VORİFULL 50 Mg Film Kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

İn vitro
çalışmalarda, vorikonazol Candida
türlerine (flukonazole dirençli C. krusei
ve C. giabrata
ve C. albicans’
m dirençli türleri dahil) karşı antifüngal etki ve test edilen Aspergillus
türlerine karşı fungisit etkiyle beraber geniş spektrumlu antifüngal aktivite gösterir. Ek olarak, vorikonazol, mevcut antifüngal ajanlara karşı sınırlı duyarlılığı olan Scedosporium
veya Fusarium’
un da dahil olduğu fungal patojenlere karşı in vitro
fungisit etki gösterir. Etki mekanizması, ergosterol biyosentezinde zorunlu bir adım olan fungal sitokrom P450 aracılığıyla yapılan 14a-sterol demetilasyonun inhibe edilmesidir.

Hayvan çalışmalannda, deneysel mikozlara karşı minimum inhibitör konsantrasyon değerleri ve etkinlik arasmda bir ilişki vardır. Aksine, klinik çalışmalarda klinik sonuçlar ve minimum inhibitör konsantrasyon değerleri arasmda korelasyon görünmez. Buna ek olarak, Candida
türlerine karşı oluşan klinik sonuçlar ve minimum plazma düzeyleri arasmda bir ilişki yoktur.

Mikrobiyoloji:

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans
dahil Aspergillus
türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis
ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C.inconspicua ve C. guilliermondii
dahil Candida
türleri, S. apiospermum, S. prolificans
dahil Scedosporium
türleri ve Fusarium
türleri için klinik etkinliği (çoğu kez kısmi veya tam yanıt, bkz. aşağı klinik cevap) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonlan şunlardır; Alternaria
türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei
dahil Penicillium
türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis
ve T. beigelii
enfeksiyonlan dahil Trichosporon
türleri.

Klinik olarak izole Acremonium
türleri, Alternaria
türleri, Bipolaris
türleri, Cladophialophora
türleri, Histoplasma capsulatum
için in vitro
aktivite göstermiştir. Bu suşlann büyük çoğunluğu 0.05 - 2 p.g/ml. aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia
türleri ve Sporothrix
türleri için in vitro
etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar tanımlanmıştır, ancak, diğer azollere dirençli organizmalar ile enfekte olmuş hastalarda klinik başansızlık ve klinik başan, artmış minimum inhibitör konsantrasyonlarla (MİK) her zaman ilişkili bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastalann durumlannın kompleksliği sebebiyle in vitro
etkinlik ve klinik sonuç arasmda ilişki kurmak zordur, vorikonazol eşik noktalannın oluşturulması gereklidir.

Klinik Deneyim

Başanlı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Vorikonazolün primer akut ınvazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277

immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol ile tedavi edilen hastalann %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomlann, işaretlerin, radyografık/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, komparatör ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oram, komparatörle elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgulannı

doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalannda serebral, sinüs, pulmoner ve yaygm aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş

kandidemisi bulunan 370 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş

ve bu hastalann 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12’nci haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastalann %41’inde başanlı yanıt görülmüştür.

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifüngal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida
enfeksiyonlan (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başanlı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans
harici türlerde, C. krusei
enfeksiyonlan için 3/3 başanlı sonuç (tam yanıt), C. glabrata
enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başanlı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonlan
:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium
türleri: S. apiospermum
enfeksiyonu bulunan 28 hastanm 16’smda (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans
enfeksiyonu bulunan 7 hastanm 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başanlı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium
türleri: 17 hastanm yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başanlı bir şekilde tedavi edilmiştir.

Vorikonazol tedavisi verilen hastalann çoğunluğu, yukanda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifüngal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

Kesinleşmiş ya da yüksek olası invazif fungal enfeksiyonu bulunan, 9 aylık ila 15 yaş arasındaki 61 pediyatrik hastaya vorikonazol tedavisi uygulanmıştır. Bu popülasyon, 2 ila 12 yaş arasında 34 hastayı ve 12 ila 15 yaş arasmda 20 hastayı içermektedir.

Hastalann çoğunluğunda daha önce uygulanan antifüngal tedaviler başarısız olmuştur (57/61). En yaygın olarak tedavi uygulanan fungal enfeksiyon aspergilloz olmuştur (43/61, %70).

OT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietık dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir. Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oranından daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’a yükseltilmesinin, etkide (EAA), ortalama olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun günde iki kez 3 mg/kg’dan 4 mg/kg’a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3 kat bir artışa sebep olacağı tahmin edilmektedir. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlanna dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastalann çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlanna 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlanna (CmakS) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %
96 olduğu tahmin edilmektedir. 12 saatte bir 400 mg yükleme dozu ve bunu takiben 12 saatte bir 200 mg idame dozu uygulaması sonucunda, vorikonazolün 200 mg tablet ve 40 mg/mL süspansiyon formlan arasmda biyoeşdeğerlik sağlanmıştır. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, CmakS ve eğri altı alan (EAAt) sırasıyla % 34 ve % 24 oranlannda azalır.

Gastrik pH’nm değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlannda yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonlan tespit edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunun tümünde gözlemlenen plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur.

Biyotransformasyon:

İn vitro
çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo
çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolizör olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolizörlerin prevalansı % 3-5’dir.

Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizörlerin, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAAt) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygm metabolizörler, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifüngal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2’den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %
80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yanlanma ömrü doza bağlıdır ve 3 mg/kg intravenöz veya 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yanlanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla % 83 ve % 113 daha yüksek olmuştur. Aym çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasmda Cmaks ve EAA’da hiçbir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonlan benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaslılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks
ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonlan arasmda bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenilirlik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:

Pediyatride önerilen oral doz, 2-<12 yaşlanndaki 47 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanm yer aldığı, günde 2 kez 4-6 mg/kg çoklu oral süspansiyon dozlanmn kullanıldığı bir farmakokinetik çalışmanın, popülasyon farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Pediyatrik ve erişkin popülasyon farmakokinetik verilerinin karşılaştınlmasına göre, günde 2 kez 200 mg’lik bir idame dozunu takiben, erişkinlerde elde edilenlerle karşılaştmlabilir maruziyetler elde etmek için, pediyatrik hastalarda vücut ağırlığından bağımsız olarak günde 2 kez 200 mg oral solüsyon dozu gerekmektedir. Pediyatrik hastalarda, düşük vücut ağırlıklannda düşük biyoyararlanım ve daha fazla vücut ağırlıklarında daha yüksek biyoyararlanım şeklinde bir genel eğilim vardır (erişkinlerde gösterilen düzeylere yakın).

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, 2-<12 yaşlarındaki hastalarda günde 2 kez 200 mg oral solüsyon doz rejiminde, yaş veya ağırlığa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. Pediyatrik hastalarda yükleme dozu endike değildir. Malabsorbsiyonu veya yaşma göre düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda oral biyoyararlanım kısıtlı olabilir. Bu durumda vorikonazol IV olarak uygulanmalıdır.

Böbrek Bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 ml/dak.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 ml/dak.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişik derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanması benzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için herhangi bir ayarlama gerekmez.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasına karar verilebilir. Bu durumda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonu bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAAT, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir. VORİFULL kullanan ve hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin ardından idame dozunun yan yanya azaltılarak uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlanmn medyanlan, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380 nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olmuştur. Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonlan ile etkinlik arasmda pozitif bir ilişki bulunamamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifüngal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalanndan elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel hiçbir zarara işaret etmemiştir.

Üreme fonksiyon testleri (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

Üreme çalışmalannda, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, matemal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrulannın perinatal sağkalım oranlanın düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifüngal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.