XELJANZ 5 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Romatoid artrit

  XELJANZ, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yeterli cevap alınamayan veya DMARD intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritli (RA) erişkin hastalarda metotreksat (MTX) ile kombine olarak endikedir.

  XELJANZ MTX intoleransı olan veya MTX kullanımı uygun olmayan hastalarda monoterapi olarak verilebilir. Biyolojik anti-romatizmal ilaçlarla (DMARD) veya azatiyopirin ve siklosporin gibi potent immünosüpresiflerle kombine edilmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

  Psöriatik artrit

  XELJANZ, önceki DMARD tedavisine yeterli cevap alınamayan veya DMARD intoleransı olan aktif psöriatik artritli (PsA) erişkin hastalarda MTX ile kombine olarak endikedir (bkz. bölüm 5.1).

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    XELJANZ tedavisi, XELJANZ’ın endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

    Romatoid artrit ve psöriatik artrit

    Tavsiye edilen doz, günde iki kez uygulanan 5 mg’dır.

    Doz ayarlaması

    Metotreksat ile kombinasyon halinde kullanıldığında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

    Doza ara verilmesi veya kesilmesi

    Hastada ciddi bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tedaviye ara verilmelidir.

    Lenfopeni, nötropeni ve anemi gibi doz ile alakalı laboratuvar anormalliklerinin yönetilmesi için XELJANZ’a ara verilmesi gerekebilir. Laboratuvar anormalliklerinin şiddetine bağlı olarak doza geçici olarak ara verilmesi veya tamamen bırakılması önerilmektedir (bkz. tablo 1,2,3).

    Mutlak lenfosit sayısı (ALC) <750 hücre/ mm³’ün altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.

    Tablo1: Düşük Mutlak Lenfosit Sayısı

    Düşük Mutlak Lenfosit Değeri (ALC) (bkz. bölüm 4.4)
    Lab Değeri (hücre/mm3)	Tavsiye
    ALC >750	Doz korunur.
    ALC 500-750	Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için (rutin testlerde bu aralıkta 2 ardışık değer) ALC 750 hücre/mm3’den büyük olana kadar XELJANZ dozu düşürülür ya da tedaviye ara verilir. Günde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ALC 750 hücre/mm3’den büyük olduğunda tedaviye klinik olarak uygun şekilde devam edilir.
    <500	Laboratuvar değerleri 7 gün içinde tekrarlanan testlerle doğrulandıysa XELJANZ tedavisi kesilir.

    Mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1000 hücre/ mm³ altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.

    Tablo2: Düşük Mutlak Nötrofil Sayısı

    Düşük Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) (bkz. bölüm 4.4)
    Lab Değeri (hücre/mm3)	Tavsiye
    ANC >1.000	Doz korunur.
    ANC 500-1.000	Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için (rutin testlerde bu aralıkta 2 ardışık değer), ANC>1.000 hücre/mm3 olana kadar XELJANZ dozu düşürülür ya da tedaviye ara verilir. Günde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ANC >1.000 hücre/mm3 olduğunda, tedaviye klinik olarak uygun şekilde devam edilir.
    ANC<500	Laboratuvar değerleri 7 gün içinde tekrarlanan testlerle doğrulandıysa XELJANZ tedavisi kesilir.

    Hemoglobin seviyeleri 9 g/dL’nin altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.

    Tablo3: Düşük Hemoglobin değeri

    Düşük Hemoglobin Değeri (Hgb) (bkz. bölüm 4.4)
    Lab Değeri (g/dL)	Tavsiye
    Hgb >9,0 veya önceki değere göre <2 g/dL düşüş	Doz korunur.
    Hgb <8,0 veya önceki değere göre >2 g/dL düşüş    (tekrar    testi doğrulanmış)	Hemoglobin   değerleri   normalleşene kadar XELJANZ uygulamasına ara verilir.

