XELJANZ 5 mg 56 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi
{ Tofacitinib }
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
XELJANZ2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her film kaplı tablet, 5 mg tofasitinibe eşdeğer 8,078 mg tofasitinib sitrat tuzu içerir.
Yardımcı maddeler
Her tablet ayrıca 62,567 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) içermektedir.
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet.
Beyaz ya da beyazımsı yuvarlak çabuk salımlı film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Romatoid artrit
XELJANZ, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yeterli cevap alınamayan veya DMARD intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritli (RA) erişkin hastalarda metotreksat (MTX) ile kombine olarak endikedir.
XELJANZ MTX intoleransı olan veya MTX kullanımı uygun olmayan hastalarda monoterapi olarak verilebilir. Biyolojik anti-romatizmal ilaçlarla (DMARD) veya azatiyopirin ve siklosporin gibi potent immünosüpresiflerle kombine edilmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Psöriatik artrit
XELJANZ, önceki DMARD tedavisine yeterli cevap alınamayan veya DMARD intoleransı olan aktif psöriatik artritli (PsA) erişkin hastalarda MTX ile kombine olarak endikedir (bkz. bölüm 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
XELJANZ tedavisi, XELJANZ’ın endike olduğu durumların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.
Romatoid artrit ve psöriatik artrit
Tavsiye edilen doz, günde iki kez uygulanan 5 mg’dır.
Doz ayarlaması
Metotreksat ile kombinasyon halinde kullanıldığında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Doza ara verilmesi veya kesilmesi
Hastada ciddi bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tedaviye ara verilmelidir.
Lenfopeni, nötropeni ve anemi gibi doz ile alakalı laboratuvar anormalliklerinin yönetilmesi için XELJANZ’a ara verilmesi gerekebilir. Laboratuvar anormalliklerinin şiddetine bağlı olarak doza geçici olarak ara verilmesi veya tamamen bırakılması önerilmektedir (bkz. tablo 1,2,3).
Mutlak lenfosit sayısı (ALC) <750 hücre/ mm3’ün altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.
Tablo1: Düşük Mutlak Lenfosit Sayısı
Düşük Mutlak Lenfosit Değeri (ALC) (bkz. bölüm 4.4)
Lab Değeri (hücre/mm3)
Tavsiye
ALC >750
Doz korunur.
ALC 500-750
Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için (rutin testlerde bu aralıkta 2 ardışık değer) ALC 750 hücre/mm3’den büyük olana kadar XELJANZ dozu düşürülür ya da tedaviye ara verilir.
Günde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ALC 750 hücre/mm3’den büyük olduğunda tedaviye klinik olarak uygun şekilde devam edilir.
<500
Laboratuvar değerleri 7 gün içinde tekrarlanan testlerle doğrulandıysa XELJANZ tedavisi kesilir.
Mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1000 hücre/ mm3 altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.
Tablo2: Düşük Mutlak Nötrofil Sayısı
Düşük Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) (bkz. bölüm 4.4)
Lab Değeri (hücre/mm3)
Tavsiye
ANC >1.000
Doz korunur.
ANC 500-1.000
Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için (rutin testlerde bu aralıkta 2 ardışık değer), ANC>1.000 hücre/mm3 olana kadar XELJANZ dozu düşürülür ya da tedaviye ara verilir.
Günde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ANC >1.000 hücre/mm3 olduğunda, tedaviye klinik olarak uygun şekilde devam edilir.
ANC<500
Laboratuvar değerleri 7 gün içinde tekrarlanan testlerle doğrulandıysa XELJANZ tedavisi kesilir.
Hemoglobin seviyeleri 9 g/dL’nin altında olan hastalarda tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir.
Tablo3: Düşük Hemoglobin değeri
Düşük Hemoglobin Değeri (Hgb) (bkz. bölüm 4.4)
Lab Değeri (g/dL)
Tavsiye
Hgb >9,0 veya önceki değere göre <2 g/dL düşüş
Doz korunur.
Hgb <8,0 veya önceki değere göre >2 g/dL düşüş (tekrar testi
doğrulanmış)
Hemoglobin değerleri normalleşene kadar XELJANZ
uygulamasına ara verilir.
Uygulama şekli:
XELJANZ, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.
Yutma güçlüğü çeken hastalar için XELJANZ 5 mg tabletler ezilerek ve su ile alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği ile için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Böbrek Yetmezliği
Kreatinin
Klirensi
Doz Ayarlaması
Hafif
50-80 mL/dak
Doz ayarlaması gerekli değildir.
Orta
30-49 mL/dak
Doz ayarlaması gerekli değildir.
Şiddetli
<30 mL/dak
Doz günde bir kez 5 mg’a düşürülmelidir Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar hemodiyaliz sonrasında bile azaltılmış dozda kalmalıdır (bkz. bölüm 52)
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği ile için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Karaciğer yetmezliği
Sınıflandırma
Doz Ayarlaması
Hafif
Child Pugh A
Doz ayarlaması gerekli değildir.
Orta
Child Pugh B
Doz günde bir kez 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Şiddetli
Child Pugh C
XELJANZ şiddetli karaciğer yetmezliğinde
kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.3).
Pediyatrik popülasyon:
XELJANZ’ın 0 yaşından 18 yaşa kadar olan çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubu ile ilgili veri mevcut değildir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. 75 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı veri vardır.
İlaç etkileşimi
XELJANZ dozu sitokrom P4503A4’ün potent inhibitörü (örn. ketokonazol) kullanan hastalarda yarıya düşürülmelidir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu ve aynı zamanda potent CYP2C19 inhibisyonu yapan (örn. flukonazol) bir veya daha fazla ilacı beraber kullanan hastalarda XELJANZ dozu günde 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
4.3. Kontrendikasyonlar
• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda.
• Aktif tüberküloz (TB), sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4).
• Ciddi karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2).
• Hamilelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Diğer tedaviler ile kombinasyon
XELJANZ, artmış immünosupresyon ve enfeksiyon riski olasılığı nedeni ile tümör nekrozu faktörü (TNF) antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif ko-stimülasyon modülatörleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi potent immünosupresanlar ile birlikte çalışılmamıştır ve bu ilaçlarla kombine kullanımından kaçınılmalıdır.
Romatoid artrit klinik çalışmalarında, XELJANZ’ın MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı XELJANZ monoterapisine kıyasla daha yüksektir.
XELJANZ’ın fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır.
Ciddi enfeksiyonlar
XELJANZ tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazı durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafyasında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Kortikosteroid kullanan RA hastaları enfeksiyona yatkınlık gösterebilir.
XELJANZ, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalara başlanmamalıdır.
Aşağıdaki durumlarda XELJANZ’a başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.
• Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar,
• Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar,
• Endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar,
• Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar.
