VORİFULL 50 Mg Film Kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİFULL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. krusei
ve özofajiyal ve sistemik Candida
enfeksiyonlan (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida
enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium
türleri (S. apiospermum ve S. prolificans)
ve Fusarium
türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonlann tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonlann (Aspergillus
türleri, C. aibicans,
Albicans dışı türler [C. krusei
ve C. glabrata\, S. apiospermum, S. prolificans
ve Fusarium
türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmalan

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklan tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

VORİFULL’ün aynca 200 mg film kaplı tablet dozu bulunmaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasmda geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Doz ayarlaması

Eğer hastanm cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’lik kademelerle günde iki kez 200 mg’a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez
100
mg) düşürülmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tedavi süresi hastalann klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

6
aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. Bakınız Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyanlan ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

VORİFULL film kaplı tablet, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Vorikonazol 121 ml/dak’lık klerens ile hemodiyalize edilir. 4 saatlik hemodiyaliz seansı doz ayarlamasını sağlayabilecek yeterli miktarda vorikonazolü uzaklaştırmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini gösteren akut karaciğer haşan olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak daha ileri yükselmeler için karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir.

Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yan yanya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

4.8. İstenmeyen etkiler

Pediyatrik popülasyon:

4.8. İstenmeyen etkiler

, 5.1. Farmakodinamik Özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

2
- < 
12
yaş arasındaki pediyatrik hastalarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

*
2
- < 
12
yaşında immün yetmezliği olan 82 çocuk hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizi baz alınarak.

** 2 - < 12 yaşında immün yetmezliği olan 47 çocuk hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizi baz alınarak.

4.8. İstenmeyen etkiler

ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Adolesanlarda kullanım (12-16 yaş arasında):

Doz yetişkinlerde olduğu gibi ayarlanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

VORİFULL, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşın hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

CYP3A4 substratlan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlann plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes
oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlann (öm; fenobarbital) vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

CYP3A4 substratlan olan ergot alkaloidleri (öm; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlann plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün yüksek doz ritonavir ile birlikte kullanımı (günde 2 defa 400 mg ve üzeri), ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, daha düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

4.4.   Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşın duyarlılık

Diğer azollere aşın duyarlılığı olan hastalar için VORİFULL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazolün de dahil olduğu bazı azoller elektrokardiyografide QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalannda, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes
vakalan görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardi si

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun

4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen bir çalışmada hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan potansiyel eşik değeri 500 msn’yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), vorikonazol kullanımıyla beraber, seyrek (> %
0.1
ve < %
1
) de olsa ciddi (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) karaciğer toksisitesine dair vakalar görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasmda hepatit ve sanlık dahil geçici karaciğer reaksiyonlan oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlan hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Vorikonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer haşan gelişmesi olasılığına karşı düzenli olarak izlenmelidir. Vorikonazol ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, vorikonazol tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. Bu advers etkiler, başlıca altta yatan hastalığı olan ve/veya eşzamanlı ilaç tedavisi gören, durumu ciddi olan hastalarda gerçekleşmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

İntravenöz vorikonazolün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasına karar verilebilir.

Laboratuvar testleri

Hastalarda anormal böbrek fonksiyonlan takip edilmelidir. Hasta kontrolü renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlannın laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonlan n takibi

Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (öm. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonlan gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse vorikonazol kesilmelidir.

Aynca vorikonazol, fototoksisite ve psödoporfıri ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol tedavisi sırasında hastalann uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmalan ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmalan önerilir. Bu nedenlerden dolayı hekimler vorikonazol maruziyetini kısıtlama ihtiyacını değerlendirmelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi). Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi İle deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Eğer bir hastada skuamöz hücreli karsinomla uyumlu deri lezyonlan oluşursa, VORİFULL tedavisinin sonlandınlması düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenilirlik çalışmalan yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik Özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir. Pediyatrik hastalardaki kısıtlı gastro-enterik geçiş zamanı göz önüne alındığında, tabletlerin absorbsiyonu yetişkinlere kıyasla farklı olabilir. Bu nedenle
2
ila
12
yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon önerilmektedir.

Metadon (CYP3A4 substratı)

Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olaylann dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatlann (öm. fentanil, sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yan ömrü 4 kat kadar uzadığından, hastanın solunumunu daha uzun süre takip etmek gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatlann (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.

