VICTRELIS 200 mg 336 sert kapsül Klinik Özellikler

Boceprevir }

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar > Boceprevir
Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD) | 9 November  2012

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VICTRELIS (boceprevir), daha önce tedavi görmemiş ya da önceki tedavisi başarısız olmuş kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte genotip 1, Kronik Hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VICTRELIS tedavisi kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

VICTRELIS peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulanmalıdır. VICTRELIS ile tedaviye başlamadan önce peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgisi incelenmelidir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Tavsiye edilen VICTRELIS dozu, besinlerle (bir öğün veya hafif ara öğün) birlikte günde üç kez oral olarak uygulanan 800 mg’dır. VICTRELIS’in maksimum günlük dozu 2400 mg’dır. Besinlerle birlikte alınmaması, optimalin altında maruz kalım nedeniyle etkinlikte net bir kayıpla ilişkilidir.

Daha önce tedavi görmemiş ya da önceki tedavisi başarısız olmuş sirozu olmayan hastalar

Bazı alt gruplar için aşağıda verilen dozaj tavsiyeleri Faz 3 çalışmalarda incelenen dozajdan farklıdır (bkz. bölüm 5.1).

Tablo 1.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ya da önceki interferon ve ribavirin tedavisi başarısız olmuş sirozu olmayan hastalarda, Yanıta Dayalı Tedavi (RGT) kılavuzuna göre tedavi süresi

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Hastalar

Önceki tedavisi başarısız olmuş hastalar

DEĞERLENDİRME* (HCV-RNA Sonuçlarıt)

AKSİYON

Tedavinin 8. haftasında

Tedavinin 24. haftasında

Saptanamaz

Saptanamaz

Tedavi süresi= 28 hafta

1.    Dört hafta süreyle peginterferon alfa ve ribavirin uygulayın ve daha soma

2.    Tedavinin 28. haftasına kadar üç ilacın (peginterferon alfa ve ribavirin [PR] + Victrelis) hepsine devam edin ve 28. haftada tedaviyi tamamlayın.

Saptanabilir

Saptanamaz

Tedavi süresi= 48 hafif

1.    Dört hafta süreyle peginterferon alfa ve ribavirin uygulayın ve daha soma

2.    Tedavinin 36. haftasına kadar üç ilacın (PR + Victrelis) hepsine devam edin ve daha sonra

3.    Tedavinin 48. haftasına kadar peginterferon alfa ve ribavirin uygulayın ve 48. haftada tedaviyi tamamlayın.

Saptanamaz

Saptanamaz

Tedavi süresi= 48 hafta

1.    Dört hafta süreyle peginterferon alfa ve ribavirin uygulayın ve daha sonra

2.    Tedavinin 36. haftasına kadar üç ilacın (PR + Victrelis) hepsine devam edin ve daha sonra

3.    Tedavinin 48. haftasına kadar peginterferon alfa ve ribavirin uygulayın ve 48. haftada tedaviyi tamamlayın.

Saptanabilir

Saptanamaz

Durdurma kuralı

Tedavinin 12. haftasında hastanın hepatit C virüs ribonükleik asit (HCV-RNA) sonuçları 100 IU/ml’ye eşit veya

daha yüksekse üç ilaçlı tedavi kesilmelidir.

Tedavinin 24.haftasında HCV-RNA saptanabilir ise üç ilaçlı tedavi kesilmelidir.

f Klinik çalışmalarda, plazmadaki HCV-RNA Roche COBAS TaqMan 2.0 tayini ile 9.3 IU/mlTik saptama limiti (LLD) ve 25 IU/mL ölçüm limitiyle (LLQ) ölçülmüştür.

JBu rejim sadece daha önceki tedavisi başarısız olmuş ve geç cevap vermiş hastalarda test edilmiştir (bkz.bölüm

5.1).

Tüm sirozlu hastalar ve önceki tedaviye tam yanıtsız (null) hastalar:

-Tavsiye edilen tedavi süresi 48 haftadır: 4 hafta ikili tedavi (peginterferon alfa + ribavirin ile) + 44 hafta üçlü tedavi (peginterferon alfa + ribavirin + VICTRELIS ile). (Tüm hastalar için Tablo l’deki durdurma kuralına bakınız).