XELJANZ ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. XELJANZ tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir.
Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir. Hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni için izlenme kriterleri bölüm 4.2’de belirtilmiştir.
Tüberküloz
XELJANZ tedavisinden önce hastalar risk ve yarar açısından değerlendirilmelidir:
• TB’ye maruz kalmış hastalar,
• Endemik TB bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar.
XELJANZ tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir.
Latent TB enfeksiyonu testi pozitif çıkan hastalar XELJANZ uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir.
Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda ve latent TB testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için XELJANZ tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.
Viral reaktivasyon
XELJANZ klinik çalışmalarında herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon olguları gözlenmiştir. XELJANZ ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster görülme insidansında artış görülmüştür:
• Japon ve Koreli hastalarda.
• ALC 1.000 hücre/mm3’den az olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2).
• Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan alan uzun süreli RA hastalarında.
XELJANZ’ın kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. XELJANZ ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır.
Malignite ve lenfoproliferatif hastalık
Tedavisi başarıyla sonuçlanmış melanom dışı cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen malignite hikayesi veya mevcut malignitesi olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlamadan önce veya malignite geliştiren hastalarda XELJANZ tedavisine devam etme kararı vermeden önce risk yarar değerlendirilmesi yapılmalıdır. XELJANZ’ın maligniteye karşı hastanın savunma sistemini etkileme ihtimali vardır.
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda lenfoma olguları gözlenmiştir. RA hastalarında, özellikle de yüksek hastalık aktivitesine sahip olanlarda genel popülasyona kıyasla lenfoma gelişim riski daha yüksek (birkaç kata kadar) olarak gözlemlenmiştir. XELJANZ’ın lenfoma gelişimine olan etkisi bilinmemektedir.
Akciğer kanseri, meme kanseri, melanoma, prostat kanseri ve pankreas kanserinin de içinde olduğu diğer maligniteler klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası araştırmalarda görülmüştür.
XELJANZ’ın malignite gelişimine ve seyrine olan etkisi bilinmemektedir.
Melanom dışı cilt kanseri
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda NMSC rapor edilmiştir. Cilt kanseri için artmış risk taşıyan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8 tablo 4).
Interstisyel akciğer hastalığı
Kronik akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda enfeksiyona daha yatkın olmaları nedeniyle dikkatli olunması önerilir. Interstisyel akciğer hastalığı olayları (bazılarının ölümcül sonuçları olmuştur) XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalarında klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası araştırmalarda bildirilmiştir. Bu olaylarda Janus kinaz (JAK) inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. Asyalı RA hastalarının interstisyel akciğer hastalığı riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu sebeple bu hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.
Gastrointestinal perforasyon
XELJANZ ile yürütülen klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir. Gastrointestinal perforasyon riski artmış olan (örneğin divertikülit geçmişi, kortikosteroidler ve/veya non steroidal antiinflamatuvar ilaçlarla birlikte kullanım) hastalarda XELJANZ dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Yeni başlayan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye başvuran hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tanısına yönelik olarak derhal değerlendirilmelidir.
Kardiyovasküler risk
RA ve PsA hastaları kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk altındadır. XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda risk faktörleri (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi) normal standart bakım kapsamında yönetilmelidir.
Karaciğer enzimleri
XELJANZ kullanımı bazı hastalarda karaciğer enzimi yükselmesinde artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 karaciğer enzim testleri). Bu sebeple alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) değerleri yüksek olan hastalarda özellikle potansiyel hepatotoksik bir ajan olan MTX ile birlikte XELJANZ tedavisine başlanması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Başlangıcı takiben potansiyel ilaca bağlı karaciğer hasarı olgularını belirleyebilmek için karaciğer testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaciğer enzimlerindeki yükselmenin sebepleri hızlıca araştırılmalıdır. Eğer ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphelenilirse, bu teşhis ortadan kalkana kadar XELJANZ tedavisine ara verilmelidir.
Hipersensitivite
Pazarlama sonrası deneyimlerde tofasitinib kullanımı ile ilgili hipersensitivite olguları raporlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil ciddi alerjik reaksiyonlar görülmüştür. Herhangi ciddi bir alerjik veya anaflaktik reaksiyonun görülmesi durumunda tofasitinib tedavisi derhal kesilmelidir.
Laboratuvar parametreleri
Lenfositler
XELJANZ tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış lenfopeni insidansı ile ilişkilendirilmiştir. Lenfosit sayısının 750 hücre/mm3’ün altına inmesi, ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkili bulunmuştur. Lenfosit değerinin 750 hücre/mm3’den daha düşük olduğu doğrulanan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması veya devam edilmesi önerilmemektedir. Lenfosit seviyesi başlangıçta ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Lensofit sayısı baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.
Nötrofiller
XELJANZ tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında artmış nötropeni (<2.000 hücre/mm3) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. ANC değerinin 1.000 hücre/mm3’den daha düşük olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması önerilmemektedir. Tedavi başlangıcında, 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir nötrofil sayıları izlenmelidir. ANC baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.
Hemoglobin
XELJANZ tedavisi hemoglobin seviyesinde düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Hemoglobin değerinin 9 g/dL’nin altında olan hastalarda XELJANZ tedavisine başlanması önerilmemektedir. Hemoglobin seviyesi, başlangıçta, tedavi başlangıcından 4-8 hafta sonra ve ardından her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz alınarak önerilen düzenlemeler için bölüm 4.2’ye bakınız.
Lipid değerlerinin izlenmesi
XELJANZ tedavisi, total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) gibi lipid parametrelerindeki artışlar ile ilişkilendirilmiştir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Lipid parametrelerinin değerlendirilmesi XELJANZ ile tedavinin başlamasından 8 hafta sonra gerçekleştirilmelidir. Hastalar, hiperlipidemi tedavisine yönelik klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. XELJANZ ile ilişkilendirilen total ve LDL kolesterolü artışları, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşürülebilmektedir.
Aşılamalar
XELJANZ tedavisine başlamadan tüm hastaların aşılarının güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tamamlanması tavsiye edilmektedir. Canlı aşıların, XELJANZ ile birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir. XELJANZ tedavisinden önce canlı aşı kullanım kararında hastanın önceden var olan immünosupresyonu göz önünde tutulmalıdır.
Profilaktik zoster aşısı, aşılama kılavuzlarına uygun olarak düşünülmelidir. Uzun süredir RA’sı olan ve daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış hastalara özel dikkat gösterilmelidir. Canlı zoster aşısı uygulanıyorsa, yalnızca bilinen suçiçeği öyküsü olan veya varisella zoster virüsü (VZV) için seropozitif olan hastalara yapılmalıdır. Suçiçeği öyküsü şüpheli veya güvenilmez olarak kabul edilirse, VZV’ye karşı antikor testi yapılması önerilir.