    Uygulama şekli:

    XELJANZ, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

    Yutma güçlüğü çeken hastalar için XELJANZ 5 mg tabletler ezilerek ve su ile alınabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği ile için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir.

    Böbrek Yetmezliği	Kreatinin Klirensi	Doz Ayarlaması
    Hafif	50-80 mL/dak	Doz ayarlaması gerekli değildir.
    Orta	30-49 mL/dak	Doz ayarlaması gerekli değildir.
    Şiddetli	<30 mL/dak	Doz günde bir kez 5 mg’a düşürülmelidir Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar hemodiyaliz sonrasında bile azaltılmış dozda kalmalıdır (bkz. bölüm 52)

    Karaciğer yetmezliği:

    Karaciğer yetmezliği ile için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir.

    Karaciğer yetmezliği	Sınıflandırma	Doz Ayarlaması
    Hafif	Child Pugh A	Doz ayarlaması gerekli değildir.
    Orta	Child Pugh B	Doz günde bir kez 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 5.2).
    Şiddetli	Child Pugh C	XELJANZ    şiddetli    karaciğer   yetmezliğinde kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.3).

    Pediyatrik popülasyon:

    XELJANZ’ın 0 yaşından 18 yaşa kadar olan çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubu ile ilgili veri mevcut değildir.

    Geriyatrik popülasyon:

    65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. 75 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı veri vardır.

    İlaç etkileşimi

    XELJANZ dozu sitokrom P4503A4’ün potent inhibitörü (örn. ketokonazol) kullanan hastalarda yarıya düşürülmelidir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu ve aynı zamanda potent CYP2C19 inhibisyonu yapan (örn. flukonazol) bir veya daha fazla ilacı beraber kullanan hastalarda XELJANZ dozu günde 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      •  Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda.

    • •  Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4).

    • •  Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2).

    • •  Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Diğer tedaviler ile kombinasyon

      XELJANZ, artmış immünosupresyon ve enfeksiyon riski olasılığı nedeni ile tümör nekrozu faktörü (TNF) antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif ko-stimülasyon modülatörleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi potent immünosupresanlar ile birlikte çalışılmamıştır ve bu ilaçlarla kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

      Romatoid artrit klinik çalışmalarında, XELJANZ’ın MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı XELJANZ monoterapisine kıyasla daha yüksektir.

      XELJANZ’ın fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.

      Ciddi enfeksiyonlar

      XELJANZ tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazı durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafyasında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Kortikosteroid kullanan RA hastaları enfeksiyona yatkınlık gösterebilir.

      XELJANZ, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalara başlanmamalıdır.

      Aşağıdaki durumlarda XELJANZ’a başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

      • • Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,

      • • Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,

      • • Endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar,

      • • Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar.

      XELJANZ ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. XELJANZ tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir.

      Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

      Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir. Hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni için izlenme kriterleri bölüm 4.2’de belirtilmiştir.

      Tüberküloz

      XELJANZ tedavisinden önce hastalar risk ve yarar açısından değerlendirilmelidir:

      • • TB’ye maruz kalmış hastalar,

      • • Endemik TB bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar.

      XELJANZ tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.

      Latent TB enfeksiyonu testi pozitif çıkan hastalar XELJANZ uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.

      Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda ve latent TB testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için XELJANZ tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

      Viral reaktivasyon

      XELJANZ klinik çalışmalarında herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon olguları gözlenmiştir. XELJANZ ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster görülme insidansında artış görülmüştür:

      • • Japon ve Koreli hastalarda.

      • • ALC 1.000 hücre/mm³’den az olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2).

      • • Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan alan uzun süreli RA hastalarında.

      XELJANZ’ın kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. XELJANZ ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır.

      Malignite ve lenfoproliferatif hastalık

      Tedavisi başarıyla sonuçlanmış melanom dışı cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen malignite hikayesi veya mevcut malignitesi olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlamadan önce veya malignite geliştiren hastalarda XELJANZ tedavisine devam etme kararı vermeden önce risk yarar değerlendirilmesi yapılmalıdır. XELJANZ’ın maligniteye karşı hastanın savunma sistemini etkileme ihtimali vardır.

      XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda lenfoma olguları gözlenmiştir. RA hastalarında, özellikle de yüksek hastalık aktivitesine sahip olanlarda genel popülasyona kıyasla lenfoma gelişim riski daha yüksek (birkaç kata kadar) olarak gözlemlenmiştir. XELJANZ’ın lenfoma gelişimine olan etkisi bilinmemektedir.

      Akciğer kanseri, meme kanseri, melanoma, prostat kanseri ve pankreas kanserinin de içinde olduğu diğer maligniteler klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası araştırmalarda görülmüştür.

      XELJANZ’ın malignite gelişimine ve seyrine olan etkisi bilinmemektedir.

      Melanom dışı cilt kanseri

      XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda NMSC rapor edilmiştir. Cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8 tablo 4).

      Interstisyel akciğer hastalığı

      Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunması önerilir. Interstisyel akciğer hastalığı olayları (bazılarının ölümcül sonuçları olmuştur) XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalarında klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası araştırmalarda bildirilmiştir. Bu olaylarda Janus kinaz (JAK) inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. Asyalı RA hastalarının interstisyel akciğer hastalığı riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu sebeple bu hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

      Gastrointestinal perforasyon

      XELJANZ ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir. Gastrointestinal perforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, kortikosteroidler ve/veya non steroidal antiinflamatuvar ilaçlarla birlikte kullanım) hastalarda XELJANZ dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Yeni başlayan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye başvuran hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tanısına yönelik olarak derhal değerlendirilmelidir.

      Kardiyovasküler risk

      RA ve PsA hastaları kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk altındadır. XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda risk faktörleri (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi) normal standart bakım kapsamında yönetilmelidir.

      Karaciğer enzimleri

      XELJANZ kullanımı bazı hastalarda karaciğer enzimi yükselmesinde artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 karaciğer enzim testleri). Bu sebeple alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) değerleri yüksek olan hastalarda özellikle potansiyel hepatotoksik bir ajan olan MTX ile birlikte XELJANZ tedavisine başlanması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Başlangıcı takiben potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarı olgularını belirleyebilmek için karaciğer testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaciğer enzimlerindeki yükselmenin sebepleri hızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadan kalkana kadar XELJANZ tedavisine ara verilmelidir.

      Hipersensitivite

      Pazarlama sonrası deneyimlerde tofasitinib kullanımı ile ilgili hipersensitivite olguları raporlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil ciddi alerjik reaksiyonlar görülmüştür. Herhangi ciddi bir alerjik veya anaflaktik reaksiyonun görülmesi durumunda tofasitinib tedavisi derhal kesilmelidir.

      Laboratuvar parametreleri

      Lenfositler

      XELJANZ tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış lenfopeni insidansı ile ilişkilendirilmiştir. Lenfosit sayısının 750 hücre/mm³’ün altına inmesi, ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkili bulunmuştur. Lenfosit değerinin 750 hücre/mm³’den daha düşük olduğu doğrulanan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması veya devam edilmesi önerilmemektedir. Lenfosit seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Lensofit sayısı baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.

      Nötrofiller

      XELJANZ tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış nötropeni (<2.000 hücre/mm³) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC değerinin 1.000 hücre/mm³’den daha düşük olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması önerilmemektedir. Tedavi başlangıcında, 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir nötrofil sayıları izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.

      Hemoglobin

      XELJANZ tedavisi hemoglobin seviyesinde düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değerinin 9 g/dL’nin altında olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması önerilmemektedir. Hemoglobin seviyesi, başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.