Oksikodon (CYP3A4 substratı): Vorikonazol ile birlikte kullanıldığında oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlann (ör. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat-ilişkili advers olaylar için yakından takip gerekebilir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutin (CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olaylann (öm. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

4.3. Kontrendikasyonlar

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozlan için bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.5.).

VORİFULL tabletler laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.

VORİFULL tabletler her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder dolayısıyla bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

VORİFULL soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aksi belirtilmedikçe, ilaç etkileşim çalışmalan, sağlıklı erkek gönüllülerde, günde iki kere
200
mg oral vorikonazolle, kararlı duruma ulaşıncaya kadar tekrarlanan dozlarda yapılmıştır. Bu sonuçlar diğer topluluklar ve uygulama yollan ile uyumludur.

4.3. Kontrendikasyonlar

, doz ayarlaması gerektirenler, klinik ve/veya biyolojik olarak dikkatli izlemeyi gerektirenler ve son olarak herhangi bir önemli farmakokinetik etkileşimi olmamakla birlikte bu terapötik alanda klinik olarak ilgilenilebilecekler.

Diğer ilaçlann vorikonazol üzerinde etkileri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olur. İn vitro
olarak CYP3A4’e afinitesi, CYP2C9 ve CYP2C19 için olandan 100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, vorikonazolün plazma düzeylerini sırasıyla yükseltebilir veya düşürebilir.

Vorikonazolün aşağıdaki ajanlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.

St John’s Wort (san kantaron) (CYP450 indükleyici; P-gp indükleyici): Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bağımsız bir çalışmada, san kantaron, vorikonazol metabolizması üzerinde başlangıçta kısa inhibitör etki, bunu takiben indükleyici etki göstermiştir. San kantaron ile tedaviden 15 gün sonra (300 mg günde üç kez), 400 mg tek doz vorikonazolu takiben plazma düzeyi % 40- 60 azalır. Bu nedenle, san kantaronun vorikonazol ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Vorikonazole maruziyet aşağıda belirtilen ajanlann birlikte kullanımıyla anlamlı derecede azalmaktadır.

Rifampisin (güçlü CYP
450
indükleyici): Rifampisin (günde tek doz 600 mg), vorikonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA’sını (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, % 93 ve % 96 azaltmıştır. Vorikonazolle beraber rifampisin verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.

Kontrendikasyonlar).

Ritonavir (güçlü
CYP450
indükleyici,
CYP3
A4

inhibitörü ve substratı): Sağlıklı gönüllülerde yapılan 2 ayrı çalışmada, oral vorikonazol (200 mg, günde iki kez) ve yüksek doz (400 mg) veya düşük doz
(100
mg) oral ritonavirin birlikte kullanılmasının etkileri araştırılmıştır.

Ritonavirin yüksek dozları (400 mg, günde 2 kez), oral vorikonazolün kararlı durum CmakS’mı ortalama %
66
ve EAA’sını ortalama %
82 azaltırken, düşük doz ritonavir (100 mg, günde 2 kez) vorikonazolün Cmaks’ını ortalama %24 ve EAA’sını ortalama % 39 azaltmıştır. Yüksek doz çalışmasında, vorikonazol verilmesi, ritonavirin ortalama CmakS ve EAA’sımn üzerinde anlamlı bir etkiye neden olmazken, düşük doz ritonavir etkileşim çalışmasında, ritonavir kararlı durum Cmaks’da ortalama %25 ve EAA’da ortalama %13’lük minör bir azalma gerçekleşmiştir. Her bir ritonavir etkileşim çalışmasında aykırı değerlere sahip olan bir bireyin vorikonazol düzeylerini artırdığı saptanmıştır. Vorikonazol ve yüksek doz ritonavirin (günde 2 kez 400 mg ve üzeri) birlikte verilmesi kontrendikedir. Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde
2
kez) birlikte uygulanmasından, fayda/risk oranı vorikonazol kullanımını desteklemedikçe kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (güçlü CYP450 indükleyiciler): Çalışma yapılmamakla birlikte, karbamazepin veya uzun etkili barbitüratlann, plazma vorikonazol düzeylerini anlamlı derecede düşürmeleri muhtemeldir. Vorikonazol ile beraber karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlann birlikte verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Minör veya anlamlı olmayan farmakokinetik etkileşimler nedeniyle aşağıdaki ilaçlarla doz ayarlaması gerekmemektedir.