• İkili tedavinin uygulandığı ilk 4 haftadan sonra üçlü tedavinin süresi 32 haftadan kısa olmamalıdır. VICTRELIS ile advers olayların riskindeki artış nedeniyle (özellikle anemi) eğer hasta tedaviyi tolere edemezse, tedavinin son 12 haftasında üçlü tedavi yerine ikili tedaviye 12 hafta boyunca devam edilmesi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Unutulan dozlar

Eğer hasta bir doz almayı unutmuşsa ve bir sonraki dozun alınma zamanına iki saatten daha az zaman kalmışsa, unutulan doz atlanmalıdır.

Eğer hasta bir doz almayı unutmuş ve bir sonraki dozun alınma zamanına iki saat ya da daha fazla zaman varsa, hasta unuttuğu dozu yemekle birlikte almalı ve normal doz takvimini sürdürmelidir.

Doz azaltılması

VICTRELIS dozunun azaltılması önerilmemektedir.

Eğer hastada peginterferon alfa ve/veya ribavirinle potansiyel olarak ilişkili ciddi bir advers reaksiyon varsa peginterferon alfa ve/veya ribavirin dozu azaltılmalıdır. Peginterferon alfa ve/veya ribavirin dozunun nasıl azaltılması ve/veya kesilmesi gerektiği ile ilgili ek bilgi için peginterferon alfa ve ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. VICTRELIS peginterferon alfa ve ribavirin olmadan uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

Oral olarak yemeklerle (bir öğün veya atıştırmalık) birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda VICTRELIS dozunda ayarlama gerekmemektedir (bakınız bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda VICTRELIS dozunda ayarlama gerekmemektedir. VICTRELIS dekompanse sirozlu hastalarda çalışılmamıştır (bakınız bölüm 5.2).

Pediatrik popülasyon:

18 yaş altındaki pediatrik hastalarda VICTRELIS’in güvenilirliği, etkinliği gösterilmemiştir.

Hiçbir veri mevcut değildir.

Geriatrik popülasyon:

VICTRELIS klinik çalışmalarındaki 65 yaş ve üzeri hasta sayısı, yanıtın daha genç hastalara

göre farklı olup olmadığını belirlemek için yetersizdir. Diğer klinik deneyimler yaşlı ve genç

hastalar arasındaki yanıt bakımından farkları tespit etmemiştir (bakınız bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde VICTRELIS, şu durumlarda

kontrendikedir:

•    Etkin madde ya da içerdiği yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar

•    Otoimmün hepatiti olan hastalar.

•    Atılımı için CYP3A4/5’e yüksek derecede bağlı olan ve oral olarak uygulanan midazolam ve triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, tirozin kinaz inhibitörleri ve ergot türevleri ( dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin ) gibi yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkili olduğu ilaçlarla eş zamanlı uygulama (bakınız bölüm 4.5)

•    Hamile olan kadınlar (bakınız bölüm 4.6).

Ek bilgi için peginterferon alfa ve ribavirin kısa ürün bilgisine bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anemi

Peginterferon alfa/ribavirin tedavisi ile birlikte tedavinin 4. haftasında aneminin başladığı rapor edilmiştir. VICTRELIS’in peginterferon alfa ve ribavirine eklenmesi serum hemoglobin konsantrasyonlarında tedavinin 8. haftasında kontrol koluna göre kıyasla yaklaşık 1 g/dl ek düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tedavi öncesinde ve tedavinin 4. haftasında, tedavinin 8. haftasında ve bundan sonra klinik olarak uygun olduğu zamanlarda tam kan sayımları alınmalıdır. Eğer hemoglobin <10 g/dl (veya <6.2 mmol/1) ise anemiye yönelik tedavi gerekebilir (bakınız bölüm 4.8).

Ribavirin dozunun azaltılması ve/veya geçici bir süre ara verilmesi veya kesilmesi ile ilgili talimatlar için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Nötropeni

Peginterferon alfa-2b’ye ve ribavirine Victrelis eklenmesi, sadece peginterferon alfa-2b ve ribavirine kıyasla daha yüksek nötropeni ve Derece 3-4 nötropeni insidanslarına yol açmıştır (bkz.bölüm 4.8).

Victrelis içeren kollarda şiddetli veya yaşamı tehdit eden enfeksiyonların sıklığı kontrol koluna göre daha yüksek olma eğilimi gösterir. Bu nedenle, tedaviye başlamadan önce ve ardından düzenli olarak nötrofil sayımları değerlendirilmelidir. Enfeksiyonların derhal değerlendirilip tedavi edilmesi önerilir.