      Lipid değerlerinin izlenmesi

      XELJANZ tedavisi, total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) gibi lipid parametrelerindeki artışlar ile ilişkilendirilmiştir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Lipid parametrelerinin değerlendirilmesi XELJANZ ile tedavinin başlamasından 8 hafta sonra gerçekleştirilmelidir. Hastalar, hiperlipidemi tedavisine yönelik klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. XELJANZ ile ilişkilendirilen total ve LDL kolesterolü artışları, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşürülebilmektedir.

      Aşılamalar

      XELJANZ tedavisine başlamadan tüm hastaların aşılarının güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tamamlanması tavsiye edilmektedir. Canlı aşıların, XELJANZ ile birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir. XELJANZ tedavisinden önce canlı aşı kullanım kararında hastanın önceden var olan immünosupresyonu göz önünde tutulmalıdır.

      Profilaktik zoster aşısı, aşılama kılavuzlarına uygun olarak düşünülmelidir. Uzun süredir RA’sı olan ve daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış hastalara özel dikkat gösterilmelidir. Canlı zoster aşısı uygulanıyorsa, yalnızca bilinen suçiçeği öyküsü olan veya varisella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara yapılmalıdır. Suçiçeği öyküsü şüpheli veya güvenilmez olarak kabul edilirse, VZV’ye karşı antikor testi yapılması önerilir.

      Canlı aşı ile aşılama XELJANZ tedavisinin başlamasından en az 2 hafta ancak tercihen 4 hafta öncesinde veya immünomodülatör tıbbi ürünler için geçerli güncel aşılama kılavuzları uyarınca yapılmalıdır. XELJANZ tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar yoluyla enfeksiyonların sekonder olarak aktarımı konusunda veri bulunmamaktadır.

      Bu tıbbi ürün, her tablette 62,567 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Diğer ilaçların XELJANZ’ın farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri

        XELJANZ, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4’ü inhibe eden ya da indükleyen ilaçlar ile etkileşimi olabilir. XELJANZ maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol) ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olan bir veya birkaç ilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. bölüm 4.2).

        XELJANZ maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin XELJANZ farmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

        Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı XELJANZ EAA’sını arttırırken rifampisin (potent CYP indükleyicisi) XELJANZ EAA’sını düşürmektedir. XELJANZ’ın potent CYP indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevap alınamamasına veya klinik cevabın azalmasına sebep olabilir (bkz. şekil 1). XELJANZ’ın potent CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullanılması XELJANZ’ın Cmaks değerini arttırırken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birlikte kullanılması XELJANZ’ın Cmaks değerini azaltmaktadır. RA hastalarında MTX ile eşzamanlı olarak uygulamanın (haftada bir kez 15-25 mg MTX), XELJANZ farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

        ŞEKİL 1. DİĞER İLAÇLARIN XELJANZ FARMAKOKİNETİĞİ (PK) ÜZERİNE ETKİSİ

        CYP3A Inhıbıtoru

        Ketokonazol

        Birlikte kullanıldığ İlaçlar

        Cmaks

        Metotreksat

        CYP Indükatör Rifampisin

        

        Cmaks

        Etkililiği düşürebilir.

        Doz ayarlamasına gerek yoktur.

        XELJANZ’ın Siklosporin ile birlikte Kullanımından kaçınılmalıdır.

        XELJANZ’ın Takrolimus ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

        XELJANZ dozunu düşürünüz^a

        Siklosporin

        
        

        Flukonazol

        
        

        EAA

        Cmaks

        
        

        Cmaks

        
        

        XELJANZ dozunu düşürünüz^a

        
        

        Not: Referans gruba XELJANZ tek başına uygulanmıştır. ^a XELJANZ dozu günde 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

        XELJANZ’ın diğer ilaçların PK’larını etkileme potansiyeli

        Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin (levonorgestrel ve etinil estradiyol) farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

        RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTX maruziyetindeki düşüş miktarı, bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Pediyatrik popülasyon:

        Klinik etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

        4.6. Gebelik ve laktasyon

        Genel tavsiye

        Gebelik kategorisi C’dir.