Canlı aşı ile aşılama XELJANZ tedavisinin başlamasından en az 2 hafta ancak tercihen 4 hafta öncesinde veya immünomodülatör tıbbi ürünler için geçerli güncel aşılama kılavuzları uyarınca yapılmalıdır. XELJANZ tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar yoluyla enfeksiyonların sekonder olarak aktarımı konusunda veri bulunmamaktadır.
Bu tıbbi ürün, her tablette 62,567 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer ilaçların XELJANZ’ın farmakokinetiğini (PK) etkileme potansiyelleri
XELJANZ, CYP3A4 ile metabolize edildiğinden, CYP3A4’ü inhibe eden ya da indükleyen ilaçlar ile etkileşimi olabilir. XELJANZ maruziyeti, potent CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol) ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (örn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olan bir veya birkaç ilacın beraber kullanılması ile artar (bkz. bölüm 4.2).
XELJANZ maruziyeti potent CYP indükleyicileri (örn. rifampin) ile birlikte uygulandığında azalmaktadır. Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin XELJANZ farmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.
Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibitörü), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibitörü) ve siklosporin (orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte kullanımı XELJANZ EAA’sını arttırırken rifampisin (potent CYP indükleyicisi) XELJANZ EAA’sını düşürmektedir. XELJANZ’ın potent CYP indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması klinik cevap alınamamasına veya klinik cevabın azalmasına sebep olabilir (bkz. şekil 1). XELJANZ’ın potent CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullanılması XELJANZ’ın Cmaks değerini arttırırken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birlikte kullanılması XELJANZ’ın Cmaks değerini azaltmaktadır. RA hastalarında MTX ile eşzamanlı olarak uygulamanın (haftada bir kez 15-25 mg MTX), XELJANZ farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.
ŞEKİL 1. DİĞER İLAÇLARIN XELJANZ FARMAKOKİNETİĞİ (PK) ÜZERİNE ETKİSİ
CYP3A Inhıbıtoru
Ketokonazol
Birlikte kullanıldığ İlaçlar
Cmaks
Metotreksat
CYP Indükatör Rifampisin
Cmaks
Etkililiği düşürebilir.
Doz ayarlamasına gerek yoktur.
XELJANZ’ın Siklosporin ile birlikte Kullanımından kaçınılmalıdır.
XELJANZ’ın Takrolimus ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
XELJANZ dozunu düşürünüza
Siklosporin
Flukonazol
EAA
Cmaks
Cmaks
XELJANZ dozunu düşürünüza
Not: Referans gruba XELJANZ tek başına uygulanmıştır. a XELJANZ dozu günde 5 mg’a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).
XELJANZ’ın diğer ilaçların PK’larını etkileme potansiyeli
Sağlıklı kadın gönüllülerde tofasitinibin birlikte uygulandığı oral kontraseptiflerin (levonorgestrel ve etinil estradiyol) farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.
RA hastalarında tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanması, MTX EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla %10 ve %13 oranında düşürmüştür. MTX maruziyetindeki düşüş miktarı, bireysel MTX dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Klinik etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara XELJANZ tedavisi sırasında ve son dozdan 4 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.
Gebelik dönemi
XELJANZ’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
İhtiyati tedbir olarak XELJANZ gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Laktasyon dönemi
Tofasitinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fakat emzirilen bebeğe zararlı olabilme riski göz ardı edilemez. Tofasitinib emziren sıçanlarda süte geçmiştir (bkz. bölüm 5.3). İhtiyati tedbir olarak XELJANZ kullanımı laktasyon döneminde kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3).
Üreme yeteneği/Fertilite
Tofasitinibin insan üremesi üzerine etkisini belirlemek için formal bir çalışma yapılmamıştır. Tofasitinib dişi sıçanların fertilitesini bozarken erkek sıçanların fertilitesi üzerine etkisi yoktur (bkz. bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Tofasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
Romatoid artrit
En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.4). XELJANZ kullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonları, divertikülit, apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB, ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz XELJANZ kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz).
Kontrollü klinik çalışmalarda ilk 3 ay boyunca en yaygın olarak rapor edilen advers reaksiyonlar, baş ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, diyare, mide bulantısı ve hipertansiyon olmuştur.
Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı XELJANZ alan hastalar için %3,8’dir. Tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpes zoster ve pnömonidir.
Psöriatik Artrit
Genel olarak, XELJANZ ile tedavi edilen PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur.
RA ve PsA hastalarında yapılan klinik çalışmalara göre advers ilaç reaksiyonları, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (> 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) . Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : İdrar yolları enfeksiyonu, bronşit, herpes zoster, influenza, sinüzit, farenjit,
pnömoni, nazofarenjit
Yaygın olmayan : Herpes simpleks, viral enfeksiyon, viral gastroenterit, selülit, piyelonefrit, divertikülit, tüberküloz
Seyrek :Ürosepsis, sitomegalovirus enfeksiyonu, ensefalit, nekrotizan fasiit,
dissemine tüberküloz, Pnömosistis jiroveci pnömonisi, stafilokokal bakteremi, atipik mikobakteriyel enfeksiyon, bakteriyemi, sepsis, bakteriyel artrit, bakteriyel pnömoni, pnömokokal pnömoni
Çok seyrek :Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, merkezi sinir sistemi
tüberkülozu, kriptokokal menenjit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanseri
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Anemi
Yaygın olmayan : Nötropeni, lenfopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan : Dehidratasyon, hiperlipidemi, dislipidemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan : Insomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın : Baş ağrısı
Yaygın olmayan : Parestezi
Vasküler hastalıklar
Yaygın : Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın : Öksürük
Yaygın olmayan : Sinüs konjesyonu, dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın : Diyare, bulantı, dispepsi, gastrit, kusma, abdominal ağrı
Hepato-biliyer hastalıklar
Yaygın olmayan : Hepatik steatoz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın : Döküntü
Yaygın olmayan : Pruritus, eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın : Artralji
Yaygın olmayan : Tendinit, eklem şişliği, muskuloskeletal ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın : Periferik ödem, pireksi, yorgunluk
Araştırmalar
Yaygın : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı
Yaygın olmayan : Hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, anormal karaciğer test sonuçları, gama-glutamiltransferaz artışı, kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük dansite lipoprotein artışı, kilo artışı
Sakatlanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi
* Spontan raporlanan veri
Seçilmiş yan etkilerin açıklanması
Genel enfeksiyonlar
Romatoid artrit
0-3 ay boyunca, kontrollü klinik Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 616 hasta) ve 10 mg BID (toplam 642 hasta) XELJANZ monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 973 hasta) ve 10 mg BID (toplam 969 hasta) XELJANZ artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur.
En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2).
