eþleþtirilmiþ plaseboya randomize edilmiþtir. PRIMA, 475 hastada (317'si niraparib koluna, 158'i plasebo koluna randomize edilmiþtir) devam eden 28 günlük döngülerde günde tek doz 300 mg baþlangýç dozuyla baþlatýlmýþtýr. PRIMA'nýn baþlangýç dozu Protokolün 2. Deðiþikliði ile deðiþtirilmiþtir. Bu noktadan sonra, bazal vücut aðýrlýðý ≥77 kg ve bazal trombosit sayýmý ≥ 150.000/µL olan hastalara günlük ZEJULA 300 mg (n=34) veya plasebo (n=21) tedavisi uygulanýrken, bazal vücut aðýrlýðý <77 kg ve bazal trombosit sayýmý < 150.000/µL olan hastalara günlük ZEJULA 200 mg (n=122) veya plasebo (n=61) tedavisi uygulanmýþtýr.

Hastalar birinci basamak platin bazlý kemoterapi yaný sýra ameliyat oldu ise, ameliyatýn tamamlanmasýndan sonra randomize edilmiþtir. Gönüllüler kemoterapinin son döngüsünün ilk gününden sonraki 12 hafta içinde randomize edilmiþtir. Gönüllülere ≥6 ve ≤9 platin bazlý tedavi döngüsü uygulanmýþtýr. Tümör hacminin azaltýldýðý ara ameliyatlardan sonra, gönüllülere ≥2 postoperatif platin bazlý tedavi döngüsü uygulanmýþtýr. Kemoterapiyle birlikte bevasizumab verilen ama idame tedavisi olarak bevasizumab alamayan hastalar çalýþma dýþýnda tutulmamýþtýr. Hastalar ZEJULA dahil olmak üzere geçmiþ PARP inhibitörü (PARPi) tedavisi görmemiþ olmalýdýr. Neoadjuvan kemoterapi ve sonrasýnda tümör hacminin azaltýldýðý ara ameliyat geçiren hastalarda görünür rezidüel hastalýk olabilir veya rezidüel hastalýk olmayabilir. Hastalýðý 3. evrede olan ve tümör hacminin azaltýldýðý primer ameliyattan sonra tam sitoredüksiyon uygulanan (yani görünür rezidüel hastalýðý olmayan) hastalar çalýþmanýn dýþýnda býrakýlmýþtýr. Randomizasyon, birinci basamak platin rejimi sýrasýnda verdiði en iyi yanýt (tam yanýt ya da kýsmi yanýt), neoadjuvan kemoterapi (NAKT) (Evet ya da Hayýr) ve homolog rekombinasyon eksikliði (HRD) durumuna [pozitif (HR eksikliði) ya da negatif (HR eksikliði yok) veya belirlenememiþ] göre tabakalaþtýrýlmýþtýr. HRD testi, ilk taný tarihinde alýnan tümör dokusunda yapýlan HRD testi kullanýlarak yapýlmýþtýr. CA-125 düzeyleri hastanýn birinci basamak tedavisi sýrasýnda normal aralýkta (veya >%90 CA-125 düþüþü) olmalý ve en az 7 gün boyunca stabil devam etmelidir.

Hastalar 1. döngü/1. günde (C1/D1), devamlý 28 günlük döngülerde günde tek doz uygulanan ZEJULA 200 veya 300 mg veya karþýlýk gelen plasebo ile tedaviyle baþlamýþtýr. Her bir döngüde klinik ziyaretleri gerçekleþtirilmiþtir (4 hafta ±3 gün).