Simetidin (bir non-spesifik sitokrom CYP450 inhibitörüdür ve gastrik pH’ı artınr): Simetidin (günde iki doz 400 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA’sım sırasıyla % 18 ve % 23 oranında yükseltmiştir. Vorikonazol için doz ayarlaması önerilmemektedir.

Ranitidin (gastrik pH’ı artmr): Ranitidin (günde iki kez 150 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA’sının üzerinde anlamlı etki yapmamıştır.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü; günde iki kere 1 g) ve azitromisin (günde bir kere 500 mg), vorikonazolün CmakS ve EAA’sının üzerinde herhangi bir anlamlı etki yapmamıştır.

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4’ün aktivitesini inhibe eder. Bu nedenle vorikonazolün, CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlann plazma düzeylerini yükseltme potansiyeli vardır.

Vorikonazol, QT aralığım uzattığı bilinen diğer ilaçlan da alan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. CYP3A4 izoenzimleri (Öm. bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) ile metabolize olan maddelerin plazma düzeylerini artırma potansiyeli olan durumlarda, vorikonazolün, bu ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı): Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir.

Aşağıdaki ilaçlar ve vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir:

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid ve kinidin (CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamakla birlikte, vorikonazolün terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kimdin ile birlikte verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçlann plazma düzeylerinin artması, QT aralığının uzamasına ve nadiren de olsa torsades de pointes
gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Sirolimus (CYP3A4 substratı): Vorikonazol sirolimusun (2 mg tek doz) Cmaks’ın % 556 ve EAA’sım % 1014 artırmıştır. Vorikonazol ve sirolimusun birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Ergot alkaloidleri (CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol ergot alkaloidlerinin (öm. ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artınp ergotizme neden olabilir. Vorikonazol ve ergot alkaloidlerinin birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Vorikonazolün aşağıdaki ilaçlarla birlikte verilmesi bu ilaçlara maruziyeti artırabilir. Bu nedenle dikkatli izlem ve/veya doz ayarlaması düşünülmelidir:

Siklosporin (CYP3A4 substratı): Stabil, böbrek nakli yapılan hastalarda, vorikonazol siklosporinin Cmaks ve EAA’sını sırasıyla en az %13 ve %70 oranında artırmıştır. Siklosporin alan hastalara vorikonazol başlatılırken, siklosporin dozunun yanya düşürülmesi ve siklosporin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek siklosporin düzeyleri nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve gerekli olduğunda doz artırılmalıdır.

Takrolimus (CYP3A4 substratı): Vorikonazol, takrolimusun (tek doz 0.1 mg/kg) Cmaks ve EAA’sim (rakamlarla belirlenebilir son ölçüme kadar plazma konsantrasyonu - rakamlarla belirlenebilir son ölçüme kadar olan zaman eğrisinin altında kalan alan) sırasıyla %117 ve % 221 oranında artırmıştır. Takrolimus alan hastalara vorikonazol başlatılırken, takrolimus dozunun oıjinal dozun 1/3’üne indirilmesi ve takrolimus düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek takrolimus seviyeleriyle beraber nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve doz gerekli olduğunda doz artırılmalıdır.

Metadon (CYP3A4 substratı): Metadon idame dozu (30-100 mg qd) alan kişilerde, oral vorikonazolün tekrarlanan dozlarda uygulanması (400 mg 12 saatte bir, 1 gün için sonra 200 mg 12 saatte bir, 4 gün için) farmakolojik olarak aktif R-metadonun Cmaks ve EAA değerlerini yaklaşık olarak sırasıyla % 31 (% 90 güven aralığı (CI): % 22, %
40) ve % 47 (%90 CI: % 38, %57) arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), oysaki S-enantiyomerin Cmaks ve EAA değerlerini yaklaşık sırası ile % 65 ve % 103 arttırmıştır.