Tüm ilaç kullanan popülasyonun (toplam 4.867 hasta) uzun dönem güvenlilik verisinde, XELJANZ ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 46,1 olay olmuştur (5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 43,8 ve 47,2). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750), oran 100 hasta-yılı başına 5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD’lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta-yılı başına 5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir.
Ciddi enfeksiyonlar
Romatoid artrit
6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, 5 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; 10 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına
1,9 hasta olmuştur.
6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, DMARD’lar ile kombinasyon halinde uygulanan 5 mg BID ve 10 mg BID XELJANZ gruplarında ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir.
Tüm ilaç kullanan popülasyonun uzun dönem güvenlilik verisinde, genel ciddi enfeksiyon oranları 5 ve 10 mg BID XELJANZ tedavisi alan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 hasta olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Yaşlı hastalarda ciddi enfeksiyonlar
Çalışma I ila VI’ya dahil edilmiş olan 4.271 RA hastasının 608’i 65 yaş ve üzerinde, bu hastaların da 85’i 75 ve üzeri yaştadır. XELJANZ ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda gözlenen ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaş altı hastalarda görülenden daha yüksek olmuştur (sırasıyla 100 hasta yılı başına 4,8 olaya karşı 100 hasta yılı başına 2,4 olay). Genel olarak yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğundan, bu grup hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Viral reaktivasyon
XELJANZ ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda, herpes zoster, daha önce iki veya daha fazla biyolojik DMARD almış olan uzun süreli RA hastalarında, ALC değeri 1.000 hücre/mm3’ten az olan hastalarda ve günde iki kere 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha yüksek olabilir (bkz. bölüm 4.4).
Laboratuvar testleri
Lenfositler
Kontrollü RA klinik çalışmalarında, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %0,3’ünde ALC değerleri 500 hücre/mm3 seviyesinin altına düşmüş ve %1,9 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm3 arasında çıkmıştır.
Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %1,3’ünde ALC değerleri 500 hücre/mm3 seviyesinin altına düşmüş ve %8,4 hastada ise ALC değeri 500-750 hücre/mm3 arasında çıkmıştır.
ALC değerinin 750 hücre/mm3’ün altına inmesi, ciddi enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).
Nötrofiller
Kontrollü RA klinik çalışmalarda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplarında yer alan hastaların %0,08’inde ANC değerleri, 1.000 hücre/mm3 seviyesinin altına düşmüştür. Herhangi bir tedavi grubunda ANC değeri 500 hücre/mm3 değerinin altına düşmemiştir. Nötropeni ve ciddi enfeksiyonların oluşumu arasında net bir ilişki izlenmemiştir.
Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, ANC’deki doğrulanmış düşüş insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı bir şekilde seyretmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Karaciğer enzimi testleri
RA hastalarinda, karaciğer enzimlerinde normalin üst limitinin (ULN) üç katından daha fazla artış (3xULN) nadiren gözlenmiştir. Karaciğer enzimi artışı görülen bu hastalarda, eşlik eden DMARD dozunun azaltılması, XELJANZ tedavisine ara verilmesi ya da XELJANZ dozunun azaltılması gibi tedavi modifikasyonları, karaciğer enzimi seviyelerinin düşüşü ya da normal hale gelmesi ile sonuçlanmıştır.
RA Faz 3 monoterapi çalışmasının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma I, bkz. bölüm 5.1), plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0’ında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,65, %0,41 ve %0’ında >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.
RA Faz 3 monoterapi çalışmasında (0-24 ay) (VI no.lu çalışma, (bkz. bölüm 5.1), MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan alan hastaların sırasıyla %7,1, %3,0 ve %3,0’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmada, MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %3,3, %1,6 ve %1,5’inde >3xULN AST artışı gözlenmiştir.
Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği RA Faz 3 çalışmalarının kontrollü bölümünde (0-3 ay) (Çalışma II-V, bkz. bölüm 5.1) plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %0,9, %1,24 ve %1,14’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. Bu çalışmalarda plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %0,72, %0,5 ve %0,31’inde >3x ULN AST artışı gözlenmiştir.
Monoterapi ile yapılan uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,1 ve %1,4’ünde >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplarının her ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.
Eş zamanlı DMARD alan hastaların dahil edildiği uzun dönem RA uzatma çalışmalarında, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastaların sırasıyla %1,8 ve %1,6’sında >3xULN ALT artışı gözlenmiştir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplarının ikisinde de <%1,0 oranında >3xULN AST artışı gözlenmiştir.
Lipidler
Lipid parametrelerindeki artışlar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontrollü çift-kör RA klinik çalışmalarında XELJANZ başlanmasından sonraki birinci ayda değerlendirilmiştir. Bu zaman noktasında gözlenen artışlar ardından stabil seyretmiştir. Kontrollü RA klinik çalışmalarında çalışmanın başlangıcından sonuna kadar (624 ay) olan süredeki lipid parametrelerinde ortaya çıkan değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:
• Ortalama LDL kolesterol değeri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %15 ve
XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %16 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %19 artmıştır.
• Ortalama HDL kolesterol değeri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %17 ve
XELJANZ 10 mg BID kolunda %18 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %19 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 artmıştır.
XELJANZ tedavisinin bırakılmasını takiben lipid seviyeleri başlangıç düzeyine dönmüştür.
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL oranları ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 oranları esasen değişmemiştir.
Kontrollü bir RA klinik çalışmasında, LDL ve Apo B seviyelerindeki artışlar, statin tedavisi ile tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.
Uzun dönem RA güvenlilik popülasyonunda, lipid parametrelerdeki artışlar, kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenler ile tutarlı bir şekilde seyretmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon belirti ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. XELJANZ doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Tedavi, semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar (100 mg dahil) tek doz uygulama sonucu elde edilen farmakokinetik verilere göre, uygulanan dozun %95’inden fazlasının 24 saat içinde elimine edilmesi beklenmektedir.
5.1. Farmakodinamik özellikler
ATC kodu: LO4AA29
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör ajanlar, Selektif Immünosüpresanlar;
Etki mekanizması:
Tofasitinib, JAK ailesine yüksek seçicilik gösteren potent bir inhibitördür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2’yi inhibe eder. Buna karşılık, tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir. Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleri olarak sinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik reseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3’ün inhibisyonu, interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleri azaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.
Farmakodinamik etkiler:
RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavi başlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavinin sonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarında doza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki (CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsız karakterdedir.
Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranında gözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğal öldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73’lük bir artış gözlenmiştir. CD19+B hücrelerinin sayısında uzun sürelitofasitinib tedavisinden sonra başka artışlar gözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesini takiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).
RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu da sistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.
RA olan hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ile gözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eski haline dönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresini işaret etmektedir.
Aşı çalışmaları
Günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her iki grupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıt verenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinibmonoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alan hastalarda %77’dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyunca günde iki kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokal polisakkarit aşıları ile yapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.