Birincil sonlaným noktasý, RECIST'e (versiyon 1.1) kör baðýmsýz merkezi inceleme (BICR) ile belirlenen progresyonsuz (ilerlemesiz) saðkalýmdýr (PFS). Genel saðkalým (OS) anahtar ikincil hedeftir. PFS testi, ilki HR eksikliði olan popülasyonda ve sonra genel popülasyonda olmak üzere hiyerarþik olarak yapýlmýþtýr: Medyan yaþ 62'dir ve ZEJULA'ya randomize edilen hastalarda 32 ila 85 yaþ aralýðýnda, plaseboyla randomize edilen hastalarda 33 ila 88 yaþ aralýðýndadýr. Tüm hastalarýn %89'u beyazdýr. ZEJULA ile randomize edilen hastalarýn %69'u, plaseboyla tedavi edilen hastalarýn %71'inin çalýþmanýn baþlangýcýndaki ECOG skoru 0'dýr. Genel popülasyonda, hastalarýn %65'inde 3. evre hastalýk, %35'inde 4. evre hastalýk vardýr. Genel popülasyonda, çoðu hastanýn (≥%80) primer tümör bölgesi overdir; çoðu hastada (>%90) seröz histolojiye sahip tümör vardýr. Hastalarýn %67'si neoadjuvan kemoterapi NAKT almýþtýr. Hastalarýn %69'u birinci basamak platin bazlý kemoterapiye tam yanýt vermiþtir. Niraparib verilen toplam 6 hasta over kanseri için önceden bevasizumab tedavisi görmüþtür.

PRIMA çalýþmasýnda, HR (Homolog Rekombinasyonu) eksikliði (HRD) olan ve genel popülasyonda plaseboyla karþýlaþtýrýldýðýnda ZEJULA'ya randomize edilen hastalarda PFS'de istatistiksel açýdan anlamlý iyileþme görülmüþtür (Tablo 5, Þekil 1 ve 2).

Ýkincil etkililik sonlaným noktalarý arasýnda, ilk izleyen tedaviden sonra PFS (PFS2) ve OS bulunmaktadýr (Tablo 5).

Tablo 5: Etkililik sonuçlarý - PRIMA (BICR belirlemesine göre)

	HR eksikliði olan popülasyon		Genel popülasyon
	ZEJULA (N=247)	plasebo (N=126)	ZEJULA (N=487)	plasebo (N=246)
Medyan PFS (%95 GA)	21,9 (19,3; NE)	10,4 (8,1; 12,1)	13,8 (11,5; 14,9)	8,2 (7,3; 8,5)
Tehlike oraný (%95 GA)	0,43 (0,31; 0,59)		0,62 (0,5; 0,76)
p deðeri	<0,0001		<0,0001
PFS2 Tehlike oraný (%95 GA)	0,84 (0,485; 1,453)		0,81 (0,577; 1,139)
OS* Tehlike oraný (%95 GA)	0,61 (0,265; 1,388)		0,7 (0,44; 1,11)

PFS = progresyonsuz saðkalým; GA = güven aralýðý; NE = deðerlendirilemez; OS = genel saðkalým; PFS2 = sonraki ilk tedaviden sonra progresyonsuz saðkalým.

* Primer PFS analizi tarihinde, genel popülasyonda ZEJULA alan hastalarýn %84'ünde, plasebo alan hastalarýn %77'sinde randomizasyondan iki yýl sonra tahmini saðkalým.

PFS2 ve OS verileri henüz olgunlaþmamýþtýr.

Þekil 1: HR eksikliði olan tümörlere sahip hastalarda progresyonsuz saðkalým -



PRIMA(ITT popülasyonu, N=373)



Þekil 2: Genel popülasyonda progresyonsuz saðkalým - PRIMA (ITT popülasyonu, N=733)

Alt grup analizleri

Homolog Rekombinasyon (HR) eksikliði olan popülasyonda, BRCA (+) over kanserli hastalardan oluþan alt grupta 0,4 tehlike oraný (%95 GA 0,27; 0,62) gözlenmiþtir (N=223). HRD BRCA (-) hastalardan oluþan alt grupta (N=150), 0,5 tehlike oraný (%95 GA 0,31; 0,83) gözlemlenmiþtir. Homolog Rekombinasyon eksikliði olmayan popülasyonda (N=249); 0,68 tehlike oraný (%95 GA 0,49; 0,94) gözlenmiþtir.

