5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sitostatik ajan (antimetabolit), pirimidin analogları, kapesitabin

ATC kodu: L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, sitotoksik 5-florourasil (5-FU) kısmının oral yoldan uygulanan bir prekürsörü olarak işlev gören sitotoksik olmayan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin birkaç enzimatik basamak yoluyla aktive olur (bkz. Bölüm 5.2). 5-FU'ya nihai dönüşümde rol oyanayan enzim, timidin fosforilaz (ThyPase), tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük

20



kapesitabin, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjistik bir etki göstermiştir; bu etki, timidin fosforilazın dosetaksel tarafından yukarı düzenlenmesi ile ilişkili olabilir.

5-FU'nun anabolik yolaktaki metabolizmasının deoksiridilik asidin timidilik aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiğine ve böylece deoksiribonükleik asit (DNA) sentezine müdahale ettiğine dair kanıtlar vardır. 5-FU'nun kullanımı ayrıca RNA ve protein sentezinin inhibisyonuna yol açar. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduğundan, 5-FU'nun etkisi bir hücrenin dengesiz büyümesine ve ölümüne neden olan bir timidin eksikliği yaratmak olabilir. DNA ve RNA yoksunluğunun etkileri, en belirgin şekilde daha hızlı çoğalan ve 5-FU'yu daha hızlı metabolize eden hücreler üzerinde görülmektedir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser

Adjuvan kolon kanserinde kapesitabin monoterapisi

Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz

III klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için kapesitabin kullanımını desteklemektedir (XACT Çalışması; M66001). Bu çalışmada, 1987 hasta kapesitabin (24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde, 2 hafta boyunca günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) veya 5-FU ve lökovorin (Mayo Clinic rejimi: 24 hafta boyunca her 28 günde bir 1 ila 5. günlerde 20 mg/m2 intravenöz lökovorin ve ardından 425 mg/m2 intravenöz bolus 5-FU) tedavisi için randomize edilmiştir. Kapesitabin, protokole göre popülasyonda hastalıksız sağkalım açısından en azından intravenöz 5-FU/LV ile eşdeğer olmuştur (tehlike oranı 0.92; %95 GA 0.80-1.06). Randomize edilen tüm popülasyonda, hastalıksız ve genel sağkalımda kapesitabin ile 5-FU/LV arasındaki fark için yapılan testler sırasıyla 0.88 (%95 GA 0.77 - 1.01; p = 0.068) ve 0.86 (%95 GA 0.74 - 1.01; p = 0.060) tehlike

oranları göstermiştir. Analiz sırasında medyan takip süresi 6.9 yıl olmuştur. Önceden planlanmış çok değişkenli Cox analizinde, bolus 5-FU/LV ile karşılaştırıldığında kapesitabinin üstünlüğü gösterilmiştir. İstatistiksel analiz planında modele dahil edilmek üzere önceden belirlenen faktörler yaş, ameliyattan randomizasyona kadar geçen süre, cinsiyet, başlangıçtaki karsinoembriyojenik antijen (CEA) seviyeleri, başlangıçtaki lenf nodları ve ülke olmuştur. Randomize edilen tüm popülasyonda, kapesitabinin hastalıksız sağkalım (tehlike oranı 0.849;

%95 GA 0.739-0.976; p=0.0212) ve genel sağkalım (tehlike oranı 0.828; %95 GA 0.705-0.971; p=0.0203) açısından 5FU/LV'den üstün olduğu gösterilmiştir.

Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon tedavisi

Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir (NO16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3 haftalık sikluslar halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile birlikte oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primer analizde hastalıksız sağkalım için, XELOX'un 5-FU/LV'den anlamlı şekilde üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı XELOX için % 71 olurken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. İkincil sonlanım noktası olan nükssüz sağkalım analizi, 0.78 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) 5-FU/LV'ye karşı XELOX için bu sonuçları desteklemektedir. XELOX, 0.87 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, başka bir deyişle, ölüm riskinde % 13azalm agö stermiştir. 5yıllıksağk alım XELOX için % 78 olurken 5-

21



FU/LV için % 74 olmuştur. Etkinlik verileri OS için 59 aylık ve hastalıksız sağkalım için 57 aylık

medyan gözlem süresine dayanmaktadır. ITT popülasyonunda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı XELOX kombinasyon tedavisi kolunda (%21) 5-FU/LV monoterapi koluna (%9) kıyasla daha yüksek olmuştur.