Peginterferorı alfa-2b’ye kıyaslapeginterferon alfa-2a ile kombine kullanım Peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile Victrelis kombinasyonuyla karşılaştırıldığında, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile Victrelis kombinasyonu daha yüksek nötropeni oranı (derece 4 nötropeni dahil) ve daha yüksek enfeksiyon oranıyla ilişkilendirilmiştir.

Peginterferon alfa Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Drospirenon-iceren ilaçlar

Hiperkalemiye zemin hazırlayan durumları olup drospirenon-içeren ilaçlar alan hastalar ya da potasyum tutucu diüretikler alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alternatif kontraseptifler düşünülmelidir (bakınız bölüm 4.5)

Önceki tedaviye tam yanıtsız hastalarda kullanım

Tedavinin 4. haftasında, tedavi dönemindeki virolojik cevaplarına dayanarak seçilen önceki tedaviye tam yanıtsız hastaların geriye dönük bir analizine (peginterferon alfa/ribavirin başlangıç dönemi kullanılarak) göre bu tip hastalar ikili tedaviye Victrelis eklenmesinden bazı yararlar görebilirler. Ancak bu yarar geriye dönük yapılan analizlerle güvenilir şekilde saptanamaz. Ayrıca, önceki tedaviye tam yanıtsız hastaların optimal tedavisi henüz belirlenmemiştir ve gelecekte antiviral kombinasyonu gerektirebilir.

HCV proteaz monoterapisi

Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak VİCTRELİS anti-HCV tedavileri ile kombine olarak kullanılmadığı takdirde dirençli suşların oluşumunda yüksek olasılıkla artışa neden olacağından, tek başına kullanılmamalıdır, (bakınız bölüm 5.1).

VİCTRELİS tedavisinin, VİCTRELİS ile yeniden tedavi de dahil olmak üzere ardışık uygulanan HCV proteaz inhibitörlerinin aktivitesi üzerinde nasıl bir etkisi olduğu bilinmemektedir.

Nadir kalıtımsal bozuklukları olan hastalarda kullanım

VİCTRELİS laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Es zamanlı HIV enfeksiyonu olan hastalarda kullanım

Kronik hepatit C genotip 1 enfeksiyonunun tedavisinde tek başına ya da peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Victrelis’in güvenilirlik ve etkinliği İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ve HCV ile eş zamanlı enfekte olmuş hastalarda tespit edilmemiştir. Sağlıklı kişilerde antiretroviral ajanlarla ilaç etkileşimleri hakkında veriler için Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Formları Tablo 2’ye bakınız.

Es zamanlı HBV enfeksiyonu olan hastalarda kullanım

Kronik hepatit C genotip 1 enfeksiyonunun tedavisinde tek başına ya da peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Victrelis’in güvenlilik ve etkililiği hem hepatit B Virüsü (HBV) hem de HCV ile enfekte olmuş hastalarda çalışılmamıştır.

Organ nakli yapılan hastalarda kullanım

Kronik hepatit C genotip 1 enfeksiyonunun tedavisinde tek başına ya da peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Victrelis’in güvenlilik ve etkililiği karaciğer ya da diğer organ nakli yapılmış hastalarda çalışılmamıştır.

Genotip 1 dışında IICV genotiplerine sahip hastalarda kullanım

Genotip 1 dışındaki kronik hepatit C genotiplerinin tedavisinde tek başına ya da peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Victrelis’in güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır.

Daha önce bir 11CV proteaz inhibitörüvle tedavisi başarısız olmuş hastalarda kullanım Kronik hepatit C genotip 1 enfeksiyonunun tedavisinde tek başına ya da peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Victrelis’in güvenlilik ve etkililiği daha önce Victrelis veya diğer HCV proteaz inhibitörleriyle tedavinin başarısız olduğu hastalarda çalışılmamıştır.

Güçlü CYP3A4 indüklevicileri

Victrelis ile birlikte güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Proaritmik etkiler

Mevcut veriler (bkz. bölüm 5.3) QT aralığında uzama riski (uzun konjenital QT, hipokalemi) taşıyan hastalarda dikkatli kullanıma işaret etmektedir.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her kapsülde 12,00 mg sodyum lauril sülfat ve 24,00 mg kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİCTRELİS güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörüdür. Primer olarak CYP3A4/5 ile metabolize olan ilaçlar, VİCTRELİS ile birlikte uygulandıklarında bu ilaçlara maruziyet artabilir, bu da terapötik ve advers etkilerini arttırabilir veya uzatabilir, (bakınız Tablo 2). VİCTRELİS CYP450’nin diğer enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez.