Bazal vücut aðýrlýðý veya trombosit sayýmýna göre 200 veya 300 mg ZEJULA uygulanan hastalarýn keþifsel alt grup analizlerinde, benzer etkililik gözlenmiþtir (araþtýrmacýnýn deðerlendirdiði PFS) ve tehlike oraný HRD olan popülasyonda 0,54 (%95 GA 0,33; 0,91) ve genel popülasyonda 0,68'dir (%95 GA 0,49; 0,94). HRD olmayan alt grupta, 200 mg dozunun tedavi etkisinin 300 mg dozuyla karþýlaþtýrýldýðýnda daha düþük olduðu görülmüþtür.

Platine duyarlý rekürren (tekrarlayan) over kanseri idame tedavisi

Ýdame tedavisi olarak niraparib güvenliliði ve etkililiði, nükseden aðýrlýklý olarak yüksek derecede seröz epitelyal over, fallop tüpü veya birincil periton kanseri hastasý olan ve altý aydan uzun süre sondan önceki platin bazlý tedavilerine kadar tam yanýt (CR) veya kýsmi yanýt (PR) tanýmlarýna göre platin duyarlý hastalarda gerçekleþtirilen Faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü uluslararasý bir çalýþmada (NOVA) incelenmiþtir. Hastalarýn niraparib tedavisine uygun olmasý için son platin temelli kemoterapinin tamamlanmasýndan sonra yanýt vermesi (CR veya PR) gerekmektedir. Son platin tedavilerinin akabinde CA-125 seviyeleri normal (veya baþlangýçtan CA-125'te >%90'lýk bir düþüþ) olmalýdýr ve en az 7 gün süre ile stabil kalmalýdýr. Hastalar daha önce ZEJULA dahil olmak üzere hiçbir PARPi tedavisi almamýþ olmalýdýr. Uygun hastalar germline BRCA (gBRCA) mutasyon testinin sonucuna göre iki kohorttan birine atanmýþtýr. Her kohort içinde, hastalar 2:1 oranýnda niraparib ve plaseboya randomize edilmiþtir. Hastalar randomizasyondan önce gBRCA analizi için alýnan kan numunelerine göre gBRCA mutasyonlu kohortuna atanmýþtýr. Tümör BRCA (tBRCA) mutasyonu ve HRD testleri,

ilk taný konduðu tarihte veya tekrar gerçekleþme tarihinde alýnan tümör dokusu üzerinde yapýlan HRD testi kullanýlarak gerçekleþtirilmiþtir.

Tüm kohortlardaki randomizasyon, çalýþmaya katýlmadan önceki platin tedavisinden sonra ilerlemeye kadar geçen zamana (6 ila <12 ay ve ≥12 ay); sondan önceki veya son platin rejimiyle birlikte bevasizumab kullanýlmadýðýna ve en yakýn geçmiþteki platin rejimi sýrasýndaki en iyi yanýta (tam yanýt ve kýsmi yanýt) göre tabakalaþtýrýlmýþtýr.

Döngü 1/1.gündeki (C1/D1) hastalar, 28 günlük sürekli döngüler halinde günde tek doz uygulanan niraparib 300 mg veya eþleþtirilmiþ plasebo ile tedaviye baþlamýþtýr. Her bir döngüde klinik ziyaretleri yapýlmýþtýr (4 hafta ± 3 gün).

NOVA çalýþmasýnda, 1. döngüde hastalarýn %48'inin dozuna ara verilmiþtir. Hastalarýn yaklaþýk %47'si 2. döngüde daha düþük bir dozla tekrar baþlamýþtýr.

NOVA çalýþmasýnda niraparible tedavi edilen hastalarda en yaygýn olarak kullanýlan doz 200 mg'dýr.