Metastatik kolorektal kanserde kapasitabin ile monoterapi

Aynı şekilde tasarlanmış çok merkezli, randomize, kontrollü iki faz 3 klinik çalışmadan (SO14695; SO14796) elde edilen veriler metastatik kolorektal kanserde, birinci basamak tedavi olarak kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalık sikluslar) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 28 günde bir 1 ila 5. günlerde, 20 mg/m2 lökovorin i.v. ve ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5- FU) tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef yanıt oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 25.7'ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur (p <0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin) karşılık 391 gün (Mayo rejimi) olmuştur.

Kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki kısımdan oluşmuştur: hastaların XELOX veya FOLFOX-4'ü içeren iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu kısım ve onu takip eden 1401 hastanın XELOX artı plasebo, FOLFOX-4 artı plasebo, XELOX artı bevasizumab ve FOLFOX-4 artı bevasizumab olmak üzere dört farklı tedavi grubuna randomize edildiği sonraki 2x2 faktöriyel kısım. Bu tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 6: Çalışma NO 16966'da tedavi rejimleri

	Tedavi	Başlangıç dozu	Tedavi şeması
FOLFOX-4	Oksaliplatin	85 mg/m IV 2 saat	Oksaliplatin, her 2 haftanın 1.günü
veya	Lökovorin	200 mg/m IV 2 saat	Lökovorin, her 2 haftanın 1. ve 2. günü
FOLFOX-4	5-Florourasil	400 mg/m IV bolus 600	5-Florourasil IV bolus/infüzyon, her	2
+		mg/ m IV 22 saat	haftanın 1. ve 2. günü
Bevasizumab
(BV)
	Plasebo veya	5 mg/kg 30-90 dak	FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci
	Bevasizumab		günü
	(BV)
XELOX	Oksaliplatin	130 mg/m IV 2 saat	Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü
veya	Kapesitabin	1000 mg/m oral günde	Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta
XELOX		iki kez	(devamında 1 hafta tedavi bırakılır)
+ Bevasizumab
	Plasebo veya Bevasizumab	7.5 mg/kg IV 30-90 dak	Her 3 haftanın 1. günü XELOX öncesi
(BV)	(BV)
5-Florourasil: lökovorinden hemen sonra intravenöz bolus enjeksiyon

Uygun hasta popülasyonunda ve tedavi amaçlı popülasyonda genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların progresyonsuz sağkalım açısından eşit etkinliği (non-inferiorite) gösterilmiştir (bkz. Tablo 7). Sonuçlar, genel hayatta kalma açısından XELOX'un FOLFOX-4'e eşdeğerolduğunugöstermiştir(bkz. Tablo 7).

XELOX artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir keşif analizi olmuştur. Bu tedavi alt grubu karşılaştırmasında progresyonsuz sağkalım açısından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyasla XELOX artı bevasizumab benzer olmuştur (tehlike oranı 1.01 [% 97.5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizler zamanındaki medyan takip süresi 1.5 yıl olmuş; ayrıca ilave 1 yıllık takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de tablo 7'ye dahil edilmiştir. Ancak, tedavi sırasındaki PFS analizi genel PFS ve OS analizinin sonuçlarını doğrulamamıştır: FOLFOX-4'e karşı XELOX'un tehlike oranı %97.5 GA 1.07-1.44 ile 1.24 olmuştur. Duyarlılık analizleri, rejim programlarındaki ve tümör değerlendirmelerinin zamanlamasındaki farklılıkların tedavi sırasındaki PFS analizini etkilediğini gösterse de bu sonuç için tam bir açıklama bulunamamıştır.

