5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri,

ATC kodu: C09CA02

Eprosartan, potent, sentetik, oral yoldan kullanıldığında aktif, non-bifenil ve non-tetrazol bir anjiyotensin II reseptör blokörüdür ve seçici olarak ATreseptörlerine bağlanır.

Anjiyotensin II etkili bir vazokonstriktördür ve hipertansiyon patofizyolojisinde önemli bir yeri olan renin-anjiyotensin –aldosteron sisteminin primer aktif hormonudur. Anjiyotensin II birçok dokuda (damar düz kasları, suprarenaller, böbrek, kalp) ATreseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyon, sodyum retansiyonu ve aldosteron salgılanması gibi önemli biyolojik etkilere yol açar. Anjiyotensin II kalp ve düz kas hücresi çoğalmasına etkisi aracılığıyla kardiyak ve vasküler hipertrofi gelişimine katılmaktadır.

Eprosartan, sağlıklı gönüllülerde anjiyotensin II'nin kan basıncı, renal kan akımı ve aldosteron salgılanması üzerindeki etkilerini antagonize eder. Hipertansif hastalarda, eprosartan tek doz ya da ikiye bölünmüş dozlar halinde uygulandığında benzer kan basıncı kontrolü sağlanır. Plasebo kontrollü çalışmalarda günde tek doz 600-800 mg eprosartan ile tedavi edilen 299 hastada ilk doz sonrası postural hipotansiyon oluştuğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Eprosartan ile tedavinin kesilmesi, kan basıncında hızlı bir rebound etki ile artışa neden olmamaktadır.

Eprosartan, hafif ila orta derecede hipertansiyon hastalarında (oturma halinde DKB > 95 mmHg ve <115 mm Hg) ve şiddetli hipertansiyon hastalarında (oturma halinde DKB > 115 mmHg ve <125 mm Hg) değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda günde tek doz 1200 mg eprosartanın 8 hafta boyunca uygulandığı 72 hastada etkili olduğu gösterilmiştir. Günde 1200 mg'a dek dozların kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda doz ile bildirilen advers olay insidansı arasında açık bir ilişki yoktur.

Hipertansiyon hastalarında, kan basıncındaki azalma kalp hızında herhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır.

Hipertansif hastalarda eprosartan açlık trigliserid, total kolesterol ya da LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) kolesterol düzeylerini etkilemez. Ek olarak, eprosartanın açlık kan şekeri düzeyi üzerine etkisi yoktur.

Eprosartan renal otoregülasyon mekanizmalarını etkilemez. Sağlıklı erişkin erkeklerde eprosartanın, ortalama efektif renal plazma akımını artırdığı gösterilmiştir. Eprosartanın esansiyel hipertansiyonlu hastalarda ve renal yetersizliği olanlarda normal renal fonksiyonların üzerinde zararlı etkisi yoktur. Eprosartan, sağlıklı erkeklerde, hipertansiyonlu hastalarda veya farklı derecede renal yetersizliği olan hastalarda glomerüler filtrasyon hızını düşürmez. Tuz alımının kısıtlandığı diyete alınmış sağlıklı kişilerde eprosartanın natriüretik etkisi vardır.

Eprosartan idrarla ürik asit atılımını önemli derecede etkilemez.

Eprosartan, bradikinine (ADE tarafından oluşan) bağlı öksürük gibi etkilerin oluşumunu artırmaz. Eprosartan ve bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda oluşan öksürük sıklığını karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, kuru ve inatçı öksürük sıklığı, eprosartan ile tedavi edilen hastalarda (% 1,5) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile tedavi edilen hastalara (% 5,4) göre anlamlı şekilde daha azdır (p<0,05). Daha önce anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile tedavi edilirken öksürük şikayeti olan hastalardaki öksürük sıklığını araştıran daha ileri bir çalışmada, kuru ve inatçı öksürük sıklığı, eprosartan alan hastalarda % 2,6, plasebo alanlarda

% 2,7 ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü alan hastalarda % 25 olarak bulunmuştur (p<0,01, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüne karşı eprosartan).