Progresyonsuz saðkalým (PFS), RECIST 1'e (Solid Tümörlerde Yanýt Deðerlendirme, versiyon 1.1) veya klinik belirtiler ve semptomlara ve CA-125 artýþýna göre belirlenmiþtir. PFS, (kemoterapi rejiminin tamamlanmasýndan 8 haftaya kadar sonraki) randomizasyon tarihinden hastalýk ilerlemesi veya ölüme kadar ölçülmüþtür.

PFS için primer etkililik analizi, körleþtirilmiþ merkezi baðýmsýz deðerlendirmeyle belirlenmiþtir ve gBRCA mutasyonlu kohort ve gBRCA mutasyonsuz kohort için ayrýca ileriye dönük þekilde tanýmlanmýþ ve deðerlendirilmiþtir. Genel saðkalým (OS) analizleri, ikincil sonuç ölçütleridir.

Ýkincil etkililik sonlaným noktalarý arasýnda, kemoterapisiz ara (CFI), izleyen ilk tedaviye kadar geçen süre (TFST), izleyen ilk tedaviden sonra geçen süre (PFS2) ve OS'dir (genel saðkalým).

gBRCA mutasyonlu (n=203) ve gBRCA mutasyonsuz kohortlarda (n=350) niraparib ve plasebo kollarý arasýnda demografik, bazal hastalýk karakteristikleri ve geçmiþ tedavi öyküsü genellikle dengelidir. Medyan yaþlar tüm tedaviler ve kohortlarda 57 ila 63 aralýðýndadýr. Tüm kohortlarda çoðu hastadaki (>%80) birincil tümör bölgesi overlerdir; çoðu hastada (>%84) seröz histolojiye sahip tümörler vardýr. Her iki kohorttaki her iki tedavi kolunda bulunan hastalarýn yüksek bir oraný daha önce 3 veya daha fazla kemoterapi basamaðý almýþtýr; bunlara gBRCA mutasyonlu ve gBRCA mutasyonsuz kohortlardaki niraparib hastalarýnýn %49 ve %34'ü dahildir. Çoðu hasta 18 ila 64 yaþýndadýr (%78), beyazdýr (%86) ve ECOG performans skoru 0'dýr (%68).

gBRCA mutasyonlu kohortta, tedavi döngüsü medyan sayýsý niraparib kolunda plasebo koluna göre daha yüksektir (sýrasýyla 14 ve 7 döngü). Niraparib grubunda plasebo grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda daha fazla sayýda hasta (sýrasýyla %54,4 ve %16,9) 12 aydan uzun süre tedaviye devam etmiþtir.

Genel gBRCA mutasyonsuz kohortta, tedavi döngülerinin medyan sayýsý niraparib kolunda plasebo koluna göre daha yüksektir (sýrasýyla 8 ve 5 döngü). Niraparib grubunda plasebo grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda daha fazla sayýda hasta (sýrasýyla %34,2 ve %21,1) 12 aydan uzun süre tedaviye devam etmiþtir.

Çalýþma gBRCA mutasyonlu kohortta ve gBRCA mutasyonsuz kohortta plaseboyla karþýlaþtýrýldýðýnda niraparib idame tedavisi için PFS'de istatistiksel açýdan anlamlý iyileþme olan esas amacýna ulaþmýþtýr. Tablo 6 ve Þekil 3'te, primer etkililik popülasyonlarýnda PFS birincil sonlaným noktasý için sonuçlar görülmektedir (gBRCA mutasyonlu kohort ve genel gBRCA mutasyonsuz kohort).