Tablo 7. Çalışma NO16966'nın eşit etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ
XELOX/XELOX+Plasebo/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017)
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	241	259	1.05 (0.94; 1.18)
ITT	244	259	1.04 (0.93; 1.16)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	577	549	0.97 (0.84; 1.14)
ITT	581	553	0.96 (0.83;1.12)
İLAVE 1 YILLIK İZLEME
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	242	259	1.02 (0.92: 1.14)
ITT	244	259	1.01 (0.91; 1.12)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	600	594	1.00 (0.88; 1.13)
ITT	602	596	0.99 (0.88; 1.12)

*EPP: uygun hasta popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmada (CAIRO), metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 1000 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımının etkisi incelenmiştir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) ya da kombinasyon tedavisi (n=410) almak üzere randomize edilmiştir. Ardışık tedavi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1250 mg/m2), ikinci basamak irinotekan (1. günde 350 mg/m2) ve üçüncü basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) ile oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonundan oluşmuştur. Kombinasyon tedavisi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) ile irinotekan (1. günde 250 mg /m2) (XELIRI) ve ikinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) artı oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonundan oluşmuştur. Tüm tedavi siklusları 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi amaçlı popülasyonda medyan progresyonsuz sağkalım kapesitabin monoterapisi için 5.8 ay (%95CI 5.1 - 6.2 ay) ve XELIRIiçin7.8ay(%95CI7.0-8.3 ay; p=0.0002) olmuştur. Ancak

insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (XELIRI ve birinci basamak kapesitabin için sırasıyla

%26 ve %11).

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan üç randomize çalışmada XELIRI, 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ile karşılaştırılmıştır. XELIRI rejimleri, üç haftalık bir siklusun 1 ila 14. günlerinde günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin ve 1. günde 250 mg/m2 irinotekan içermiştir. En büyük çalışmada (BICC-C), hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) veya XELIRI (n=141) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Medyan PFS FOLFIRI için 7.6 ay, mIFL için 5.9 ay (FOLFIRI ile karşılaştırma için p=0.004) ve XELIRI için 5.8 ay olmuştur (p=0.015). Medyan OS FOLFIRI için 23.1 ay, mIFL için 17.6 ay (p=0,09) ve XELIRI için 18.9 ay olmuştur (p=0.27). XELIRI ile tedavi edilen hastalar FOLFIRI'ye kıyasla daha fazla gastrointestinal toksisite yaşamıştır (XELIRI ve FOLFIRI için sırasıyla %48 ve %14 diyare).

EORTC çalışmasında hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=41) veya XELIRI (n=44) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedaviye randomize edilmiştir. Medyan PFS ve genel sağkalım (OS) süreleri XELIRI için FOLFIRI'ye kıyasla daha kısa olmuş (PFS 5.9 ay ve 9.6 ay ve OS 14.8 ay ve19.9 ay) ve buna ilaveten XELIRI rejimi alan hastalarda aşırı diyare oranları bildirilmiştir (%41 XELIRI, %5.1 FOLFIRI).

Skof et al. tarafından yayınlanan çalışmada hastalar FOLFIRI veya XELIRI almak üzere randomize edilmiştir. Genel yanıt oranı XELIRI kolunda %49 ve FOLFIRI kolunda %48 olmuştur (p=0.76). Tedavi sonunda, XELIRI kolundaki hastaların %37'sinde ve FOLFIRI kolundaki hastaların %26'sında hastalık bulgusu olmamıştır (p=0.56). Toksisite, FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen nötropeni dışında tedaviler arasında benzer olmuştur.

Montagnani et al., mCRC tedavisinde FOLFIRI ve XELIRI tedavi rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmaların genel bir analizini yapmak için yukarıdaki üç çalışmadan elde edilen sonuçları kullanmıştır. FOLFIRI ile progresyon riskinde önemli bir azalma ilişkilendirilmiştir (HR, 0.76; %95 GA, 0.62-0.95; P <0.01), bu sonuç kısmen kullanılan XELIRI rejimlerine karşı zayıf toleransın bir sonucudur.

