4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

XELTABİN® lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımının kontrendike olduğu durumlarda taksanlar (dosetaksel) ile kombine olarak; taksan ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre opere edilmiş evre III, Dukes' Evre C lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisinde endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

İlerlemiş mide kanserinin tedavisinde, platin-bazlı bir rejimle kombine olarak ilk seçenek olarak

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

XELTABİN® yalnızca antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli yetkin bir hekim tarafından reçete edilmeli ve tüm hastalar tedavinin özellikle ilk siklusu boyunca yakından izlenmelidir.

Hastalığın ilerlemesi ya da tolere edilemeyen toksisite gelişmesi halinde tedavi sonlandırılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen XELTABİN® monoterapi dozu, 14 gün boyunca günde iki kez uygulanan 1.250 mg/m2 (sabah ve akşam; toplam 2.500 mg/m2 günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen 7 günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi

Meme kanseri

Önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 1.250 mg/m2'dir, bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir; beraberinde her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2 dosetaksel verilir.

XELTABİN® - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroidle premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 ila 1.000 mg/m2'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir veya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m2 kullanılmalıdır. İrinotekan ile kombinasyon durumunda XELTABİN® için önerilen başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 mg/m2'dir, bunu 7 günlük dinlenme dönemi izlemelidir. İrinotekan'ın dozu 1. Günde uygulanan

200 mg/m2'dr. (daha fazla bilgi için Klinik/Etkililik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine bevasizumab'ın dahil edilmesi XELTABİN®'in başlangıç dozunu etkilemez. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

XELTABİN® ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

XELTABİN® dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, XELTABİN®'in ya 1.250 mg/m2 ya da 1.000 mg/m2 için standart ve azaltılmış doz hesaplamalarına dair örnekleri gösterir (bkz.â€�Tedavi sırasında doz ayarlamasıâ€�).

Tablo 1: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN1.250 mg/m

Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.250 mg/m Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam doz 1.250 mg/m	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 950 mg/m	Azaltılmış doz (%50) 625 mg/m
Vücut Yüzey Alanı (m)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her uygulamada alınacak doz (mg)
≤ 1,26	1.500	-	3	1.150	800
1,27- 1,38	1.650	1	3	1.300	800
1,39- 1,52	1.800	2	3	1.450	950
1,53- 1,66	2.000	-	4	1.500	1.000
1,67- 1,78	2.150	1	4	1.650	1.000
1,79- 1,92	2.300	2	4	1.800	1.150
1,93- 2,06	2.500	-	5	1.950	1.300
2,07- 2,18	2.650	1	5	2.000	1.300
≥2,19	2.800	2	5	2.150	1.450

Tablo 2: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN1.000 mg/m

Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.000 mg/m Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam doz 1.000 mg/m	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 750 mg/m	Azaltılmış doz (%50) 500 mg/m
Vücut Yüzey Alanı (m)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her uygulamada alınacak doz (mg)
≤ 1,26	1.150	1	2	800	600
1,27- 1,38	1.300	2	2	1.000	600
1,39- 1,52	1.450	3	2	1.100	750
1,53- 1,66	1.600	4	2	1.200	800
1,67- 1,78	1.750	5	2	1.300	800
1,79- 1,92	1.800	2	3	1.400	900
1,93- 2,06	2.000	-	4	1.500	1.000
2,07- 2,18	2.150	1	4	1.600	1.050
≥ 2,19	2.300	2	4	1.750	1.100

4

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

Genel

XELTABİN® uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz ayarlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz bir kez azaltılırsa, daha sonra artırılmamalıdır.

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddiye gitmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı (örn., alopesi, tat alma bozukluğu, tırnaklarda şekil değişikliği vb.) kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devam edilebilir.

1. derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3. derece advers etki oluşursa XELTABİN® tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözülürse veya şiddeti 1. dereceye gerilerse, XELTABİN® tedavisi tam doz ile veya aşağıda verilen bilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4. derece advers etki oluşursa, tedavi kesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdır; tedavi daha sonra orijinal dozun %50'si ile yeniden başlayabilir. XELTABİN® tedavisi gören hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görülmesi durumunda, tedavinin durdurulmasının gerekeceği gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan XELTABİN® dozları yeniden verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayıları < 1,5 x 109/L ve/veya trombosit sayıları

<100 x 109/L olan hastalar, XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir. Eğer tedavi siklusu sırasında, 3 veya 4. derece hematolojik toksisiteye işaret eden (nötrofil sayısının 1,0 x 109/L, trombosit sayısının 75 x 109/L düzeylerinin altına düşmesi) beklenmeyen bir laboratuvar sonucu elde edilirse XELTABİN® tedavisi kesilmelidir.