Tablo 6: NOVA çalýþmasýndaki birincil nesnel sonuçlarýn özeti

	gBRCA mutasyonlu kohort		gBRCA mutasyonsuz kohort
	Niraparib (N=138)	plasebo (N=65)	niraparib (N=234)	plasebo (N=116)
PFS medyan (%95 GA*)	21 (12,9; NR)	5,5 (3,8; 7,2)	9,3 (7,2; 11,2)	3,9 (3,7; 5,5)
P deðeri	<0,0001		<0,0001
Tehlike oraný (TO) (Niraparib:plasebo) (%95 GA*)	0,27 (0,173; 0,41)		0,45 (0,338; 0,607)

PFS = progresyonsuz saðkalým; GA = güven aralýðý; NE = deðerlendirilemez



Þekil 3: IRC deðerlendirmesine göre gBRCA mutasyonlu kohortta progresyonsuz saðkalým için Kaplan-Meier grafiði - NOVA (ITT popülasyonu, N=203)

Estimated Survival Function

Time since Randomization (Months)

Þekil 4: IRC deðerlendirmesine göre genel olarak gBRCA mutasyonsuz kohortta progresyonsuz saðkalým için Kaplan-Meier grafiði - NOVA (ITT popülasyonu, n=350)



NOVA'da ikincil etkililik sonlaným noktalarý

Son analizde, gBRCAmut kohortunda medyan PFS2, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 29,9 ay iken, plasebo alan hastalarda 22,7 aydýr (HR = 0,70; % 95 GA: 0,50, 0,97). gBRCAmut olmayan kohorttaki medyan PFS2, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 19,5 ay iken, plasebo alan hastalarda 16,1 aydýr (HR = 0,80; %95 GA: 0,63, 1,02).

Genel saðkalýmýn son analizinde, gBRCAmut kohortunda (n = 203) medyan OS, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 40,9 ay, plasebo alan hastalarda ise 38,1 ay (HR = 0,85; %95 GA: 0,61, 1,20) olduðu görülmüþtür. gBRCAmut kohortu için kohort olgunluðu %76'dýr. gBRCAmut olmayan kohortta (n = 350) medyan OS, niraparib ile tedavi edilen hastalarda 31.0 ay, plasebo alan hastalarda ise 34.8 ay (HR = 1.06; %95 GA: 0.81, 1.37) olduðu görülmüþtür. gBRCAmut olmayan kohort için kohort olgunluðu %79'dur.

Doðrulanmýþ anket yöntemleriyle (FOSI ve EQ-5D) elde edilen hasta beyanlý sonuç (PRO) verileri, niraparible tedavi edilen hastalarýn yaþam kalitesiyle iliþkilendirilen ölçümlerde plasebodan farklý olmadýðýný göstermiþtir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa Ýlaç Ajansý (EMA), ZEJULA ile over karsinomda (rabdomiyosarkoma ve germ hücreli tümörler hariç) pediyatrik popülasyon tüm alt gruplarýnda çalýþma sunma yükümlülüðü konusunda muafiyet getirmiþtir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Açlýk koþullarýnda tek doz 300 mg niraparib uygulandýktan sonra, niraparib plazmada 30 dakika içinde ölçülebilir düzeydedir ve niraparib için ortalama pik plazma konsantrasyonuna (C)

yaklaþýk 3 saatte ulaþýlmýþtýr [804 ng/mL (%VK: %50,2]. Günde bir kez 30 mg ila 400 mg aralýðýnda çoklu oral niraparib dozlarýndan sonra, niraparib birikimi yaklaþýk 2 ila 3 kattýr.

Niraparib dozu 30 mg'dan 400 mg'a arttýrýldýðýnda niraparibe sistemik maruziyetler (Cve EAA) dozla orantýlý þekilde artmýþtýr. Niraparibin mutlak biyoyararlanýmý yaklaþýk %73'tür ve ilk geçiþ etkisinin minimal olduðuna iþaret etmektedir. Niraparibin popülasyon farmakokinetik analizinde, biyoyararlaným açýsýndan bireyler arasý deðiþkenliðin deðiþim katsayýsý (VK)

%31'dir.

300 mg niraparib uygulamasýndan sonra, eþzamanlý yüksek yaðlý öðün tüketilmesi niraparibin farmakokinetiðini anlamlý düzeyde etkilememiþtir.