FOLFIRI + bevasizumab ile XELIRI + bevasizumabı karşılaştıran randomize bir klinik çalışmadan (Souglakos ve ark., 2012) elde edilen veriler, tedaviler arasında PFS veya OS açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Hastalar FOLFIRI artı bevasizumab (Kol A, n=167) ya da XELIRI artı bevasizumab (Kol B, n-166) almak üzere randomize edilmiştir. Kol B için XELIRI rejiminde 14 gün boyunca günde iki kez kapesitabin 1000 mg/m2 + 1. günde irinotekan 250 mg/m2 kullanılmıştır. FOLFIRI-Bev ve XELIRI-Bev için medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) sırasıyla 10.0 ve 8.9 ay; p=0.64, genel sağkalım sırasıyla 25.7 ve 27.5 ay; p=0.55 ve yanıt oranları sırasıyla %45.5 ve 39.8; p=0.32 olmuştur. XELIRI + bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda, FOLFIRI + bevasizumab ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek diyare, febril nötropeni ve el-ayak deri reaksiyonu insidansı bildirilmiş ve tedavi ertelemeleri, doz azaltmaları ve tedavi kesilmeleri anlamlı ölçüde artmıştır.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasından (AIO KRK 0604) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 800 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımını desteklemektedir. 120 hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 800 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde2 00mg/m2)vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila

24



90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) içeren modifiye edilmiş bir XELIRI rejimine; 127

25

hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon şeklinde 130 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) tedavisine randomize edilmiştir. Çalışma popülasyonu için ortalama 26.2 aylık takip süresinin ardından, tedavi yanıtları aşağıda gösterildiği gibi olmuştur:

Tablo 8 AIO KRK çalışması için temel etkililik sonuçları

	XELOX + bavasizumab (ITT: N=127)	Modifiye edilmiş XELIRI + bavasizumab (ITT: N=120)	Tehlike Oranı % 95 GA P değeri
6 ay sonra progresyonsuz sağkalım
ITT %95 GA	%76 %69-84	%84 %88-90	-
Medyan progresyonsuz sağkalım
ITT %95 GA	10.4 ay 9.0-12.0	12.1 ay 10.8-13.2	0.93 0.82-1.07 P=0.30
Medyan genel sağkalım
ITT %95 GA	24.4 ay 19.3-30.7	25.5 ay 21.0-31.0	0.90 0.68-1.19 P=0.45

Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (No: 16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak bir floropirimidin rejimi ile kombinasyon halinde irinotekan alan metastatik kolorektal karsinomlu 627 hasta XELOX ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir. XELOX ve FOLFOX-4'ün (plasebo veya bevasizumab ilavesi olmadan) doz uygulama programı için Tablo 9'a bakınız. Protokole göre popülasyon ve tedavi amaçlı popülasyondaki progresyonsuz sağkalım açısından, XELOX'un FOLFOX-4 ile eşit etkinlikte olduğu kanıtlanmıştır (Bkz. Tablo 9). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizlerin zamanında medyan takip süresi 2.1 yıl olmuştur; ayrıca 6 aylık ilave takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de Tablo 9'a dahil edilmiştir.

Tablo 9 Çalışma NO16967'nin eşit-etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ
XELOX (EPP*: n=251; ITT**: n=313)		FOLFOX-4 (EPP*: n= 252; ITT**: n=314)
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (% 95 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	154	168	1.03 (0.87; 1.24)
ITT	144	146	0.97 (0.83; 1.14)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	388	401	1.07 (0.88; 1.31)
ITT	363	382	1.03 (0.87; 1.23)



Parametre: Progresyonsuz Sağkalım
EPP	154	166	1.04 (0.87; 1.24)
ITT	143	146	0.97 (0.83; 1.14)
Parametre: Genel Sağkalım
EPP	393	402	1.05 (0.88; 1.27)
ITT	363	382	1.02 (0.86; 1.21)