Boceprevirin in vitro koşullarda P-gp ve meme kanseri dirençli proteinin (BCRP) bir sübstratı olduğu gösterilmiştir. Bu taşıyıcıların inhibitörlerinin boceprevirin konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli vardır; bu etkileşimlerin klinik sonuçları bilinmemektedir.

VİCTRELİS kısmi olarak CYP3A4/5 ile metabolize edilir. VICTRELIS’in CYP3A4/5’i indükleyen ya da inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması VİCTRELİS’e maruziyeti arttırabilir ya da düşürebilir (bkz. bölüm 4.4). VICTRELIS’in peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine olarak, atılımı CYP3A4/5’e yüksek oranda bağımlı olan ilaçlarla (midazolam ve triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin ve tirozin kinaz inhibitörleri ve dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovinemin gibi ergot türevleri) artmış plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkili olan, oral yolla uygulanan ilaçlarla birlikte eş zamanlı uygulandığında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Boceprevir esas olarak aldoketo redüktaz (AKR) ile metabolize edilir. AKR inhibitörleri olan diflunisal ve ibuprofen ile yürütülen ilaç etkileşim çalışmalarında, boceprevire maruz kalım klinik yönden anlamlı derecede artmamıştır. Victrelis AKR inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir.

Victrelis’in rifampisin veya antikonvülsanlar (örn. fenitoin, fenobarbital veya karbamazepin) ile eş zamanlı uygulanması boceprevirin plazmadaki maruz kalımını önemli ölçüde

azaltabilir. Hiçbir veri bulunmadığından, boceprevirin bu ilaçlarla kombinasyonu önerilmez, (bkz. bölüm 4.4).

Amiodaron, kinidin, metadon, pentamidin ve bazı nöroleptikler gibi QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte uygulamada dikkatli olunmalıdır.

Tablo 2.

Farmakokinetik etkileşim verileri

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler

Etkileşim*

(ileri sürülen etki mekanizması, biliniyor ise)

Eş zamanlı uygulama için öneriler

ANTİ-ENFEKTIFLER

Antifungaller

Ketokonazol

(ketokonazol 400 mg günde iki kez + VICTRELIS 400 mg tek doz)

İtrakonazol, Posakonazol, Vorikonazol

boceprevir AUC | % 131 boceprevir Cmax | %41 boceprevir Cmj„ N/A

Çalışılmamıştır.

VICTRELIS ile ketokonazol veya azol sınıfı antifungaller (itrakonazol, posakonazol vorikonazol) kombine kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Antiretroviral

Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörü (NRTI)

Tenofovir

(tenofovir 300 mg/gün + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

boceprevir AUC <-» %8** boceprevir Cmax «->%5 boceprevir Cmin <-> %8

tenofovir AUC «-> %5 tenofovir Cmax t %32

VICTRELIS ya da tenofovir için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI)

Efavirenz

(efavirenz 600 mg/gün + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

boceprevir AUC <-» %19** boceprevir Cmax <->%8 boceprevir Cmin J, %44

efavirenz AUC <->%20 efavirenz Cmax <-> %11

VICTRELISin plazma konsantrasyonları efavirenz ile birlikte uygulandığında düşer. VICTRELIS konsantrasyonlarında gözlenen bu düşüşün klinik sonucu direkt olarak değerlendirilmemiştir

HIVProteaz İnhibitörü (PI)

Ritonavir

(ritonavir 100 mg/gün + VICTRELIS 400 mg günde üç kez)

boceprevir AUC <-» %19 boceprevir Cmax{ %27 boceprevir Cmj„ <-» %4

Proteaz inhibitörleriyle birlikte güçlendirici olarak ritonavir kullanımına dair veri yoktur. Teorik olarak, VICTRELIS ile Pİ’ler/ritonavir kombinasyonunun klinik yönden anlamlı etkileşimlere yol açması beklenmez. Ancak ilave veriler elde edilene kadar, VICTRELIS ile birlikte HIV proteaz inhibitörleri/ritonavir uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.