Tablet ve kapsül formülasyonlarýnýn biyoeþdeðer olduðu gösterilmiþtir. Açlýk koþullarý altýnda kitle tümörü olan 108 hastada bir 300 mg tablet veya üç 100 mg niraparib kapsülünün uygulanmasýný takiben, tablet için Cmaks, EAAlast ve EAA∞ için kapsüllere kýyasla geometrik ortalama oranlarýnýn %90 güven aralýklarý biyoeþdeðerlik limitlerinde olmuþtur (0,80 ve 1,25).

Daðýlým:

Niraparib insan plazmasýnda proteinlere orta düzeyde (%83,0), esas olarak serum albüminine

baðlanmaktadýr. Niraparibin popülasyon farmakokinetik analizinde, kanser hastalarýnda (VK

%116) görülen daðýlým hacmi (V/F) 1,331 L'dir (70 kg hasta aðýrlýðýna göre) ve niraparibin

dokulara yaygýn olarak daðýldýðýna iþaret etmektedir. Biyotransformasyon:

Niraparib aðýrlýklý olarak karboksilesterazlar (CE) tarafýndan metabolize edilir ve majör inaktif metabolit olan M1 oluþur. Bir kütle balans çalýþmasýnda, M1 ve M10 (sonradan oluþturulan M1 glukuronidleri), dolaþýmdaki majör metabolitlerdir.

Eliminasyon:

Tek oral 300 mg niraparib dozundan sonra, niraparibin ortalama terminal yarý ömrü (t) 48 ila 51 saattir (yaklaþýk 2 gün). Popülasyon farmakokinetik analizinde, niraparibin görünür toplam klirensi (CL/F) kanser hastalarýnda 16,5 L/h'dir (VK %23,4).

Niraparib esas olarak hepatobiliyer ve renal yollardan elimine edilmektedir. Tek 300 mg [C]- niraparib dozu uygulandýktan sonra, dozun ortalama %86,2'si (aralýk %71 ila %91) 21 günlük bir sürede idrar ve dýþkýda geri kazanýlmýþtýr. Ýdrardaki radyoaktivite geri kazanýmý dozun

%47,5'i (aralýk %33,4 ila %60,2) ve dýþkýda %38,8'idir (aralýk: %28,3 ila %47). 6 günlük bir sürede toplanan havuzlanmýþ numunelerde, dozun %40'ý idrarda aðýrlýklý þekilde metabolit olarak, dozun %31,6'sý dýþkýda esas olarak deðiþmemiþ niraparib olarak geri kazanýlmýþtýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliði

Popülasyon farmakokinetik analizinde, hafif (kreatinin klirensi 60-90 mL/dk.) ve orta dereceli (30-60 ml/dk.) böbrek yetmezliði olan hastalarda, böbrek iþlevi normal (hafif yetmezlikte %7- 17 daha yüksek maruziyet ve orta dereceli yetmezlikte %17-38 daha yüksek maruziyet) olan bireylerle karþýlaþtýrýldýðýnda niraparib klirensi hafifçe düþmüþtür. Maruziyet farkýnýn doz ayarlamasý gerektirdiði düþünülmemektedir. Klinik çalýþmalarda önceden þiddetli böbrek yetmezliði veya son dönem böbrek hastalýðý olan ve hemodiyaliz gören hiçbir hasta belirlenmemiþtir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciðer yetmezliði