*EPP: uygun protokol popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

İleri evre mide kanseri:

İleri evre mide kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (mL17032) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada 160 hasta kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir 2 saatlik infüzyon şeklinde 80 mg/m2) tedavisine randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir 1 ila 5. günlerde sürekli infüzyonla günde 800 mg/m2) ve sisplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyonla 80 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sisplatin ile kombinasyon halinde kapesitabin, protokole göre analizde progresyonsuz sağkalım açısından sisplatin ile kombinasyon halinde 5-FU'ya göre eşit etkinlikte olmuştur (tehlike oranı 0,81; %95 GA 0.63 - 1.04). Medyan progresyonsuz sağkalım 5.0 aya (5-FU + sisplatin) karşı 5.6 ay (kapesitabin + sisplatin) olmuştur. Sağkalım süresi için tehlike oranı (genel sağkalım) progresyonsuz sağkalım için tehlike oranına benzer olmuştur (tehlike oranı 0.85; %95 GA 0.64 - 1.13). Medyan sağkalım süresi 10.5 ay (kapesitabin + sisplatin) ve 9.3 ay (5-FU + sisplatin) olmuştur.

İleri evre mide kanserli hastalarda kapesitabini 5-FU ile ve oksaliplatini sisplatin ile karşılaştıran randomize çok merkezli faz III çalışmadan (REAL-2) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 1002 hasta 2x2 faktöriyel tasarımda aşağıdaki dört tedavi kolundan birine randomize edilmiştir:

ECF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), sisplatin (3 haftada bir 1. günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m2) ve 5-FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyon olarak günde 200 mg/m2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler

Kapesitabinin farmakokinetiği 502-3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. Kapesitabin, 5'-deoksi-5-florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-florouridinin (5'-DFUR) 1. ve 14. günlerde ölçülen parametreleri benzer olmuştur. 5-FU'nun EAA'sı 14. günde %30-%35 daha yüksek olmuştur. Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolit için doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle 5-FU'ya sistemik maruziyeti dozla orantılılığından daha fazla azaltmıştır.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-deoksi-5- florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-floroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'nin ve müteakip metabolit 5-FU'nun EAA'sı üzerindeki etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250 mg/m2 doz uygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın doruk plazma konsantrasyonları (mg/mL olarak C), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur. Doruk

plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (saat olarak T) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34

olmuştur. µg.s/mL olarak EAAdeğerleri ise 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur. Dağılım:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin 5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU'nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise 5'- DFCR daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'- DFUR'ye dönüştürülür. Daha sonra 5'-DFUR'un katalitik aktivasyonu timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından gerçekleştirilir. Katalitik aktivasyonda rol oyanayan enzimler tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük seviyelerde olsa da normal dokularda da bulunur. Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek konsantrasyonlara yol açar. Kolorektal tümörler söz konusu olduğunda, 5-FU üretiminin büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmektedir. Kolorektal kanser hastalarına oral kapesitabin uygulamasının ardından, kolorektal tümör dokusundaki 5-FU konsantrasyonunun komşu dokulardakine oranı 3.2 (0.9 ile 8.0 aralığında) olarak bulunmuştur. Tümördeki 5-FU konsantrasyonunun plazmadakine oranı 21.4 (3.9 ile 59.9 aralığında) olurken, sağlıklı dokularda konsantrasyonun plazmadakine oranı 8.9 (3.0 ile 25.8 aralığında) olmuştur. Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi ölçülmüş ve normal bir komşu dokununkinden 4 kez daha yüksek olduğu bulunmuştur. İmmünohistokimyasal çalışmalara göre, timidin fosforilazın büyük oranda tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmüştür.