Metadon ile birlikte kullanıldığı esnada vorikonazolün plazma konsantrasyonlan, sağlıklı gönüllülerde vorikonazol seviyeleri (geçmiş veri) herhangi bir ilaç ile birlikte tedavi olmaksızın karşılaştınldı. Birlikte kullanıldığında metadonun plazma konsantrasyonlannın arttınlması ile ilgili toksisite ve yan etkiler için QT aralığı uzaması dahil sık sık takip tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı): Bağımsız bir çalışmada, oral yolla verilen sabit dozlu vorikonazol, tek doz olarak uygulanan alfentanil EAA’sım 6 katı kadar arttırmıştır. Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil ve yapısı alfentanile benzeyen diğer kısa etkili diğer opiyatlann (öm. fentanil ve sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Fentanil (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, intravenöz tek doz fentanil (5 jıg/kg) ile vorikonazolün (1. gün 12 saatte bir 400 mg, sonra 2. gün 12 saatte bir 200 mg) birlikte kullanımında, ortalama fentanil EAAo-oo’sında (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altmda kalan alan) 1.34 kat artış görülmüştür (aralık 1.12-1.60). Fentanil ile birlikte vorikonazol kullanımında, hastalarm solunum depresyonu ve fentanil ile ilgili diğer advers olaylar bakımından uzun süreli yakından takibi önerilir. Gerektiğinde fentanil dozu düşürülmelidir.

Oksikodon (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, 3. günde tek doz oral 10 mg oksikodon ile çoklu doz vorikonazol (1. gün 12 saatte bir 400 mg, takiben 5 adet 200 mg doz 2. günden 4. güne kadar 12 saatte bir) birlikte kullanımında, ortalama oksikodon Cmaks’ında 1.7 kat (aralık 1.4-2.2) ve EAAo-^sında (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altmda kalan alan) 3.6 kat (aralık 2.7-5.6) artış görülmüştür.

Vorikonazol tedavisi sırasında opioid ilişkili advers olayları önlemek için oksikodon dozunun azaltılması gerekebilir. Oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlar ile ilişkili istenmeyen olaylar için uzun süreli yakından takip tavsiye edilmektedir.

Varfarin (CYP2C9 substratı): Vorikonazolün (günde iki kez 300 mg), varfarin (tek doz 30 mg) ile birlikte uygulanması maksimum protrombin zamanını %93 oranında arttırmıştır. Eğer varfarin ve vorikonazol birlikte uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Diğer oral antikoagülanlar öm. fenprokumon, asenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlannı arttırabilir ve bu nedenle protrombin zamanında artışa neden olabilir. Kumarin preparatlan alan hastalar eş zamanlı olarak vorikonazolle tedavi edilirlerse, protrombin zamanı kısa aralıklarla izlenmeli ve antikoagülanlann dozu buna göre ayarlanmalıdır.

Sülfonilüreler (CYP2C9 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, sülfonilürelerin (öm: tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma düzeylerini arttırabilir ve bu nedenle hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte kullanım durumunda kan glukozunun dikkatle izlenmesi Önerilir.

Statinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği in vitro
olarak (insan karaciğer mikrozomlan) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir. Birlikte kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir. Yüksek statin seviyeleri ile birlikte rabdomiyoliz görülmüştür.

Benzodiazepinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte vorikonazolün midazolam metabolizmasını inhibe ettiği in vitro
olarak (insan karaciğer mikrozomlan) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (örn; midazolam, triazolam ve alprazolam) plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir ve bu durum sedatif etkinin uzamasına neden olur. Beraber kullanım durumunda benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir.

Vinka alkaloidleri (CYP3A4 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, vinka alkaloidlerinin (öm; vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini arttırabilir ve bu durum nörotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir.

Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ-CYP2C9 substratları): Vorikonazol, 400 mg tek doz uygulanan ibuprofenin CmakS değerini %20, EAA değerini %100 arttırmıştır. Vorikonazol, 50 mg tek doz uygulanan diklofenakta ise CmakS değerini %114, EAA değerini %78 arttırmıştır. NSAİİ ile ilişkili istenmeyen etkiler ve toksisitenin yakından takibi tavsiye edilmektedir. NSAİİ’da doz ayarlaması gerekebilir.

Vorikonazol aşağıdaki ilaçlarla birlikte verildiğinde herhangi bir anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçlar için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Prednizolon (CYP3A4 substratı): Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60 mg) Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 11 ve % 34 oranında artırmıştır. Doz ayarlaması önerilmez.

Digoksin (P-glikoproteinlerle taşınma): Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25 mg) Cmaks ve EAA/sı üzerinde herhangi bir anlamlı etki yapmamıştır.