RA hastalarında, günde iki kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir virüs aşısı (Zostavax) ile immünize edilmiş daha önce MTX kullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftada hem tofasitinibve hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV’ye humoral ve hücresel yanıtlara dair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir. Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti-varisella antikoru bulunmayan bir hastada aşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşunun yayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hasta standart antiviral ilaç tedavisi sonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsa da sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıt vermiştir (bkz. bölüm 4.4).
Klinik etkililik ve güvenlilik
Romatoid artrit
Tofasitinibin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6 randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4’de çalışma dizaynına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.
Tablo 4: RA’lı Hastalarda Günde İki Defa 5 ve 10 mg Tofasitinib Dozlarının Faz 3 Klinik Çalışmaları
Çalışmalar
Çalışma I (ORAL Solo)
Çalışma II (ORAL Sync)
Çalışma III (ORAL Standard)
Çalışma IV (ORAL Scan)
Çalışma V (ORAL Step)
Çalışma VI (ORAL
Start)
Çalışma VII
(ORAL Strategy)
Popülasyon
DMARD-IR
DMARD-IR
MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
MTX-naifa
MTX-IR
Kontrol
Plasebo
Plasebo
Plasebo
Plasebo
Plasebo
MTX
MTX ADA
Önceki tedavi
Yokb
csDMARD’ lar
MTX
MTX
MTX
Yokb
3 Paralel kollu:
• Tofasitinib monoterapi
• Tofasitinib
+MTX
• ADA+MTX
Önemli özellikler
Monoterapi
Çeşitli csDMARD’ lar
Aktif kontrol (ADA)
X-Ray
TNFi-IR
Monoterapi, Aktif komperatör (MTX), X-Ray
MTX’li ve MTX’siz tofasitinibin MTX’li ADA ile karşılaştırılması
Tedavi alan hasta sayısı)
610
792
717
797
399
956
1.146
Toplam çalışma süresi
6 ay
1 yıl
1 yıl
2 yıl
6 ay
2 yıl
1 yıl
Koprimer etkililik sonlanım noktasıc
3. ay:
ACR20
HAQ-DI
DAS28-
4(ESR)<2,6
6. ay:
ACR20
DAS28-4(ESR)<2,6 3. ay: HAQ-DI
6. ay:
ACR20
DAS28-4(ESR)<2,6
3. ay:
HAQ-DI
6. ay:
ACR20 mTSS DAS28-4(ESR)<2,6
3. ay:
HAQ-DI
3. ay: ACR20
HAQ-DI
DAS28-
4(ESR)<2,6
6. ay: mTSS ACR70
6. ay:
ACR50
Günde 2 kez 5 veya 10 m g Tofasitinib için zorunlu plasebo kurtarma zamanı
3. ay
6. ay (3. ay’da tofasinitibe kıyasla şiş ve hassas eklem sayısında <%20 gelişme görünen plasebo denekleri)
3. ay
NA
NA
a. <3 haftalık dozlar (MTX-naif).
b. Antimalariyallere izin verilmiştir.
c. Koprimer sonlanım noktaları: mTSS’de başlangıç noktasından ortalama değişim; ACR20 veya ACR70 cevabını başaran hasta oranı; HAQ-DI’de başlangıç noktasından ortalama değişim; DAS28-4(ESR) <2,6 (remisyon) cevabını başaran hasta oranı. mTSS= modifiye total sharp skoru, ACR20(70) =Amerikan Romatoloji Cemiyeti Romatoloji iyileşme >% 20 (>% 70), DAS28=Hastalık aktivite skoru 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimentasyon Hızı, HAQ-DI=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi, DMARD=hastalık modifiye edici antiromatik ilaçlar IR=yetersiz yanıt, csDMARD=konvansiyonel sentetik DMARD, TNFi=tümör nekrozu faktörü inhibitörü, NA=bulunmamaktadır, ADA=adalimumab, MTX=metotreksat
Klinik yanıt:
ACR yanıtı
ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı alınan tofasitinib ile tedavi gören hastaların yüzdeleri Tablo 5’te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasında MTX) ile tedavi edilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı oranları görülmüştür.
ORAL Strategy süreci boyunca günde iki kez 5 mg tofasitinib+ MTX’e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX’e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, her ikisi de günde iki kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.
Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo, ORAL Sync ve ORAL Step çalışmalarında 2. hafta) ve yanıtın büyüklüğü tedavinin süresi ile iyileşmeyi sürdürmüştür. Günde iki kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalardaki genel ACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerinin her biri aşağıdakiler de dahil olmak üzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir: tüm çalışmalarda plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lar alan hastalara kıyasla hassas ve şiş eklem sayıları; hasta ve hekim global değerlendirmesi, engellilik indeksi skorları; ağrı değerlendirmesi ve CRP.