28



florourasile (FUH2) katabolize edilir. Dihidropirimidinaz pirimidin halkasını parçalayarak 5-

floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) oluşumuna yol açar. Son olarak, β-üreido-propiyonaz FUPA'yı idrarla atılan α-floro-β-alanine (FBAL) parçalar. Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesi hız kısıtlayıcı basamaktır. DPD eksikliği kapesitabinin toksisitesinin artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eliminasyon:

Kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın eliminasyon yarılanma-ömrü (t- saat olarak) sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olmuştur. Kapesitabin ve metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır; uygulanan kapesitabin dozunun %95.5'i idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (%2.6). İdrarla atılan başlıca metabolit, uygulanan dozun %57'sine karşılık gelen FBAL'dır. Uygulanan dozun yaklaşık %3'ü idrarla değişmeden atılır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kapesitabin uygulanan 505 kolorektal kanserli hastanın tedavisi sonrasında bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Cinsiyet, başlangıçta karaciğer metastazı olup olmaması, Karnofsky Performans Durumu, total bilirubin, serum albümini, ASAT ve ALAT'ın 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, bu hastalarda kapesitabinin biyoyararlanımı ve 5-FU'ya maruziyet, karaciğer bozukluğu olmayan hastalara kıyasla artabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik kanıt bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL'ın sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5'-DFUR ve FBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir.

Yaşlı hastalar (65 yaş veya üzeri):

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzeri yaştaki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi etkisi olmamıştır. FBAL'ın EAA değeri yaşla birlikte artmıştır (yaşta % 20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'nında % 15'lik bir artışa yol açmıştır). Bu artış muhtemelen böbrek fonksiyonundaki değişimden kaynaklanmaktadır.

Etnik faktörler:

29



düşük Cve % 24 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Ayrıca, Japon hastalar FBAL için

de beyaz ırktan hastalara göre yaklaşık %25 daha düşük Cve %34 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Diğer metabolitlere (5'-DFCR, 5'- DFUR ve 5-FU) maruziyette önemli hiçbir farklılık meydana gelmemiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere kapesitabinin günlük oral uygulaması, gastrointestinal, lenfoid ve hematopoetik sistem üzerinde floropirimidinlere özgü toksik etkiler ortaya çıkarmıştır. Bu toksisiteler geri dönüşlü olmuştur. Kapesitabin ile dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize deri toksisitesi gözlemlenmiştir. Kapesitabin hepatik ve CNS toksisitelerinden yoksundur. Sinomolgus maymunlarında, intravenöz uygulamadan (100 mg/kg) sonra kardiyovasküler toksisite (örneğin; PR- ve QT- aralığı uzaması) saptanabilmiş, fakat tekrarlayan oral dozlamadan (1379 mg/m2/gün) sonra saptanamamıştır.

İki yıllık fare karsinojenisitesi çalışması, kapesitabin ile bir karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

Standart fertilite çalışmaları süresince, kapesitabin alan dişi farelerde fertilite bozukluğu gözlemlenmiştir; fakat ilaçsız dönemden sonra bu etki geri dönüşlü olmuştur. Ayrıca, 13-haftalık bir çalışma sırasında, erkek farelerin üreme organlarında atrofik ve dejeneratif değişiklikler meydana gelmiş; fakat bu etkiler ilaçsız dönemden sonra geri dönüşlü olmuştur (bkz. bölüm 4.6.).

Farelerde yapılan embriyotoksisite ve teratojenite çalışmalarında, fetal rezorpsiyon ve teratojenitede dozla-ilişkili artışlar gözlemlenmiştir. Maymunlarda, yüksek dozlarda düşük ve embriyoletalite gözlemlenmiş, fakat teratojenite kanıtı bulunmamıştır.

Kapesitabin bakterilere (Ames testi) veya memeli hücrelerine (Çin hamsteri V79/HPRT gen mutasyonu analizi) in vitro mutajenik olmamıştır. Fakat kapesitabin, diğer nükleozid analoglarına (örneğin; 5-FU) benzer biçimde, insan lenfositlerinde (in vitro) klastojenik olmuş ve fare kemik iliğindeki mikronükleus testlerinde (in vivo) pozitif bir eğilim olmuştur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.