Hastalarda yapýlan klinik çalýþmalarda elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizinde, önceden var olan hafif dereceli karaciðer yetmezliði (n=155) niraparibin klirensini etkilememiþtir. Karaciðer yetmezliðinin derecesini sýnýflandýrmak için NCI-ODWG kriterlerinin kullanýldýðý ve kanser hastalarýnda yapýlan bir klinik çalýþmada, 300 mg'lik tek bir dozun uygulanmasýnýn ardýndan orta dereceli karaciðer yetmezliði bulunan hastalarda (n=8) niraparib EAA∞'sý, normal karaciðer fonksiyonu bulunan hastalardaki (n=9) niraparib EAA∞'sýnýn 1,56 katý olmuþtur (%90 GA: 1,06 ila 2,30). Orta derecede karaciðer yetmezliði olan hastalarda niraparib doz ayarlamasý gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Orta karaciðer yetmezliðinin niraparib C'ý veya niraparib protein baðlanmasý üzerinde bir etkisi olmamýþtýr. Niraparibin farmakokinetiði þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda deðerlendirilmemiþtir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Kilo, yaþ ve ýrk

Popülasyon farmakokinetik analizinde aðýrlýk artýþýnýn niraparibin daðýlým hacmini arttýrdýðý görülmüþtür. Aðýrlýðýn niraparib klirensi veya toplam maruziyet üzerinde hiçbir etkisi saptanmamýþtýr. Farmakokinetik açýdan, vücut aðýrlýðýna göre doz ayarlamasý gerekmemektedir.

Popülasyon farmakokinetik analizinde yaþ artýþýnýn niraparib klirensini azalttýðý görülmüþtür. 91 yaþýndaki bir hastadaki ortalama maruziyetin, 30 yaþýndaki bir hastadan %23 daha yüksek olacaðý öngörülmüþtür. Yaþýn etkisinin doz ayarlamasý gerektirdiði düþünülmemektedir.

Irkýn niraparibin farmakokinetiði üzerindeki etkisiyle ilgili bir sonuca varmak için, ýrklarda yeterli veri bulunmamaktadýr.

Pediyatrik popülasyon

Niraparibin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiðini incelemek için henüz çalýþma yapýlmamýþtýr.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi

Ýn vitro ortamda, niraparib insan maruziyet düzeylerinin altýndaki konsantrasyonlarda dopamin taþýyýcýsý DAT'ý inhibisyona uðratmýþtýr. Farelerde, tek doz niraparib, korteksteki hücre içi dopamin ve metabolit düzeylerini arttýrmýþtýr. Farelerde yapýlan iki tek doz çalýþmasýndan birinde lokomotor aktivitede düþüþ görülmüþtür. Bu bulgularýn klinik önemi bilinmemektedir. Beklenen terapötik maruziyet düzeylerine benzer veya bunlarýn altýnda olmasý beklenen tahmini MSS Merkezi Sinir Sistemi (MSS) maruziyeti düzeylerinde sýçanlar ve köpeklerde yapýlan yinelenen dozlu toksisite çalýþmalarýnda davranýþsal ve/veya nörolojik parametreler üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiþtir.

Yinelenen doz toksisitesi

Klinik olarak görülen maruziyet düzeylerinde sýçanlar ve köpeklerde spermatojenezde düþüþ gözlenmiþtir ve dozun kesilmesini izleyen 4 hafta büyük oranda geri dönüþlüdür.

Genotoksisite

Niraparib bakteriyel ters mutasyon tayininde (Ames) mutajenik deðildir ama in vitro memeli

kromozom aberasyon analizinde ve in vivo sýçan kemik iliði mikronükleus tayininde

klastojeniktir. Bu klastojenisite, niraparibin esas farmakolojisinden kaynaklanan genomik instabiliteyle tutarlýdýr ve insanlarda genotoksisite potansiyeli olduðuna iþaret etmektedir.

Üreme toksikolojisi

Niraparible üreme ve geliþim toksisitesi çalýþmasý yapýlmamýþtýr. Karsinojenisite

Niraparible karsinojenisite çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

En Yaygýn Alerji Türleri Baðýþýklýk sistemi, polen, arý zehiri veya evcil hayvan gibi yabancý bir maddeye veya çoðu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceðe tepki gösterdiðinde alerjiler meydana gelir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (Ýnsanlarda Baðýþýklýk Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalýðýna sebep olur.