Mikofenolik asit (UDP-glukuronil transferaz substratı): Vorikonazolün mikofenolik asitin (tek doz 1 g) Cmaks ve EAA’sının üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Karşılıklı etkileşimler

Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450
indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]): Vorikonazolün standart dozu ile efavirenzin standart dozu birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Sağlıklı bireylerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks ve EAA’sını, sırasıyla, % 61 ve % 77 azaltmıştır. Aynı çalışmada kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, sonra 8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAA’sım sırasıyla ortalama % 38 ve % 44 arttırmıştır.

Sağlıklı bireyler ile yapılan ayrı bir çalışmada, 300 mg BID vorikonazol ile beraber düşük doz efavirenz (günde bir kez 300 mg) kullanımı vorikonazole maruziyeti yeterli oranda etkilememiştir.

Sağlıklı bireylerde, günde 2 kez 400 mg vorikonazol ve günde bir kez 300 mg oral efavirenzin birlikte verilmesi, günde 2 kez 200 mg tek başma vorikonazol uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol EAA’sında % 7 azalma ve CmakS’da %23 artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda günde bir kez 600 mg tek başma efavirenz uygulaması ile karşılaştırıldığında, efavirenz EAA’sı % 17 artmış, Cmaks ise eşdeğer kalmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir.

Vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulandığında, vorikonazolün idame dozu günde 2 kez 400 mg’a arttırılırken, efavirenz dozu %50 azaltılmalıdır, günde 1 kez 300 mg gibi (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Vorikonazol tedavisi sonlandınldığında efavirenz başlangıç dozu yeniden yüklenmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü bir CYP450 indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol fenitoinle birlikte kullanılmamalıdır. Fenitoin (günde tek doz 300 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA’sını sırasıyla %
49 ve % 69 düşürmüştür. Vorikonazol (günde iki kez 400 mg, bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli), fenitoinin (günde tek doz 300 mg) Cmaks ve EAA’sım sırasıyla % 67 ve % 81 oranında arttırmıştır. Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için her 12 saatte bir 5mg/kg’a veya oral uygulamada her 12 saatte bir 200 mg’dan 400 mg’a (40 kg’dan az hastalar için oral olarak her 12 saatte bir 100 mg’dan 200 mg’a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Rifabutin (güçlü CYP450
indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol rifabutinle birlikte kullanılmamalıdır. Rifabutin (günde tek doz 300 mg) vorikonazolün (günde 2 kez 200 mg) CmakS ve EAA’sını, sırasıyla, %69 ve %78 düşürmüştür. Günde 2 kez 350 mg vorikonazol rifabutinle birlikte uygulandığında, Cmaks ve EAA’sı, tek başma günde 2 kez 200 mg dozunda uygulamasının, sırasıyla % 96 ve % 68’i olmuştur. Vorikonazolün günde 2 kez tek başma 200 mg dozunda uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol günde 2 kez 400 mg’m CmakS’ı
% 104 ve EAA’sını % 87 oranında yüksek bulunmuştur. Günde 2 kez 400 mg dozunda vorikonazol rifabutinin Cmaks’ını % 195 ve EAA’sını % 331 arttırmıştır.

Sağlanacak yarar, riskten fazla ise, vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 5 mg/kg’a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg’dan 350 mg’a (40 kg’dan az hastalar için günde iki kez oral 100 mg’dan 200 mg’a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile birlikte rifabutin verilebilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Vorikonazol ve rifabutin birlikte verildiğinde dikkatli tam kan sayımı ve rifabutine karşı gelişebilecek yan etkilerin (öm. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Omeprazol (CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı): Omeprazol (günde tek doz 40 mg), vorikonazolün CmakS ve EAA’sım sırasıyla % 15 ve % 41 arttırmıştır. Vorikonazolün dozunun ayarlanması Önerilmez. Vorikonazol, omeprazolün CmakS ve EAA’sını sırasıyla % 116 ve % 280 arttırmıştır. Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yan yanya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.