Tablo 5: ACR Yanıtı Elde Edilen Hastaların Oranı (%)
ORAL Solo: DMARD Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Plasebo
N=122
Günde İki Kez 5
mg Tofasitinib Monoterapi
N=241
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib Monoterapi
N=243
ACR20
3. ay
26
60***
65***
6. ay
NA
69
71
ACR50
3. ay
12
31***
37***
6. ay
NA
42
47
ACR70
3. ay
6
15*
20***
6. ay
NA
22
29
ORAL Sync: DMARD Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Plasebo + DMARD(s) N=158
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +
DMARD(s)
N=312
Günde İki Kez 10
mg Tofasitinib + DMARD(s)
N=315
ACR20
3. ay
27
56***
63***
6. ay
31
53***
57***
12. ay
NA
51
56
ACR50
3. ay
9
27***
33***
6. ay
13
34***
36***
12. ay
NA
33
42
ACR70
3. ay
2
8**
14***
6. ay
3
13***
16***
12. ay
NA
19
25
ORAL Standard: MTX Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Plasebo
Günde İki Kez
Tofasitinib + MTX
Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20
N=105
5 mg
N=198
10 mg
N=197
N=199
3. ay
26
59***
57***
56***
6. ay
28
51***
51***
46**
12. ay
NA
48
49
48
ACR50
3. ay
7
33***
27***
24***
6. ay
12
36***
34***
27**
12. ay
NA
36
36
33
ACR70
3. ay
2
12**
15***
9*
6. ay
2
19***
21***
9*
12. ay
NA
22
23
17
ORAL Scan: MTX Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Plasebo +
MTX
N=156
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +
MTX
N=316
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX
N=309
ACR20
3. ay
27
55***
66***
6. ay
25
50***
62***
12. ay
NA
47
55
24. ay
NA
40
50
ACR50
3. ay
8
28***
36***
6. ay
8
32***
44***
12. ay
NA
32
39
24. ay
NA
28
40
3. ay
3
10**
17***
ACR70
6. ay
1
14***
22***
12. ay
NA
18
27
24. ay
NA
17
26
O]
RAL Step: TNF Inhibitor Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Plasebo +
MTX
N=132
Günde İki Kez 5 mg
Tofasitinib + MTX
N=133
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX N=134
ACR20
3. ay
24
41*
48***
6. ay
NA
51
54
ACR50
3. ay
8
26***
28***
6. ay
NA
37
30
ACR70
3. ay
2
14***
10*
6. ay
NA
16
16
ORAL Start: MTX-naif
Sonlanım noktası
Zaman
MTX
N=184
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib Monoterapi N=370
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib Monoterapi N=394
ACR20
3. ay
52
69***
77***
6. ay
51
71***
75***
12. ay
51
67**
71***
24. ay
42
63***
64***
ACR50
3. ay
20
40***
49***
6. ay
27
46***
56***
12. ay
33
49**
55***
24. ay
28
48***
49***
ACR70
3. ay
5
20***
26***
6. ay
12
25***
37***
12. ay
15
28**
38***
24. ay
15
34***
37***
ORAL Strategy: MTX Yetersiz Yanıt Verenler
Sonlanım noktası
Zaman
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib N=384
Günde İki Kez 5 mg
Tofasitinib + MTX
N=376
Adalimumab + MTX
N=386
ACR20
3. ay
62,5
70,48+
69,17
6. ay
62,84
73,14+
70,98
12. ay
61,72
70,21+
67,62
ACR50
3. ay
31,51
40,96+
37,31
6. ay
38,28
46,01+
43,78
12. ay
39,31
47,61+
45,85
ACR70
3. ay
13,54
19,41+
14,51
6. ay
18,23
25+
20,73
12. ay
21,09
28,99+
25,91
*p<0,05
**p<0,001
***p<0,0001 plasebo oranı (ORAL Start için MTX’e oranı)
+p<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri)
QOW=her bir sonraki hafta
N=analiz edilen denek sayısı
ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji Romatoloji>%20 %70 gelişim NA=bulunmamaktadır.
MTX=metotreksat
DAS28-4(ESR) yanıtı
Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7’dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kere 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla 1,8-2 ve 1,9-2,2’lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir.
ORAL Step, ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR) <2,6) görülen hastaların oranı Tablo 6’da sunulmuştur.
Tablo 6: 3. ve 6. Aylarda DAS28-4(Esr) <2,6 Oranında Düzelme Görülen Gönüllülerin Sayısı (%)
Zaman Noktası
ORAL Step: TNF İnhibitörüne Yetersiz Yanıt Verenler
Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX
3. ay
133
6
Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX
3. ay
134
8*
Plasebo + MTX
3. ay
132
2
ORAL Sync : DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenler
Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib
6. ay
312
8*
Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib
6. ay
315
11***
Plasebo
6. ay
158
3
ORAL Standard : MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler
Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX
6. ay
198
6*
Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX
6. ay
197
11***
40 mg Adalimumab SC QOW + MTX
6. ay
199
6*
Plasebo + MTX
6. ay
105
1
plaseboya karşılık *p <0,05,***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimantasyon Hızı.
Radyografik yanıt
ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olarak ifade edilmiştir.
ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX’e kıyasla daha fazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mgdozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısal hasarın ortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkiler göstermiştir. Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.
Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78’inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS’de 0,5’e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur (her ikisi de plasebo artı MTX’e karşı anlamlıdır).
ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda Tablo 7’de görüldüğü gibi 6. ve 12. aylarda MTX’e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksek oranda inhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon ve JSN skoru analizleri genel sonuçlar ile uyumludur.
MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70’i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur ki bu oranların her ikisi de MTX’e kıyasla anlamlıdır.
Tablo 7: 6. ay ve 12. aydaki Radyografik Değişiklikler
ORAL Scan: MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler
Plasebo + MTX
N=139
Ortalama
(SD) a
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +
MTX
N=277
Ortalama (SD) a
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +
MTX Plasebodan Ortalama Fark b (GA)
Günde İki
Kez 10 mg
Tofasitinib +
MTX N=290
Ortalama (SD) a
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX Plasebodan Ortalama Fark b (GA)
mTSSc
Başlangıç
6. Ay
12. Ay
33 (42)
0,5 (2)
1 (3,9)
31 (48)
0,1 (1,7)
0,3 (3)
-0,3 (-0,7, 0)
-0,6 (-1,3, 0)
37 (54)
0,1 (2)
0,1 (2,9)
-0,4 (-0,8, 0) -0,9 (-1,5, -0,2)
ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar
MTX
N=168
Ortalama
(SD)a
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib
N=344
Ortalama (SD) a
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinibin MTX’ten
Ortalama Fark d (GA)
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib
N=368
Ortalama
(SD) a
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinibin MTX’ten
Ortalama Fark d (GA)
mTSSc
Başlangıç
6. Ay
12. Ay
16 (29)
0,9 (2,7)
1,3 (3,7)
20 (41)
0,2 (2,3)
0,4 (3)
-0,7 (-1, -0,3)
-0,9 (-1,4, -0,4)
19 (39)
0 (1,2)
0 (1,5)
-0,8 (-1,2, -0,4)
-1,3 (-1,8, -0,8)
a SD = Stanc
art Sapma
b En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi plasebo manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)
c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir.
d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)
Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar
HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda 3. ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları) ve 6. ayda (ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fiziksel fonksiyon açısından başlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORAL Sync çalışmalarında daha 2. haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür. ORAL Standard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarında HAQ-DI açısından başlangıçtan itibaren değişiklikler Tablo 8’de sunulmuştur.
Tablo 8: 3. Ayda Başlangıçtan İtibaren HAQ-DI’deki Ortalama LS Değişikliği
Plasebo + MTX
Günde İki Kez 5 mg
Tofasitinib + MTX
Günde İki Kez
10 mg Tofasitinib +
MTX
40 mg Adalimumab QOW + MTX
ORAL Standard: MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,5***
O]
RAL Step: TNF İnhibitörüne Yetersiz Yanıt
N=118
N=117
N=125
Geçersiz
-0,18
-0 43***
-0 46***
Geçersiz
Plasebo +
DMARD(s)
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +
DMARD(s)
Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + DMARD(s)
ORAL Sync: DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenler
N=147
N=292
N=292
Geçersiz
-0,21
-0 46***
-0,56***
Geçersiz
*** p<0,0001, tofasitinib’e karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük
kareler, N = hastaların
sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ-DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi
Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORAL Step çalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve Zihinsel Bileşen Özeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinibile tedavi edilen hastalarda ortalama SF-36 düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.
Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.
Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, her iki ölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.
Klinik yanıtların devamlılığı
Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)’deki değişiklikler tofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadar korunmuştur.