Atazanavir/Ritonavir

(atazanavir 300 mg/gün + ritonavir 100 mg/gün + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

boceprevir AUC <-> %5 boceprevir Cmax %7 boceprevir Cmin <-» %18

atazanavir AUC J, %35 atazanavir Cmaxi %25 atazanavir Cmin j, %49

ritonavir AUC J, %36 ritonavir Cmaxi %27 ritonavir Cmin J, %45

Atazanavir/ritonavir ile VICTRELIS’in birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

Darunavir/Ritonavir

(günde iki kez darunavir 600 mg + günde iki kez ritonavir 100 mg + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

boceprevir AUC J, %32 boceprevir Cmax[ %25 boceprevir Cmjn J, %35

darunavir AUC J. %44 darunavir Cmax J, %36 darunavir Cmini %59

ritonavir AUC J. %27 ritonavir Cmax <-> %13 ritonavir Crain[ %45

Darunavir/ritonavir ile VICTRELIS’in birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

Lopinavir/Ritonavir

(günde iki kez lopinavir 400 mg + günde iki kez ritonavir 100 mg + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

boceprevir AUC J. %45 boceprevir Cmax ( %50 boceprevir Cmjn J, %57

lopinavir AUC J. %34 lopinavir Cmax J. %30 lopinavir Cmjn j %43

ritonavir AUC J. %22 ritonavir Cmax <-> %12 ritonavir Cmjn J. %42

Lopinavir/ritonavir ile VICTRELIS’in birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

İntegraz inhibitörü

Raltegravir

Çalışılmamıştır

Teorik olarak, VICTRELIS ile raltegravir kombinasyonunun klinik yönden anlamlı etkileşimlere yol açması beklenmez.

Boceprevir sadece ritonavir ile birlikte uygulandığında, boceprevir konsantrasyonları azalır.

ORAL KONTRASEPTIFLER

Drospirenon/Etinil östradiol:

(drospirenon

3 mg/gün + etinil östradiol

0.02 mg/gün + VICTRELIS 800 mg

günde üç kez)

drospirenon AUC | %99 drospirenon Cmax i %57

etinil östradiol AUC i %24 etinil östradiol Cmax <->

(drospirenon - CYP3A4/5 inhibisyonu)

Hiperkalemiye zemin hazırlayan durumları olup drospirenon-içeren ilaçlar alan hastalar ya da potasyum tutucu diüretikler almakta olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, (bakınız bölüm 4.4) Bu hastalarda alternatif kontraseptifler düşünülmelidir

SEDATİFLER

Midazolam (oral uygulama)

(4 mg tekli oral doz + VICTRELIS 800 mg günde üç kez)

Triazolam

(oral uygulama)

midazolam AUC t %430 midazolam Cınax i % 177 (CYP3A4/5 inhibisyon)

Etkileşim çalışılmamıştır (CYP3A4/5 inhibisyonu)

Oral midazolam ile oral triazolamın VICTRELIS ile eş zamanlı uygulanması kontraendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Alprazolam, midazolam, triazolam

(intravenöz uygulama)

Etkileşim çalışılmamıştır (CYP3A4/5 inhibisyonu)

VICTRELIS intravenöz benzodiazepinlerle (alprazolam, midazolam, triazolam) ile birlikte eş zamanlı uygulandığında solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon için yakından izleme yapılmalıdır. Benzodiazepin dozunda ayarlama düşünülmelidir.

İmmUn supresifler

Çalışılmamıştır

Terapötik penceresi dar olan CYP3A4/5 sübstratları (örn., takrolimus, siklosporin) ile birlikte VICTRELIS uygulanırken moniterizasyon önerilir. Bireysel olarak hastalarda VICTRELIS başlandığında veya durdurulduğunda, klinik yönden etkili kan düzeylerini garantilemek için hastanın aldığı immün supresil ajanın dozunda ilave titrasyon gerekebilir.

Statinler (örn., simvastatin ve atorvastatin)

Çalışılmamıştır

Terapötik penceresi dar olan CYP3A4/5 sübstratları simvastatin veya atorvastatin ile birlikte VICTRELIS uygulanırken tedavinin moniterizasyon önerilir. Bireysel olarak hastalarda VICTRELIS başlandığında veya durdurulduğunda, klinik yönden etkili kan düzeylerini garantilemek için hastanın aldığı statin dozunda ilave titrasyon gerekebilir.

Metadon

Çalışılmamıştır

Terapötik penceresi dar olan CYP3A4/5 sübstratları ile birlikte VICTRELIS uygulanırken tedavinin moniterizasyon önerilir. Bireysel olarak hastalarda VICTRELIS başlandığında veya durdurulduğunda, klinik yönden etkili kan düzeylerini garantilemek için hastanın aldığı metadon dozunda ilave titrasyon gerekebilir.