Oral Kontraseptifler (CYP3A4 substratı): Sağlıklı kadınlarda, vorikonazol ve bir oral kontraseptifin (günde 1 kez; 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiol) birlikte verilmesi, etinilestradiolün CmakS ve EAA’sında sırasıyla % 36 ve % 61 ve noretisteron Cmaks ve EAA’sında sırasıyla %
15 ve %
53 artışla sonuçlanmıştır. Vorikonazolün CmakS ve EAA’sım ise sırasıyla % 14 ve % 46 artmıştır. İlaç alınmayan haftalarda vorikonazol seviyelerinin standart düzeye gelmesi beklenir. Vorikonazolle etkileşim sırasında noretisteron ve etinilestradiol arasındaki oran benzer kaldığından, kontraseptif aktiviteleri büyük olasılıkla etkilenmeyecektir. Birlikte uygulama sırasında, oral kontraseptiflerle ilgili advers olaylann izlenmesi tavsiye edilmektedir. Klinik etkileşim çalışmalannda hormonlar ile bağlantılı yan etkilerin insidansında artış belirlenmediğinden, yüksek östrojen ve progestojen seviyeleri kaydedilir seviyede kusma ve menstrüel bozukluğa neden olur. İçeriği 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiolden farklı olan diğer oral kontraseptifler çalışılmamıştır.

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı erkeklerle yapılan çalışmada, oral vorikonazolün (1. gün için her 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2.5 gün boyunca her 12 saatte bir 200 mg) oral flukonazol ile (1. gün için 400 mg, sonrasında 4 gün boyunca her 24 saatte bir 200 mg) uygulanması vorikonazolün Cmaks ve EAA’sım sırasıyla %57 (%90 Güven aralığı: %20, %107) ve %79 (%90 Güven aralığı: %40, %128) arttırmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün azaltılmış dozu ya da sıklığı bu etkiyi ortadan kaldırmamıştır. Kullanımı esnasında vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.

İndinavir (CYP3A4 inhibitörü ve substratı): İndinavirin (günde üç defa 800 mg) vorikonazolün Cmaks, Cmj„ ve EAA’sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Vorikonazolün, indinavirin (günde üç defa 800 mg) Cmaks, Cmj„
ve EAA’sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

Diğer HIV proteaz inhibitörleri (CYP3A4 substratları ve inhibitörleri): İn vitro
çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin (öm sakinavir, amprenavir ve nelfinavir) metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. İn vitro
çalışmalar, ayrıca, vorikonazol metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini de göstermektedir. Bununla beraber, diğer HIV proteaz inhibitörleri ile vorikonazolün bileşiminin sonucu, sadece insanlarda yapılan in vitro
çalışmalar ile tahmin edilemez. Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatlice izlenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Vorikonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvanlarda vorikonazol kullanımı teratojenite, embriyotoksisite, artan gebelik süresi, distosi ve embriyomortalite ile ilişkilendirilmiştir.

VORİFULL’ün, gebelik döneminde anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİFULL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİFULL’ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi hafif olabilir.

VORİFULL, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomlann oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanma gibi işlerden uzak durmalıdır. Vorikonazol kullanırken hastalann gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenilirliği, 2000’den fazla hastadan (1655 hasta terapötik çalışmalardan) elde edilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastalan, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonlan olan HIV enfeksiyonlu hastalan, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalan ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. 561 hasta 12 haftadan uzun süreli vorikonazol tedavisi görmüş, bunlardan 136 hasta 6 aydan uzun süre ile vorikonazol almıştır.

Aşağıdaki liste nedensel olarak bağlantılı olma ihtimali varsa, terapötik ve/veya ilaca erken erişim programında /genişletme çalışmalarından elde edilen yan etkilerdir. Çalışmalann çoğu açık tabiatlı tüm sebeplere bağlı yan etkileri içerdiği için, aşağıdaki listede, sebebinin bulunması mümkün olan yan etkiler, sistem organ sınıfı ve sıklığı (çok yaygm >1/10, yaygm >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100 ve seyrek >1/10.000 ila <1/1.000, çok seyrek <1/10.000) açısından listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağnsı, periferik ödem ve kann ağnsı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenilirlik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısmdan klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit, gastroenterit, grip benzeri hastalık

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygm: Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik, megaloblastik, aplastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofili, dissemine intravasküler

koagülasyon (DİK), kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan: Aleıjik reaksiyon, anafilaktik reaksiyon, aşın duyarlılık

Endokrin hastalıklar

Yaygm olmayan : Adrenal korteks yetmezliği Seyrek: Hipertiroidizm, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi Yaygm olmayan: Hiperkolesterolemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygm : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon Seyrek: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağnsı

Yaygm: Baş dönmesi, titreme, parestezi, zihin bulanıklığı durumu

Yaygın olmayan: Ataksi, beyin ödemi, hipertoni, hipoestezi, nistagmus, senkop, tat almada bozulma

Seyrek: Konvülziyon, Guillain-Barre Sendromu, okülojirik kriz, ekstrapiramidal sendrom, hepatik koma, insomnia, ensefalopati, infüzyon esnasında somnolans

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk (görmede değişiklik/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik, fotofobi dahil)

Yaygm olmayan :Blefarit, optik nörit, papilla ödemi, sklerit, diplopi Seyrek : Retinal kanama, korneada opaklaşma, optik atrofı, okülogirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:Vertigo Seyrek :Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Akciğer ödemi

Yaygm olmayan :Atriyal aritmi, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, supraventriküler aritmi, QT aralığında uzama Seyrek :Atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodal aritmi, ventriküler taşikardi (muhtemel torsades de pointes dahil)

Vasküler hastalıkları

Yaygın :Hipotansiyon, trombo flebit. flebit Seyrek :Lenfanjit

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, göğüs ağrısı, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygm : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağn Yaygın :Dudak iltihabı, gastroenterit

Yaygm olmayan :Kabızlık, duodenit, dispepsi, diş eti iltihabı, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit

Seyrek :Psödomembranöz kolit, disguzi

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Sanlık, kolestatik sanlık

Yaygm olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatit, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Seyrek : Hepatik koma

Deri / deri altı yağ dokusu hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Yaygm: Yüzde ödem, kaşıntı, makülopapüler döküntü, fotosensitivite ile ilişkili deri reaksiyonlan, alopesi, eksfolyatif dermatit, purpura, kilitis, eritema

Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonu, egzema, psoriazis, Stevens Johnson Sendromu, ürtiker, anjiyonörotik ödem, aleıjik dermatit, ilaç duyarlılığı

Seyrek: Anjiyoödem, diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, psödoporfiri, skuamöz hücreli karsinom

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağnsı Yaygın olmayan : Artrit Seyrek : Hipertoni

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın : Kreatininde artma, akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygm olmayan : BUN’da artma, albuminüri, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın . Ateş, periferik ödem, pireksi

Yaygın :Üşüme, asteni, göğüs ağnsı, injeksiyon bölgesinde reaksiyon/inflamasyon, grip sendromu

Laboratuar testleri

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT(AST), SGPT(ALT), alkalen fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sanlık, kolestatik sanlık

Yaygm olmayan: Elektrokardiyogram düzeltilmiş QT aralığında uzama, kandaki üre miktannda artış, kandaki kolesterol miktannda artış

Görme bozukluklan

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozuklukları çok yaygındır. Bu çalışmalarda, hastalann yaklaşık %21’inde görme duyusunda değişme/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozukluklan geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlannda azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacm bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozukluklan yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlan ile ilişkili olabilir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonlan üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımım ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün aralığında). Görme keskinliği, görme alanı, renk görüşü, kontrast duyarlılığı testleri ile değerlendirildiğinde vorikonazolün görme

fonksiyonu üzerinde klinik olarak ilişkili etkisi olmamıştır. Retinal toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastalann altta yatan ciddi hastalıklan vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygm olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonlan gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİFULL kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi alan hastalarda, ışığa duyarlı deri reaksiyonlan gelişmiştir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastalann güçlü güneş ışığından kaçınmalan önerilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında klinik olarak anlamlı transaminaz anomalilerinin toplam insidansı, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda %13.4 olmuştur (200/1493). Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlanyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalanyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumlan olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakalan görülmüştür. Buna sanlık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakalan dahildir.

VORİFULL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer haşan oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VORİFULL ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VORİFULL tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenirliliği, vorikonazol tedavisi alan 2 - <12 yaşındaki çocuk hastalarda farmakokinetik çalışmalarda (87 pediyatrik hasta) ve tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında (158 pediyatrik hasta) olmak üzere toplam 245 pediyatrik hastada çalışılmıştır. 245 hastadaki yan etki profili pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğunu gösterse bile erişkinlerdekine benzerdi. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Aynca gastrik lavaj düşünülebilir.

Vorikonazol 121 mL/dak. lık bir klerensle hemodiyaliz edilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.