Tofasitinib tedavisinin etkililiğinin 7 yıla kadar kalıcılığına dair kanıtlar, biri devam eden, biri de tamamlanmış olan açık etiketli, uzun dönem takip çalışmalarının verileri ile de gösterilmiştir.
Psoriatik artrit
Tofasitinibin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olması gerekiyordu. Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve 3. ayda HAQ-DI skorunda başlangıca göre değişim olmuştur.
PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7’sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayı değerlendirmiştir. Bu çalışmadaki hastaların %32,7’si daha önce 1’den fazla csDMARD ya da 1 csDMARD ve bir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersiz yanıt vermiştir. OPAL BROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi gören hastalar alınmamıştır. Tüm hastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanması gerekmektedir. Hastaların %83,9’u eş zamanlı MTX, hastaların % 9,5’i eş zamanlı sulfasalazin ve hastaların %5,7’si eş zamanlı leflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalık süresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların %79,9’unda ve %56,2’sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 12 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plasebo almaya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devam etmişlerdir. Adalimumab almaya randomize edilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabı subkutan uygulama ile 12 ay boyunca her iki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.
PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36’sı daha önce birden fazla biyolojik DMARD’a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1 csDMARD kullanması gerekmiştir. Hastaların %71,6’sı eş zamanlı MTX kullanırken %15,7’si eş zamanlı sülfasalazin ve %8,6’sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. Medyan PsA hastalık süresi 7,5 yıldır. Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2’sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamış ve 6. aya kadar devam etmişlerdir.
Belirti ve semptomlar
3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır. Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 9’da gösterilmektedir.
Tablo 9: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında Klinik Yanıt Elde Edilen PsA Hastalarının Oranı (%) ve Başlangıca Göre Ortalama Değişiklik
Geleneksel Sentetik DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif)
TNFi’ye
Yetersiz Yanıt Verenlerb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Tedavi
Grubu
Plasebo
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib
40 mg Adalimumab SC q2W
Plasebo
Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib
N
105
107
106
131
131
ACR20
3. ay
%33
%50d,*
%52*
%24
%50d,***
6. ay
NA
%59
%64
NA
%60
12. ay
NA
%68
%60
-
-
ACR50
3. ay
%10
%28e,**
%33***
%15
%30e,*
6. ay
NA
%38
%42
NA
%38
12. ay
NA
%45
%41
-
-
ACR70
3. ay
%5
%17e,*
%19*
%10
%17
6. ay
NA
%18
%30
NA
%21
12. ay
NA
%23%
%29
-
-
ALEIf
3. ay
-0,4
-0,8
-1, 1*
-0,5
-1, 3*
6. ay
NA
-1,3
-1,3
NA
-1,5
12. ay
NA
-1,7
-1,6
-
-
ADSSf
3. ay
-2
-3,5
-4
-1,9
-5, 2*
6. ay
NA
-5,2
-5,4
NA
-6
12. ay
NA
-7,4
-6,1
-
-
PASI75
g
%15
%43d,***
%39**
%14
%21
3. ay
NA
%46
%55
NA
%34
6. ay
NA
%56
%56
-
-
12. ay
3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001.
Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik; ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20, %50, %70 iyileşme;
csDMARD=geleneksel sentetik antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen ve tedavi edilen hastaların sayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde iki kez tofasitinibmg ya da tofasitinib 10 mg alarak devam etmeleri nedeniyle 3. aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcut olmadığından geçerli değildir. SC q2w=2 haftada bir subkutan, TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddeti İndeksi, PASI75=> PASI’de %75 iyileşme. a b c d
Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD’a yetersiz yanıt Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi’ye yetersiz yanıt. OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır.
Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak
p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.
e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.
f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için. g Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.
Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göre anlamlı olarak daha yüksektir. Yaş, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA alt grubu değerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artrit mutilans ya da aksiyel tutulumu olan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmek için çok azdır. Plasebo ile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) gibi erken bir dönemde günde iki kez 5 mg tofasitinib ile gözlenen ACR yanıt oranları istatistiksel olarak anlamlıdır.
OPAL BROADEN çalışmasında günde iki kez 5 mg tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve % 6,7’si 3.ayda Minimal Hastalık Aktivitesi (MDA) yanıtına ulaşmıştır ( 5 mg BID tofasitinib ile plasebo arasındaki tedavi farkı %19,5 [%95 GA:9,9; 29,1])’dır. OPAL BEYOND çalışmasında günde iki kez 5 mg tofasitinib ve plasebo ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %22,9’u ve %14,5’i MDA yanıtına ulaşmasına rağmen, günde iki kez 5 mg tofasitinib nominal istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamıştır (3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4 [%95 GA: -1; 17,8]).
Radyografik yanıt
OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştir ve radyografik progresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5’den fazla) olan hastaların oranı 12. ayda değerlendirilmiştir. 12. ayda günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %96’sında ve iki haftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98’inde radyografik progresyon (başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.
Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi
Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşme göstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız Tablo 10).
Tablo 10: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında PsA’da HAQ-DI
Başlangıca Göre Değişiklik
HAQ-DI Başlangıca Göre En Küçük Kareler Ortalama Değişikliği
Geleneksel Sentetik DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif)
TNFi’ye Yetersiz Yanıt Verenlerb
OPAL BROADEN
OPAI
.BEYOND
Tedavi
Grubu
Plasebo
Günde İki Kez
5 mg
Tofasitinib
40 mg Adalimumab SC q2W
Plasebo
Günde İki
Kez 5 mg
Tofasitinib
N
104
107
106
131
129
3. ay
-0,18
-0,35c’*
-0,38*
-0,14
-0,39c,***
6. ay
NA
-0,45
-0,43
NA
-0,44
12. ay
NA
-0,54
-0,45
NA
NA
3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05; ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001.
Kısaltmalar: DMARD biyolojik antiromatizmal ilaç; HAQ=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SC q2w=iki haftada bir subkutan uygulama TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü a b
Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD’a yetersiz yanıt
Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi’ye yetersiz yanıt.
Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.
c
OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalarda sırasıyla %53 ve %50 iken plaseboda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53’tür (sadece OPAL BROADEN).
Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. ayda yapılan SF-36v2 fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skoru değerlendirildiğinde günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıca göre plaseboya kıyasla daha iyidir. SF-36v2 ve FACIT-F’deki başlangıca göre düzelmeler 6. aya (OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND) ve 12. aya (sadece OPAL BROADEN) kadar korunmuştur.
OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) 3. aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görsel analog skalada ölçüldüğü gibi) göstermiştir.