*VICTRELIS’in diğer tıbbi ürünlerle etkileşimi (eş zamanlı kullanılan ilaç ile kombinasyon halinde VICTRELIS/ tek başına VICTRELIS’in ortalama oran tahminindeki değişim): j, ortalama oran tahmininde > %20’lik bir düşüşe eşittir > ; t ortalama oran tahmininde> %25’lik bir artışa eşittir; etki yok (<->)ortalama oran tahmininde < %20’lik bir düşüşe eşittir ya da ortalama oran tahmininde < % 25’lik bir artışa eşittir.

** 0-8 saat

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde VICTRELIS, gebe kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). Ek bilgi için ribavirin ve peginterferon alfa Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar veya böyle bir potansiyele sahip bir eşi olan erkek hastalar yalnızca etkin bir doğum kontrol yöntemi kullandıkları sürece tedavi edilmelidirler.

Gebelik dönemi

VICTRELIS’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Sıçan ve tavşanlarda fetal gelişim üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir, (bakınız bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Boceprevir ve metabolitleri sıçanlarda anne sütüne geçer (bakınız bölüm 5.3). Boceprevirin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Yeni doğan/bebekler üzerindeki risk gözardı edilemez.

Emzirmeyi bırakmak ya da VICTRELIS ile tedaviyi kesmek/kaçınmak konusundaki kararın çocuk için emzirmenin yararı ile kadın için tedavinin yararı hesaba katılarak verilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

VICTRELIS’in insanlarda fertilite üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır.

Sıçanlarda fertilite ve Sertoli hücreleri üzerinde etkiler gözlenmiş, ancak farelerde ve maymunlarda bu etkiler gözlenmemiştir. Klinik veriler (meni analizleri ve inhibin B düzeyleri [Sertoli hücreleri tarafından üretilen ve testis fonksiyonunun ikame markeri olarak kullanılan bir glikoprotein]), testis fonksiyonunda değişikliğe dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler boceprevir/metabolitlerinin fertilite üzerine olan ve geri-dönebilen etkisini göstermektedir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VICTRELIS, peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile kombinasyon tedavisi bazı hastaların araç ve makine kullanımına etki edebilir. Baş dönmesi, yorgunluk, senkop, kan basıncı değişimleri ve bulanık görmenin rapor edildiği konularında, hastaların bilgilendirilmesi gerekmektedir (bakınız bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

VICTRELISin peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile kombinasyonu için yaklaşık 1,500 hastadan alınan güvenilirlik profili daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan iki klinik çalışma ve önceki tedavisi başarısız olmuş hastalarda yapılan bir klinik çalışmadan toplanmış güvenilirlik verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

En sık rapor edilen advers reaksiyonlar yorgunluk, anemi (bkz. bölüm 4.4), bulantı, baş ağrısı ve tat duyumunda bozukluktur.

Doz azaltımının en yaygın nedeni, tek başına peginterferon alfa 2-b ve ribavirin alan hastalara kıyasla peginterferon alfa 2-b ve ribavirin ile VICTRELIS kombinasyonu alan hastalarda daha sık görülen anemidir.

Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfına göre aşağıda listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içerisindeki advers reaksiyonlar sıklık başlığı altında şu kategorilerde listelenmektedir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000ila < 1/1,000).

Klinik çalışmalar sırasında VICTRELIS’in peginterferon alfa -2b ve ribavirin kombinasyonu ile rapor edilmiş advers reaksiyonlar;

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Bronşit*, selülit*, herpes simpleks, influenza, oral fungal enfeksiyon, sinüzit

Yaygın olmayan:

Gastroenterit*, pnömoni*, stafilokok enfeksiyonu*, kandidiyazis, kulak enfeksiyonu, fungal deri enfeksiyonu, nazofarenjit, onikomikoz, farenjit, solunum yolu enfeksiyonu, rinit, deri enfeksiyonu, idrar yolları enfeksiyonu

Seyrek    Epiglotit*, otitis media, sepsis

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kist ve polipler dahil)

Tiroid neoplazmı (nodüller)

Anemi*, nötropeni*

Lökopeni*, trombositopeni*

Hemorajik diyatez, lenfadenopati, lenfopeni Hemoliz

Sarkoidoz*, akut olmayan porfiri

Seyrek

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan :

Seyrek

İmmün sistem bozuklukları

Seyrek

Endokrin hastalıkları

Guatr, hipotiroidi Hipertiroidi

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok Yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan:

hipertrigliseridemi, gut, hiperkalsemi,

İştah azalması*

Dehidrasyon*, hiperglisemi*, hiperürisemi

İştah bozukluğu, diyabet, hipokalemi*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın:

Anksiyete*, depresyon*, uykusuzluk, iritabilite Duygulanımda labilite, ajitasyon, libido bozukluğu, duygu durum değişikliği, uyku bozukluğu

Yaygın olmayan:

Anormal davranış, agresyon*, öfke, apati, konfüzyon, homisidal idasyon ( cinayet düşüncesi)*, mental durum değişiklikleri, panik atak*, paranoya*, huzursuzluk, madde kullanımı*, intihar düşüncesi*,

Seyrek:

agresyon*

Bipolar bozukluk*, tamamlanmış intihar*, işitsel halüsinasyon, görsel halüsinasyon, psikiyatrik dekompensasyon, intihar girişimi*

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın:

Yaygın:

Baş dönmesi*, baş ağrısı*

Amnezi, dikkat dağınıklığı, hipostezi*, bellek bozuklukları, migren, parestezi*, parosmi, senkop*,

Yaygın olmayan:

tremor, vertigo

Kognitif bozukluk, hiperestazi, letarji, bilinç kaybı, mental bozukluk, nöralji, periferik nöropati*,

Seyrek:

Göz hastalıkları

Yaygın:

presenkop

Serebral iskemi*, ensefelopati

Göz kuruluğu, retinal eksüda, bulanık görme, görme bozukluğu

Yaygın olmayan:

Gözde anormal his, konjüktival kanama, konjüktivit, göz ağrısı, göz kaşıntısı, göz şişmesi, göz ödemi, gözyaşı artışı, oküler hiperemi, fotofobi, retinal iskemi*, retinopati*

Seyrek :

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Kalp hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Papilla ödemi,

Tinnitus

Sağırlık*, kulak rahatsızlığı, işitme bozukluğu Palpitasyon

Aritmi, kardiyovasküler hastalık, taşikardi*

Akut miyokard enfarktüsü*, atriyal fıbrilasyon*, koroner arter hastalığı*, perikardiyal efüzyon, perikardit*

Damar hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Hipertansiyon, hipotansiyon*

Derin ven trombozu*, sıcak basması, solukluk, periferik soğukluk

Seyrek :    Venöz tromboz

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Çok yaygın: Yaygın:

Öksürük* ,dispne*

Epistaksis, nasal konjesyon, orofarenkste ağrı, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyon, hırıltılı solunum

Yaygın olmayan:

Boğaz kuruluğu, disfoni, üst hava yolu sekresyonunda artış, orofarenkste blister oluşumu, plevra iltihabına bağlı ağrı*, pulmoner emboli*

Seyrek:

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın:

Ortopne, plevral fıbroz*, solunum yetmezliği

Diyare*, ağız kuruluğu, disgozi, bulantı*, kusma* Abdominal rahatsızlık, abdominal distansiyon, abdominal ağrı*, üst karın ağrısı*, anorektal rahatsızlık, aftöz stomatit, dudakların iltihabı, kabızlık*, dispepsi, flatulens, gastroözefagal reflü hastalığı*, glossodini, hemoroid*, ağız ülseri, oral ağrı, stomatit, diş bozuklukları

Yaygın olmayan:

Alt abdominal ağrı*, anal kaşıntı, kolit, disfaji, feçeste renk değişikliği, sık barsak hareketleri, gastrit*, diş eti kanaması, diş eti ağrısı, diş eti iltihabı, glossit, dudak kuruluğu, odinofaji, pankreatit*, proktalji, rektal kanama, aşırı tükürük sekresyonu, diş hassasiyeti, dilde renk değişikliği, dil ülserasyonu, diş bozuklukları

Seyrek :

Hepatobiliyer bozukluk

Yaygın olmayan:

Seyrek :

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın :

Pankreas yetmezliği

Hiperbilirubinemi

Kolesistit*

Alopesi, cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü Dermatit, egzema, eritem, hiperhidroz, gece terlemesi, periferik ödem, psöriyazis, eritamatöz döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papular döküntü, kaşıntılı döküntü, deri lezyonu