XELTABİN®'e bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.



Tablo 3: XELTABİNDoz Azaltımı Şeması

Toksisite Derecesi*	Bir tedavi siklusu içinde doz değişimleri	Bir sonraki siklus için doz ayarlaması (başlangıç dozunun %'si)
1. derece	Aynı dozda devam edilir	Aynı dozda devam edilir
2. derece
1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%100
2. ortaya çıkış		%75
3. ortaya çıkış		%50
4. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir değil
3. derece
1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%75
2. ortaya çıkış		%50
3. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir değil
	Tedavi tamamen sonlandırılır ya da Eğer hekim, hastanın iyiliği için tedavisinin	%50 Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

derece

ortaya çıkış

4.3. Kontrendikasyonlar

XELTABİN®, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

XELTABİN®, floropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öyküsü olan hastalarda veya florourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Diğer floroprimidinler gibi XELTABİN®, tam dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

XELTABİN® ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında)

kontrendikedir.

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak brivudin ile tedavi gören hastalarda kontrendikedir (bkz.

bölüm 4.4 ve bölüm 4.5.).

Eğer kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağlı bir kontrendikasyon mevcutsa, bu ajan

kullanılmamalıdır.

XELTABİN® gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.

XELTABİN®, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz kısıtlayıcı toksisiteler:

Doz kısıtlayıcı toksisiteler diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonları, palmar-plantar eritrodisestezi) içerir. Advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve dozların kesilmesi veya azaltılması gerekse bile, tedavinin kalıcı olarak kesilmesini gerektirmez.

Diyare:

Şiddetli diyare hastaları dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Standart diyare önleyici tedavilere (örn., loperamid) başlanmalıdır kullanılabilir. Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC-CTC) tarafından 2. derece diyare, dışkılama sıklığının 4-6/gün olması veya gece dışkılaması, 3. derece diyare, dışkılama sıklığının 7-9/gün olması veya gece dışkılaması veya dışkının tutulamaması ve malabsorpsiyon olarak tanımlanmaktadır. 4. derece diyare, günlük dışkılama sayısının ≥ 10 olması veya belirgin kanlı diyare görülmesi veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Doz gerektiği biçimde azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. Özellikle daha önce böbrek fonksiyonlarında bozulma olan hastalarda ya da XELTABİN®'in nefrotoksik ilaçlar ile eş zamanlı verildiği durumlarda, dehidratasyon akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. 2. derece (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, XELTABİN® tedavisine derhal ara verilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve dehidratasyona zemin hazırlayan neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviye yeniden başlanmamalıdır. Uygulanan doz modifikasyonları tetikleyici advers olaylar için gerekli olduğu şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

El-ayak sendromu (el-ayak deri reaksiyonu veya palmar-plantar eritrodizestezi veya

kemoterapiye bağlı akral eritem olarak da bilinir):

1. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişlikler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişlikler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir.

3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deri soyulması, ülserasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ve/veya hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. Kalıcı veya şiddetli (2. derece ve üzeri) el-ayak sendromu, en sonunda hastanın parmak izinin kaybolmasına neden olarak kimliğini etkileyebilir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıkarsa, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, XELTABİN® tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu sonrasında, müteakip XELTABİN® dozları azaltılmalıdır. XELTABİN® ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, sisplatinin etkililiğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisinde B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı tavsiye edilmez. Dekspantenolün kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda el-ayak sendromu profilaksisi için etkili olduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur.

Kardiyotoksisite

7



elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere

floropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers reaksiyonlar, önceden koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yaygın olabilir. Kapesitabin alan hastalarda kardiyak aritmiler (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil), angina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir. Önemli kalp hastalığı, aritmi ve anjina pektoris öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Hipo veya hiperkalsemi:

Kapesitabin tedavisi sırasında hipo veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hipo veya

hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (örn. beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda

dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

XELTABİN® tedavisi sırasında kötüleşebileceğinden dolayı diabetes mellitusu veya elektrolit

dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kumarin-türevi antikoagülanlar