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara XELJANZ tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

        Gebelik dönemi

        XELJANZ’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

        Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

        İhtiyati tedbir olarak XELJANZ gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

        Laktasyon dönemi

        Tofasitinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fakat emzirilen bebeğe zararlı olabilme riski göz ardı edilemez. Tofasitinib emziren sıçanlarda süte geçmiştir (bkz. bölüm 5.3). İhtiyati tedbir olarak XELJANZ kullanımı laktasyon döneminde kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3).

        Üreme yeteneği/Fertilite

        Tofasitinibin insan üremesi üzerine etkisini belirlemek için formal bir çalışma yapılmamıştır. Tofasitinib dişi sıçanların fertilitesini bozarken erkek sıçanların fertilitesi üzerine etkisi yoktur (bkz. bölüm 5.3).

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            Güvenlilik profili özeti

            Romatoid artrit

            En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.4). XELJANZ kullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonları, divertikülit, apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB, ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz XELJANZ kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).

            Kontrollü klinik çalışmalarda ilk 3 ay boyunca en yaygın olarak rapor edilen advers reaksiyonlar, baş ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, diyare, mide bulantısı ve hipertansiyon olmuştur.

            Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı XELJANZ alan hastalar için %3,8’dir. Tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpes zoster ve pnömonidir.

            Psöriatik Artrit

            Genel olarak, XELJANZ ile tedavi edilen PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.

            RA ve PsA hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (> 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) . Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır.

            Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

            Yaygın          : İdrar yolları enfeksiyonu, bronşit, herpes zoster, influenza, sinüzit, farenjit,

            pnömoni, nazofarenjit

            Yaygın olmayan : Herpes simpleks, viral enfeksiyon, viral gastroenterit, selülit, piyelonefrit, divertikülit, tüberküloz

            Seyrek          :Ürosepsis, sitomegalovirus enfeksiyonu, ensefalit, nekrotizan fasiit,

            dissemine tüberküloz, Pnömosistis jiroveci pnömonisi, stafilokokal bakteremi, atipik mikobakteriyel enfeksiyon, bakteriyemi, sepsis, bakteriyel artrit, bakteriyel pnömoni, pnömokokal pnömoni

            Çok seyrek     :Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, merkezi sinir sistemi

            tüberkülozu, kriptokokal menenjit

            (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

            Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanseri

            Kan ve lenf sistemi hastalıkları

            Yaygın        : Anemi

            Yaygın olmayan : Nötropeni, lenfopeni, lökopeni

            Bağışıklık sistemi hastalıkları

            Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*

            Metabolizma ve beslenme hastalıkları

            Yaygın olmayan : Dehidratasyon, hiperlipidemi, dislipidemi

            Psikiyatrik hastalıklar

            Yaygın olmayan : Insomnia

            Sinir sistemi hastalıkları

            Yaygın         : Baş ağrısı

            Yaygın olmayan : Parestezi

            Vasküler hastalıklar

            Yaygın         : Hipertansiyon

            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

            Yaygın        : Öksürük

            Yaygın olmayan : Sinüs konjesyonu, dispne

            Gastrointestinal hastalıklar

            Yaygın          : Diyare, bulantı, dispepsi, gastrit, kusma, abdominal ağrı

            Hepato-biliyer hastalıklar

            Yaygın olmayan : Hepatik steatoz

            Deri ve deri altı doku hastalıkları

            Yaygın        : Döküntü

            Yaygın olmayan : Pruritus, eritem

            Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

            Yaygın          : Artralji

            Yaygın olmayan : Tendinit, eklem şişliği, muskuloskeletal ağrı

            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

            Yaygın         : Periferik ödem, pireksi, yorgunluk

            Araştırmalar

            Yaygın         : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı

            Yaygın olmayan : Hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, anormal karaciğer test sonuçları, gama-glutamiltransferaz artışı, kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük dansite lipoprotein artışı, kilo artışı

            Sakatlanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

            Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi

            * Spontan raporlanan veri

            Seçilmiş yan etkilerin açıklanması

            Genel enfeksiyonlar

            Romatoid artrit

            0-3 ay boyunca, kontrollü klinik Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 616 hasta) ve 10 mg BID (toplam 642 hasta) XELJANZ monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 973 hasta) ve 10 mg BID (toplam 969 hasta) XELJANZ artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur.