Yaygın olmayan:    Işığa duyarlılık reaksiyonu, deri ülseri, ürtiker

Kas- iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:    Artalji, miyalji

Yaygın:

Sırt ağrısı*, kas spazmları, kas zayıflığı, boyun ağrısı, ekstremitede ağrı*

Yaygın olmayan:

Artrit, kemik ağrısı, eklemlerde şişlik, kas iskelet göğüs ağrısı*, kas iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Pollakiüri Dizüri, noktüri

Erektil disfonksiyon Amenore, menoraji, metroraji Aspermi

Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Çok yaygın:    Asteni*, üşüme, yorgunluk*, influenza benzeri

Yaygın:

hastalık, preksi*

Göğüs rahatsızlığı*, göğüs ağrısı*, vücut ısısı

değişikliği hissi, kırıklık*, mukozalarda kuruluk, ağrı

Yaygın olmayan:    Anormal hissetme, iyileşme bozukluğu, kalp

kaynaklı olmayan göğüs ağrısı

Araştırmalar

Çok yaygın:    Kilo kaybı

Yaygın olmayan:    Kardiyak üfürüm, kalp atım hızı artışı

* Klinik araştırma hastalarında araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilebilen advers reaksiyonları kapsamaktadır.

t VICTRELIS peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte reçetelendiğinden, lütfen peginterferon alfa ve ribavirin Kısa Ürün Bilgisilerine bakınız.

i VICTRELIS oral olarak uygulandığından enjeksiyon yeri reaksiyonları dahil edilmemiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Anemi tbkz. bölüm 4.4j

Anemi,VICTRELIS ile peginterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %49’una karşılık tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %29’unda görülmüştür. VICTRELIS hemoglobin konsantrasyonunda yaklaşık 1 g/dl ek bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Hemoglobin değerlerinde başlangıçtan itibaren ortalama azalmalar, önceden tedavi almış hastalarda, daha önce hiç tedavi almamış hastalarla karşılaştırıldığında daha fazladır. Anemi/hemolitik anemi nedeniyle doz modifikasyonları VICTRELIS ile peginterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (%26) tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen hastalara (%13) göre iki kat daha sık gerçekleşmiştir. Klinik çalışmalarda anemi tedavisi için eritropoietin alan hastaların oranı Victrelis-içeren kollarda %43 (667 /1,548) iken, tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda %24 olarak bildirilmiştir (131/547). Anemik hastaların büyük kısmı hemoglobin düzeyleri <10 g/dl (veya 6.2 mmol/1) olduğunda eritropoietin almıştır. Anemi yönetimi için transfüzyon alan hastaların oranı VICTRELIS-içeren kollarda %3 olmasına karşın tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin alan koldaki hastalarda < %1 ’dir.

Nötrofiller

Düşük nötrofıl sayısı olan hastaların oranı VICTRELIS içeren kollarda, tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin alan koldaki hastalara oranla daha yüksek olmuştur. Grade 3-4 nötropeni (nötrofıl sayısı < 0.75 x 109 /l) gelişen hastaların oranı peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte VICTRELIS ile tedavi edilen hastalarda (%29) plasebo alan hastalara göre daha yüksekti (%17). Peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile VICTRELIS kombinasyonu alan hastaların %7’sinde ve peginterferon alfa-2b ve ribavirin alan hastaların sadece %4’ünde nötrofıl sayısı < 0.5 x 109 /I ‘idi. (Grade 4 nötropeni).

Peginterferon alfa-2a ile kombine kullanım için bölüm 4.4’deki spesifik bölüme bakınız. Trombositler

Trombosit sayısı Victrelis-içeren kollardaki hastalarda (%3) tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin alan koldaki hastalara kıyasla azalmıştır (%1). Her iki tedavi kolunda, sirozlu hastaların Grade 3-4 trombositopeni yaşama riski sirozu olmayan hastalara göre daha yüksektir.

Diğer laboratuvar bulguları

Victrelis’in peginterferon alfa-2b ve ribavirine eklenmesiyle tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirine kıyasla yüksek ürik asit, trigliseridler ve total kolesterol insidans artmıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde günlük 3600 mg dozlar istenmeyen herhangi bir semptomatik etkiye neden olmadan 5 gün süreyle alınmıştır.

VICTRELIS doz aşımı için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. VICTRELIS doz aşımının tedavisi, yaşamsal bulguların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir.

Parkinson  Hastalığı Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış. Tiroid Kanseri Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.