Tek doz varfarin uygulaması ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, S-varfarinin ortalama EAA değerinde belirgin bir artış (% 57) meydana gelmiştir. Bu sonuçlar, sitokrom P450 2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak oral kumarin türevi antikoagülan tedavisi alan hastaların antikoagülan yanıtları (INR veya protrombin zamanı) yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Brivudin

Brivudin, kapesitabin ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Bu ilaç etkileşimini takiben ölümcül vakalar bildirilmiştir. Brivudin tedavisinin bitişi ile kapesitabin tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme süresi olmalıdır. Brivudin tedavisine son kapesitabin dozundan 24 saat sonra başlanabilir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). Kapesitabin ile tedavi edilen hastalara kazara brivudin uygulanması durumunda, kapesitabinin toksisitesini azaltmak için etkili önlemler alınmalıdır. Derhal hastaneye yatış önerilmektedir. Sistemik enfeksiyonları ve dehidratasyonu önlemek için tüm önlemler başlatılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililik ve güvenlilik verilerinin olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda XELTABİN® kullanımı dikkatle izlenmelidir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0 x normal üst sınırda artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >2.5 x normal üst sınırda artış olursa XELTABİN® uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin

≤3.0 x normal üst sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı ≤2.5 x normal üst sınır

düzeyine düşerse tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 mL/dk), 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı genel popülasyona kıyasla artmıştır (bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).

Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği

DPD aktivitesi, 5-fluorourasil katabolizmasında hız sınırlayıcıdır (bkz. bölüm 5.2.). Bu nedenle DPD eksikliği olan hastalar, örneğin stomatit, diyare, mukozal inflamasyon, nötropeni ve nörotoksisite dahil olmak üzere floroprimidinlere bağlı toksisite riski altındadır.

DPD eksikliğine bağlı toksisite genellikle tedavinin ilk siklusu sırasında veya doz artışından sonra ortaya çıkar.

Tam DPD eksikliği

Tam DPD eksikliği nadir görülür (Beyaz ırkların %0.01-0.5'i). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite için yüksek risk altındadır ve XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3.).

Kısmi DPD eksikliği

Kısmi DPD eksikliğinin Beyaz ırk nüfusunun %3-9'unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi bir toksisite riski altındadır. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPD eksikliği, doz azaltılması için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken bir parametre olarak düşünülmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğini etkileyebilir. Ciddi toksisite olmaması durumunda, dikkatli izleme ile sonraki dozlar arttırılabilir.

DPD eksikliği testi

Optimum tedavi öncesi test metodolojilerine ilişkin belirsizliklere rağmen XELTABİN® ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi yapılması önerilir. Uygulanabilir klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

DPD eksikliğinin genotipik karakterizasyonu

DPYD geninin nadir mutasyonları için tedavi öncesi testler, DPD eksikliği olan hastaları

belirleyebilir.

Dört DPD varyantı c.1905+1G>A [DPYD*2A olarak da bilinir], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veya azalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da ciddi veya yaşamı tehdit eden toksisite riskinin artmasıyla ilişkili olabilir.

DPYD gen lokusundaki belirli homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin c.1905+1G>A veya c.1679T>G'nin en az bir alleli ile dört varyantın kombinasyonları), DPD enzimatik aktivitesinin tamamen veya tamamına yakınının yokluğuna neden olduğu bilinmektedir.

Belirli heterozigot DPYD varyantları (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) olan hastalarda, floropirimidinlerle tedavi şiddetli toksisite riskinde artışa neden olur.

Beyaz ırktan hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık

%1, c.2846A>T için %1.1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2.6-6.3 ve c.1679T>G için

%0.07 ile %0.1'dir.

Beyaz ırk dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda dört DPYD varyantının Afrika (-Amerika) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç olmadığı kabul edilmektedir.

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için plazmada endojen DPD substratı urasilin (U) tedavi öncesi kan düzeylerininölçülmesiönerilir.

Tedavi öncesi yüksek urasil konsantrasyonu, artan toksisite riski ile ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşikleri üzerindeki belirsizliklere rağmen kan urasil seviyesi ≥

16 ng/ml ve <150 ng/ml, kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve floroprimidin toksisitesi için artan risk ile ilişkilendirilmelidir.

Kan urasil düzeyi ≥ 150 ng/ml, tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riski ile ilişkilendirilmelidir.