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı juvenil idiopatik artritte pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt setinde tofasitinib üzerinde yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma sorumluluğunu tecil etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgi için bkz. bölüm 4.2).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Tofasitinib’in farmakokinetik profili, hızlı emilim (tepe plazma konsantrasyonlarına 0,5-1 saat içinde erişilmektedir), hızlı eliminasyon (yaklaşık 3 saatlik yarı ömür) ve sistemik maruziyette doz ile orantılı artışlar ile karakterizedir. Günde iki kez uygulama sonrasında kararlı durum konsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ihmal edilebilir birikme ile erişilmektedir.
Emilim
Tofasitinib iyi bir şekilde absorbe edilmektedir ve oral biyoyararlanımı %74’tür. Tofasitinib’in yüksek yağ içerikli bir yemek ile birlikte alınması, EAA’da herhangi bir değişikliğe neden olmazken, Cmaks’ı %32 oranında azaltmıştır. Klinik çalışmalarda, tofasitinib açlık ve tokluk durumundan bağımsız olarak uygulanmıştır.
Dağılım
İntravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi 87 L’dir. Kanda dolaşan tofasitinib’in yaklaşık %40’ı plazma proteinlerine bağlanır. Tofasitinib, ağırlıklı olarak albümine bağlanmaktadır ve a1-asit glikoproteine bağlanıyor gibi görünmemektedir. Tofasitinib, alyuvarlar ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır.
Biyotransformasyon
Tofasitinib, esas olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir; CYP2C19’un minör bir katkısı vardır. İnsanlar üzerinde yapılan bir radyoaktif işaretleme çalışmasında, dolaşımdaki toplam radyoaktivitenin %65’inden fazlası değişmemiş etkin maddeye, geri kalan %35’i, her biri %8’den az radyoaktiviteye karşılık gelen 8 metabolite atfedilmiştir. Tüm metabolitler hayvan türlerinde gözlenmiştir ve JAK1/3 inhibisyonu için tofasitinib’den 10 kat daha düşük bir potense sahip oldukları tahmin edilmektedir. İnsan örneklerinde stereo dönüşüm kanıtları tespit edilmemiştir. Tofasitinib’in farmakolojik aktivitesi ana moleküle atfedilmiştir Tofasitinib CYP’ler için (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ve CYP3A4) bir inhibitör veya indükleyici UGT’ler için (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ve UGT2B7) bir inhibitör değildir. In vitro ortamda klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda tofasitinib MDR1 için bir substrat olmasına karşın meme kanseri direnç proteini (BCRP), OATP1B1/1B3 veya OCT1/2 için bir substrat ve MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 veya MRP için bir inhibitör değildir.
Eliminasyon
Tofasitinib için klirens mekanizmaları yaklaşık %70 hepatik metabolizma ve ana ilacın %30’unun böbrek yoluyla atılması şeklindedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Hastalardaki farmakokinetik
CYP enzimlerinin enzimatik aktivitesi RA hastalarında kronik inflamasyon dolayısıyla azalmaktadır. RA hastalarında, tofasitinibin oral klirensi zamanla değişmemektedir ki bu da tofasitinib ile tedavinin CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğine işaret etmektedir.
RA hastaları üzerinde yapılan popülasyon PK analizi vücut ağırlığının aşırı uçlarında (40 kg, 140 kg) tofasitinib’in sistemik maruziyetinin (EAA) 70 kg bir hastanınkine benzer (%5 dahilinde) olduğunu göstermiştir. 80 yaşındaki yaşlı hastaların EAA değerinin 55 yaş şeklindeki ortalamaya göre %5’ten düşük bir oranda daha az olduğu tahmin edilmiştir. Kadınların EAA değerinin erkeklere oranla %7 daha düşük olduğu öngörülmektedir. Mevcut veriler, Beyaz, Siyah ve Asyalı hastalar arasında tofasitinib EAA değeri açısından önemli farklar bulunmadığını göstermiştir. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi arasında, daha hafif hastalarda daha yüksek pik (Cmaks) ve daha düşük dip (Cmin) konsantrasyonlar ile sonuçlanan, neredeyse lineer bir ilişki gözlenmiştir. Ancak, bu fark klinik açıdan ilgili kabul edilmemiştir. Tofasitinib’in EAA değeri açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik (yüzde varyasyon katsayısı) yaklaşık %27 olarak tahmin edilmektedir.
Aktif PsA’lı hastalarda PK analizi popülasyonundan elde edilen sonuçlar RA hastalarından elde edilenler ile tutarlıdır.
Böbrek yetmezliği
Hafif (kreatinin klirensi 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi 30-49 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %37, %43 ve %123 oranında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.2). Son evre böbrek yetmezliği (SEBY) olan bireylerde, diyalizin tofasitinib toplam klirensine katkısı göreceli olarak az olmuştur. 10 mg’lık tek bir dozu takiben, SEBY’li bireylerde diyaliz olmayan günlerde ölçülen konsantrasyonlara dayalı ortalama EAA normal böbrek fonksiyonu olan bireylere kıyasla yaklaşık %40 oranında daha yüksektir (%90 güven aralıkları: %1,5-95). Klinik çalışmalarda tofasitinibbaşlangıç kreatinin klirens seviyeleri (Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilen şekilde) 40 mL/dakikadan az olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child Pugh A) ve orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan bireylerde EAA değerinde, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylerle karşılaştırıldığında sırasıyla %3 ve %65 oranında artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, tofasitinib şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4), veya hepatit B ya da C için pozitif sonuç alınan hastalarda değerlendirilmemiştir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Laktoz monohidrat
Kroskarmelloz sodyum (E468)
Magnezyum stearat (E572)
Film Kaplama: Opadry II Beyaz (33G28523) aşağıdakileri içermektedir:
HPMC 2910 /Hipromelloz 6cP (E464)
Titanyum dioksit (E171)
Laktoz monohidrat
Makrogol/PEG3350
Triasetin (gliserol triasetat) (E1518)
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız Orijinal ambalajında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
56 film kaplı tablet içeren folyo / folyo blisterleri.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kalp Krizi
Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
Omurilik zedelenmeleri
Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı Barkodu İlaç Fiyatı TOFANZI 8699511099218 7,389.67TL TOFIK 8680199002010 7,916.59TL XELJANZ 8681308090003 8,169.02TL Diğer Eşdeğer İlaçlar 
Artrit
Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.Artrit
Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
Lösemi Kan Kanseri
Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Pfizer İlaçları Ltd.Şti.
| Geri Ödeme Kodu | Geri Ödemede Değil |
| Satış Fiyatı | TL |
| Önceki Satış Fiyatı | |
| Original / Jenerik | Original İlaç |
| Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
| Barkodu | 8699532099815 |
| Etkin Madde | Tofacitinib |
| ATC Kodu | L04AA29 |
| Birim Miktar | 5 |
| Birim Cinsi | MG |
| Ambalaj Miktarı | 56 |
| Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar |
| İthal ( ref. ülke : Isvicre ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