            En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).

            Tüm ilaç kullanan popülasyonun (toplam 4.867 hasta) uzun dönem güvenlilik verisinde, XELJANZ ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 46,1 olay olmuştur (5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 43,8 ve 47,2). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750), oran 100 hasta-yılı başına 5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD’lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta-yılı başına 5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir.

            Ciddi enfeksiyonlar

            Romatoid artrit

            6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, 5 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; 10 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına

            • 1,9 hasta olmuştur.

            6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, DMARD’lar ile kombinasyon halinde uygulanan 5 mg BID ve 10 mg BID XELJANZ gruplarında ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir.

            Tüm ilaç kullanan popülasyonun uzun dönem güvenlilik verisinde, genel ciddi enfeksiyon oranları 5 ve 10 mg BID XELJANZ tedavisi alan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 hasta olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

            Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar

            Çalışma I ila VI’ya dahil edilmiş olan 4.271 RA hastasının 608’i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85’i 75 ve üzeri yaştadır. XELJANZ ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda gözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksek olmuştur (sırasıyla 100 hasta yılı başına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay). Genel olarak yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğundan, bu grup hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

            Viral reaktivasyon

            XELJANZ ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda, herpes zoster, daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1.000 hücre/mm³’ten az olan hastalarda ve günde iki kere 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha yüksek olabilir (bkz. bölüm 4.4).

            Laboratuvar testleri

            Lenfositler

            Kontrollü RA klinik çalışmalarında, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %0,3’ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüş ve %1,9 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

            Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %1,3’ünde ALC değerleri 500 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüş ve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm³ arasında çıkmıştır.

            ALC değerinin 750 hücre/mm³’ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

            Nötrofiller

            Kontrollü RA klinik çalışmalarda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %0,08’inde ANC değerleri, 1.000 hücre/mm³ seviyesinin altına düşmüştür. Herhangi bir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm³ değerinin altına düşmemiştir. Nötropeni ve ciddi enfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişki izlenmemiştir.

            Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC’deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. bölüm 4.4).

            Karaciğer enzimi testleri

            RA hastalarinda, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda, eşlik eden DMARD dozunun azaltılması, XELJANZ tedavisine ara verilmesi ya da XELJANZ dozunun azaltılması gibi tedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinin düşüşü ya da normal hale gelmesi ile sonuçlanmıştır.

            RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. bölüm 5.1), plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0’ında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0’ında >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

            RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. bölüm 5.1), MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %3,3, %1,6 ve %1,5’inde >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

            Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma II-V, bkz. bölüm 5.1) plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmalarda plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %0,72, %0,5 ve %0,31’inde >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.

            Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplarının her ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

            Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,8 ve %1,6’sında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplarının ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.

            Lipidler

            Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında XELJANZ başlanmasından sonraki birinci ayda değerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenen artışlar ardından stabil seyretmiştir. Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (624 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:

            • • Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %15 ve

            XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %16 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %19 artmıştır.

            • • Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %17 ve

            XELJANZ 10 mg BID kolunda %18 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %19 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 artmıştır.

            XELJANZ tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.

            XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 oranları esasen değişmemiştir.

            Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

            Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon belirti ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. XELJANZ doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Tedavi, semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

              Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar (100 mg dahil) tek doz uygulama sonucu elde edilen farmakokinetik verilere göre, uygulanan dozun %95’inden fazlasının 24 saat içinde elimine edilmesi beklenmektedir.

              • Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

                Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.