Oftalmolojik komplikasyonlar

Hastalar özellikle önceden gelen göz bozukluğu öyküleri varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından dikkatle izlenmelidir. Göz bozukluklarının tedavisine klinik olarak uygun olduğunda başlanmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları:

XELTABİN®, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Tedavi sırasında ciddi bir deri reaksiyonu gözlemlenen hastalarda XELTABİN® kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Laktoz

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak anhidröz laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı

herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

XELTABİN® tabletler ezilmemeli veya kesilmemelidir. Hastanın veya hasta bakıcısının ezilmiş veya kesilmiş XELTABİN® tabletlere maruz kalması durumunda advers ilaç reaksiyonları meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler ile gerçekleştirilmiştir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Brivudin:

Literatürde brivudin ve floroprimidinler (örneğin kapesitabin, 5-florourasil, tegafur) arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın brivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Floropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansiyel taşır. Bu nedenle XELTABİN® ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4.). Brivudin tedavisinin bitimi ile XELTABİN® tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır. Brivudin tedavisine son XELTABİN® dozundan 24 saat sonra başlanabilir.

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Varfarin dışında kapesitabin ve diğer CYP2C9 substratları arasında hiçbir resmi etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Kapesitabin, 2C9 substratları (örn. fenitoin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Ayrıca aşağıdaki kumarin türevi antikoagülanlarla etkileşime ve bölüm 4.4'e bakınız.

Kumarin türevi antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak kapesitabin alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde değişiklikler ve/veya kanama bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kapesitabin tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, kapesitabin kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek doz 20 mg varfarinden sonra, kapesitabin tedavisi S-varfarinin EAA (Eğri Altı Alanı) değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91 artmıştır. R-varfarinin metabolizması etkilenmediğinden, bu sonuçlar kapesitabinin izozim 2C9'u aşağı regüle ettiğini, ancak izozim 1A2 ve 3A4 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını göstermektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (protrombin zamanı veya INR) değişiklikler için düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Fenitoin:

Kapesitabinin fenitoin ile birlikte kullanımı sırasında, münferit vakalarda fenitoin intoksikasyonu semptomlarına yol açan yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları bildirilmiştir. Kapesitabin ile birlikte fenitoin alan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları için düzenli olarak izlenmelidir.

Folinik asit/folik asit:

Kapesitabin ve folinik asit ile yapılan bir kombinasyon çalışması, folinik asidin kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine majör bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, folinik asidin kapesitabinin farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve kapesitabinin toksisitesini artırabilir: Aralıklı doz uygulaması ile tek başına kapesitabinin maksimum tolere edilen dozu (MTD, 3000 mg/m2/gün iken kapesitabin folinik asit ile (oral olarak günde iki defa 30 mg) kombine edildiğinde 2000 mg/m2/gün'dür. Artan toksisite, 5-FU/LV'den bir kapesitabin rejimine geçilmesiyle ilgili olabilir. Bu, folinik asit ve folik asit arasındaki benzerlik nedeniyle folat eksikliği için folik asit takviyesi ile de ilgili olabilir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasidin, kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış olmuştur; 3 majör metabolit (5'-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki olmamıştır.

Allopurinol:

5-FU'nun etkinliğinde olası azalma ile 5-FU için allopurinol ile etkileşimler gözlenmiştir. Allopurinolün kapesitabin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Interferon alfa:

Kapesitabin MTD'si tek başına kullanıldığında günde 3000 mg/m2 iken interferon alfa-2a ile

birlikte kullanıldığında günde 2000 mg/m2 (günde 3 MIU/m2) olmuştur.

Radyoterapi

XELTABİN®, tek başına aralıklı dozlama şeklinde kullanıldığında maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) günde 3000 mg/m2 iken, rektal kanser için radyoterapi ile kombine edildiği durumlarda, devamlı veya günlük olarak Pazartesi'den Cuma'ya 6 haftalık radyoterapi kürü olarak kullanıldığında günde 2000 mg/m2'dir.

Okzaliplatin

Kapesitabin okzaliplatin ile kombinasyon halinde veya okzaliplatin ve bevasizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platine veya toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark olmamıştır.

Bevasizumab:

Oksaliplatin varlığında bevasizumabın kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetik

parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Besinlerle etkileşim

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar kapesitabini yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, XELTABİN®'in besinlerle birlikte alınması önerilmektedir. Besinlerle birlikte uygulama kapesitabin emilim hızını azaltır (bkz. bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) XELTABİN®'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer hasta XELTABİN® alırken hamile kalırsa fetüs için potansiyel tehlike açıklanmalıdır.

Tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozundan sonraki 6 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Genetik toksisite bulgularına dayalı olarak, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozunu takiben 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrolü kullanmalıdırlar.

Doğurgan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

XELTABİN® uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak XELTABİN®'in farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetüse zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular, floropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. Kapesitabin gebelik boyunca kontrendikedir. XELTABİN® gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

XELTABİN®'nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkçag ebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kapesitabinin süt üretimi üzerindeki etkisini veya insan anne sütündeki varlığını değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Emziren farelerde, kapesitabinin tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütte önemli miktarlarda kapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden XELTABİN® tedavisi sırasında, emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. Emzirilen bebeğe zarar verme potansiyeli bilinmediğinden, kapesitabin tedavisi sırasında ve son dozdan 2 hafta sonrasına kadar emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kapesitabinin fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Kadınlardan çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar ve erkekler, çalışma süresince ve çalışmanın sonundaki makul bir süre için kabul edilebilir bir doğum kontrol metodu kullanmayı kabul etmeleri halinde kapesitabinin ana çalışmalarına katılmışlardır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerine etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XELTABİN®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri

vardır. XELTABİN® sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, çok sayıda endikasyon için monoterapi olarak kapesitabin tedavisi alan veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan 3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzer şekildedir. Çalışma tasarımları ve önemli etkililik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1.'e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el- ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğunda artış ve tromboz/emboli olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti

Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olası veya uzaktan ilişkili kabul edilen AİR'ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4'te ve çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5'te sunulmaktadır. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, AİR'ler azalan önem sırasında sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

genel insidansa göre uygunluk sıklık grubuna eklenmiştir.

13



Tablo 4: Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili AİR'lerin özeti

Vücut Sistemi	Çok Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Olmayan Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4) veya tıbbi olarak önemli kabul edilenler	Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	-	Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarinjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu	Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu, Selülit, Tonsillit, Farenjit, Oral kandidiyaz, Grip, Gastroenterit, Mantar enfeksiyonu, Enfeksiyon, Diş apseleri
Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm	-	-	Lipom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	-	Nötropeni, Anemi	Febril nötropeni, Pansitopeni, Granülositopeni, Trombositopeni, Lökopeni, Hemolitik anemi, Uluslararası Normalize Oranda (INR) artış/Protrombin zamanı uzaması
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	-	Aşırı duyarlılık	Anjiyoödem (seyrek)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi	Dehidrasyon, Kilo kaybı	Diyabet, Hipokalemi, İştah bozukluğu, Malnütrisyon, Hipertrigliseridemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uykusuzluk, Depresyon	Konfüzyonel durum, Panik atak, Depresyon hali, Libido azalması
Sinir sistemi hastalıkları	-	Baş ağrısı, Letarji, Baş dönmesi,	Afazi, Bellek bozukluğu, Ataksi,	Toksik lökoensefalopati

		alma duyusunda değişiklik	bozukluğu, Duyusal bozukluk, Periferik nöropati
Göz hastalıkları	-	Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göz iritasyonu	Görme keskinliğinde azalma, Çift görme	Gözyaşı kanalı darlığı (seyrek), kornea hastalıkları (seyrek), keratit (seyrek), benekli keratit (seyrek)
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	-	Vertigo, Kulak ağrısı
Kalp hastalıkları	-	-	Kararsız angina, Angina pektoris, Miyokard iskemisi/enfarktüs, Atriyal fibrilasyon, Aritmi, Taşikardi, Sinus taşikardisi, Çarpıntılar	Ventriküler fibrilasyon (seyrek), QT uzaması (seyrek), Torsade de pointes (seyrek), Bradikardi (seyrek), Vazospazm (seyrek)
Vasküler hastalıklar	-	Tromboflebit	Derin ven trombozu, Hipertansiyon, Peteşi, Hipotansiyon, Sıcak basması, Periferik soğukluk
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	-	Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks, Hemoptiz, Astım, Efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit, Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üst karın ağrısı, Dispepsi, Gaz, Ağız kuruluğu	Bağırsak tıkanıklığı, Assit, Enterit, Gastrit, Disfaji, Alt karın ağrısı, Özofajit, Karında rahatsızlık, Gastroözofageal reflü hastalığı, Kolit, Dışkıda kan
Hepato-biliyer hastalıklar	-	Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri	Sarılık	Karaciğer yetmezliği (seyrek), Kolestatik hepatit (seyrek)
Deri ve deri altı	Palmar-			Deride lupus

