5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pürin analogları ATC-kodu: L01BB02

Etki mekanizması

6-Merkaptopürin, pürin bazlarının, adenin ve hipoksantinin sülfidril analogudur ve sitotoksik bir antimetabolit gibi davranır.

6-Merkaptopürin, pürin antagonisti gibi davranan inaktif bir ön-ilaçtır. Ancak sitotoksisite için hücresel alıma ve tiyoguanidin nükleotidlerine (TGN'ler) hücreiçi anabolizmaya gerek duymaktadır.. TGN'ler ve diğer metabolitler (örn. 6-metil-merkaptopürin ribonükleotidleri) de novo pürin sentezini ve pürin nükleotidlerinin birbirine dönüşümünü inhibe etmektedir. Tiyoguanidin nükleotidleri aynı zamanda nükleik asitlere dahil olmakta ve ilacın sitotoksik etkilerine katkıda bulunmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

6-merkaptopürinin sitotoksik etkisi, alyuvarlardaki 6-merkaptopürin türevi tiyoguanin nükleotid düzeyleri ile ilişkili olabilir, ancak plazmadaki 6-merkaptopürin konsantrasyonu ile ilişkili değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral 6-merkaptopürinin biyoyararlanımı bireyler arasında önemli ölçüde değişkenlik göstermektedir. Yedi pediyatrik hastaya 75 mg/m2 dozda verildiğinde, biyoyararlanımı % 5-

37 aralığında ortalama olarak uygulanan dozun % 16'sı olmuştur. Biyoyararlanımdaki değişkenlik muhtemelen, ilk geçiş hepatik metabolizması sırasında 6-merkaptopürinin önemli bir kısmının metabolize olmasının bir sonucudur.

Akut lenfoblastik lösemi hastası olan 14 çocuğa 75 mg/m2 dozda6-merkaptopürinin oral uygulamasından sonra ortalama C0,89 mikroM (0,29-1,82 mikroM aralığında)ve T2,2 saat (0,5-4 saat aralığında) olarak saptanmıştır..

6- merkaptopürinin ortalama bağıl biyoyararlanımı, bir gecelik aç kalım ile karşılaştırıldığında, yemek ve sütle birlikte alınmasından sonra yaklaşık % 26 daha düşüktür. 6-Merkaptopürin, ksantin oksidaz içeren süt içerisinde dayanıklı değildir (30 dakika içinde % 30 parçalanma) (bkz. Bölüm 4.2 ).

Dağılım:

IV veya oral uygulamadan sonra 6-merkaptopürinin beyin omurilik sıvısındaki (BOS) konsantrasyonları düşük ya da ihmal edilebilir düzeydedir (BOS: Plazma oranları 0,05-0,27). BOS konsantrasyonları, intratekal uygulamadan sonra daha yüksektir.

Biyotransformasyon:

6-Merkaptopürin aktif ve inaktif metabolitlerine bir dizi çok basamaklı yolak ile büyük ölçüde metabolize edilir. Kompleks metabolizması nedeniyle, bir enzimin inhibisyonu, etkinlik kaybı ve/veya bariz miyelosüpresyona ilişkin bütün olguları açıklamamaktadır. 6-Merkaptopürinin metabolizmasından sorumlu en etkili enzimler veya onun alt metabolitleri: Polimorfik enzim tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT), ksantin oksidaz, inosin monofosfat dehidrojenaz (IMPDH) ve hipoksantin guanin fosforiboziltransferazdır (HPRT). Aktif ve inaktif metabolitlerin oluşumunda yer alan diğer enzimler şunlardır: Guanozin monofosfat sentetaz

(TGN'leri oluşturan GMPS) ve inosin trifosfat pirofosfataz (ITPaz). Diğer yolaklarla oluşan çeşitli inaktif metabolitler de bulunmaktadır.

6-Merkaptopürin metabolizmasında rol alan farklı enzim sistemlerini kodlayan genlerdeki polimorfizmlerin, 6-merkaptopürin tedavisinde advers ilaç reaksiyonlarını öngörebileceğine ilişkin kanıt bulunmaktadır. Örneğin TPMT eksikliği olan kişilerde çok yüksek sitotoksik tiyoguanin nükleotid konsantrasyonları oluşmaktadır (bkz. Bölüm 4.4.).

Eliminasyon:

22 erişkin hastanın bulunduğu bir çalışmada IV infüzyondan sonra ortalama 6-merkaptopürin klerensi ve yarı ömrü sırasıyla 864 mL/dak/m2 ve 0,9 saat olarak saptanmıştır. Ortalama böbrek klerensi bu hastaların 16'sında 191 mL/dak/m2 olarak bildirilmiştir. IV uygulamadan sonra, dozun yaklaşık % 20'si değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Yedi çocuk hastanın yer aldığı bir çalışmada, IV infüzyondan sonraortalama 6-merkaptopürin klerensi ve yarılanma ömrü sırasıyla, 719 (+/-610) mL/dak/m2 ve 0,9 (+/-0,3) saat olarak bildirilmiştir.

Özel Hasta Popülasyonları Yaşlı popülasyonu

Yaşlı hastalara özgü çalışmalar yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

6-Merkaptopürinin bir ön-ilacı ile yapılan çalışmalarda böbrek nakli olmuş hastalara kıyasla üremik hastalarda 6-merkaptopürin farmakokinetiğinde herhangi bir fark görülmemiştir. Böbrek bozukluğunda, 6-merkaptopürinin aktif metabolitleri hakkında çok az bilgi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

6-Merkaptopürin ve/veya metabolitleri hemodiyaliz ile elimine edilmekte olup;, radyoaktif metabolitlerin yaklaşık % 45'i 8 saatlik diyaliz süresince elimine edilir.

Karaciğer bozukluğu

Karaciğer hastalığı olmayan, karaciğer bozukluğuolan (ancak sirozu olmayan) ve karaciğer bozukluğuve sirozu olan olmak üzere, böbrek nakli olmuş üç hasta grubunda 6- merkaptopürinin ön-ilacı ile bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışma, 6-merkaptopürin maruziyetinin karaciğer bozukluğuolmayan hastalara kıyasla karaciğer bozukluğu olan (ama sirozu olmayan) hastalarda 1,6 kat daha yüksek, karaciğer bozukluğu ve sirozu olan hastalarda ise 6 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, mutajenite

Diğer antimetabolitlere benzer şekilde 6-merkaptopürin insanlarda potansiyel olarak mutajeniktir ve insanlarda, farelerde ve sıçanlarda kromozom hasarı bildirilmiştir.

Hücrede, deoksiribonükleik asit (DNA) üzerine olan etkisi nedeniyle , 6-merkaptopürin potansiyel olarak karsinojeniktir ve bu tedavide teorik karsinojenite riski dikkate alınmalıdır.

Teratojenite

6-merkaptopürin, anneye toksik olmayan dozlarda, fare, sıçan, hamster ve tavşanlarda embriyo ölümüne ve ciddi teratojenik etkilere neden olmuştur. Bütün türlerde, embriyotoksisite derecesi ve malformasyon türü, doza ve ilaç alım zamanındaki gebelik dönemine bağlıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.