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Eprosartanın oral yoldan tek doz olarak 300 mg uygulanmasını takiben mutlak biyoyararlanımı %13 civarındadır. Bu durum oral yoldan alındığında emilimin kısıtlı olmasına bağlıdır. Eprosartan aç karnına oral yoldan alındıktan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna 1 ila 2 saatte ulaşır. Plazma konsantrasyonları 100 – 200 mg dozlarda orantısaldır, ancak 400 ve 800 mg dozlarda orantısallık daha azdır.

Dağılım:

Eprosartanın besinlerle beraber alınması, klinik yönden önemli olmayan Cve EAA (eğri altındaki alan) değerlerinde gözlenen minör değişikliklerle (maks %25) emilimini uzatmaktadır.

Eprosartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık % 98) ve tedavi edici dozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığında sabit kalmaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma miktarının yaş, cinsiyet, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya hafif-orta düzeyde böbrek yetmezliği gibi faktörlerden etkilenmediği, ancak ileri düzeyde böbrek yetmezliği olan az sayıda hastada azaldığı gösterilmiştir.

İntravenöz yoldan [14C] eprosartan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık % 61'i feçeste, yaklaşık %37'si idrarda toplanmaktadır. [14C] eprosartanın oral uygulamasını takiben ise, radyoaktivite %90 civarında feçeste ve yaklaşık %7 civarında idrarda saptanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Eprosartanın oral alımını takiben terminal eliminasyon yarılanma ömrü, tipik olarak, 5-9 saat arasındadır. Kronik eprosartan kullanımında hafif bir birikim (%14) görülür.

İnsan deneklerde oral ve intravenöz yoldan uygulanan [14C]eprosartan dozlamasını takiben, plazma ve feçeste ilaç ilişkili madde olarak sadece eprosartan tespit edilmiştir. İdrarda, tespit edilen radyoaktivite atığının yaklaşık % 20'si eprosartan açil glukuronid, % 80'i ise değişmeden kalan eprosartandır.

Eprosartanın dağılım hacmi 13 litre civarındadır. Total plazma klerensi ise yaklaşık 130 ml/dakika düzeyindedir. Safra ve renal atılım eprosartanın eliminasyonuna katkıda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda eprosartanın EAA ve Cmaks değerlerinin her ikisi de (ortalama yaklaşık 2 katı kadar) artmaktadır, ancak bu doz ayarlaması gerektiren bir durum oluşturmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

100 mg'lık tek doz eprosartan uygulamasını takiben, eprosartanın EAA değerleri (Cartmaksızın), karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama olarak yaklaşık %40 artmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara intravenöz eprosartan uygulanmadığından eprosartan plazma klerensi ölçülememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ortalama EAA ve Cdeğerleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülere (n=7) göre, orta derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 30-59 ml/dak) hastalarda (n=11) yaklaşık %30 ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan az sayıda hastada (n=3) (kreatinin klerensi 5-29 ml/dak) yaklaşık %50 daha yüksek bulunmuştur. Başka bir çalışmada diyaliz hastalarında (n=9) normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilere (n=10) göre EAA yaklaşık %60 daha yüksek bulunmuştur.

Eprosartanın farmakokinetiği erkekler ve kadınlar arasında farklılık göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite

Günde 1000 mg/kg'a dek oral eprosartan, sıçanlarda 6 aya kadar, köpeklerde ise 1 yıla kadar ilaç ile ilişkili anlamlı bir toksisiteye yol açmamıştır.

Üreme ve gelişme toksisitesi

Gebe tavşanlarda, sadece hamileliğin son dönemlerinde 10 mg/kg vücut ağırlığı /gün dozunda uygulanan eprosartanın maternal ve fetal mortaliteye yol açtığı gösterilmiştir. 3mg/kg vücut ağırlığı /gün dozda ise maternal toksisite gözlenmiş, ancak fetal etkiler görülmemiştir.

Genotoksisite

İn vitro ve in vivo testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.

Karsinojenisite

2 yıl süre ile sıçanlara 600 mg/kg vücut ağırlığı /gün ve farelere 2000 mg/kg vücut ağırlığı

/gün'e kadar verilen dozlarda karsinojenite gözlenmemiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.