hastalıkları	eritrodisestezi sendromu*	kuruluk, Kaşıntı, Deride aşırı pigmentasyon, Maküler döküntü, Deri deskuamasyonu, Dermatit, Pigmentasyon hastalığı, Tırnak bozukluğu	Işığa duyarlılık reaksiyonu, Palmar eritem, Yüzde şişme, Purpura, Radyasyon recall sendromu	(seyrek), Stevens- Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (çok seyrek) gibi ciddi deri reaksiyonları (bkz. bölüm 4.4.)
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları	-	Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişme, Kemik ağrısı, Yüz ağrısı, Kas iskelet sertliği, Kas zayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları	-	-	Hidronefroz, İdrar kaçırma, Hematüri, Noktüri, Kan kreatinin düzeyinde artış
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	-	-	Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Periferik ödem, Halsizlik/Kırıklık, Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, Grip benzeri hastalık, Rigor, Vücut sıcaklığında artış

*: Pazarlama sonrası deneyime göre, kalıcı veya şiddetli palmar-plantar eritrodisaestezi sendromu sonunda parmak

izi kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:



Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasıyla ilişkili AİR'ler listelenmektedir. AİR'ler, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoterapisinde görülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan AİR'ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen AİR'lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

AİR'lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon); kapesitabin tedavisiyle bir alevlenme olduğu da göz ardı edilemez.

Tablo 5: Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili AİR'lerin özeti

Vücut Sistemi	Çok Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Tüm dereceler	Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	-	Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oral kandidiyaz, Üst solunum yolu enfeksiyonu, Rinit, Grip, Enfeksiyon, Oral herpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	ateş, Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu,
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatremi, Hipomagnezemi, Hipokalsemi, Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duyusal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı	Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, Hipoestezi
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı, Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	Kulak çınlaması, Hipoakuzi
Kalp hastalıkları	-	Atriyal fibrilasyon, Kardiyak iskemi/infarktüs
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, Emboli ve tromboz	Kızarma, Hipotansiyon, Hipertansif kriz, Sıcak basması, Flebit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi	Hıçkırık, Farengolarengeal ağrı, Ses kısıklığı
Gastrointestinal	Kabızlık,Dispepsi	Üst gastrointestinal

		Gastrit, Karında şişkinlik, Gastroözofageal reflü hastalığı, Oral ağrı, Disfaji, Rektal kanama, Alt karın ağrısı, Oral disestezi, Oral parestezi, Oral hipoestezi, Karında rahatsızlık
Hepato-biliyer hastalıklar	-	Anormal karaciğer fonksiyonu
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi, Tırnak bozukluğu	Hiperhidroz, Eritematöz döküntü, Ürtiker, Gece terlemeleri
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları	Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı	Çene ağrısı, Kas spazmları, Çene kilitlenmesi, Kas zayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları	-	Hematüri, Proteinüri, Renal kreatinin klerensinde azalma, Dizüri	Dehidrasyona bağlı akut böbrek yetmezliği (seyrek)
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları	Pireksi, Güçsüzlük,	Mukozal inflamasyon, Bacak ağrısı, Ağrı, Üşüme, Göğüs ağrısı, Grip benzeri hastalık,
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar	-	Berelenme

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1250 mg/m2'lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %53 ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi için kapesitabin/dosetaksel kolunda%63olmuştur.Kapesitabinkombinasyon tedavisinde, 3 haftada

bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin tedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0,1*kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi ECOG performans durumu (0'a karşı ≥1).

İshal (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta- analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler, diyare oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4.):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak, insidansı % 0.1'den az olan aşağıdaki AİR'ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak ve yukarıda belirtilen 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak % 0.1'den düşük bir insidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletine maruziyet:

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletlere maruz kalınması durumunda, aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir: gözde tahriş, gözde şişlik, deri döküntüsü, baş ağrısı, parestezi, diyare, bulantı, midede tahriş ve kusma.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2.):

19



üzeri yaştaki daha fazla hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet:

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadınların EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) % 36'ya karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (n=59) % 54) (bkz. bölüm 5.2.). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranı yüksek (% 44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 olarak bulunmuştur; tedaviyi erken bırakma oranlarında da artış görülmüştür (ilk iki siklus sırasında % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği baskılanmasını içermektedir. Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.