4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POMALEM, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir tedavi rejimi alan, bu tedavilere dirençli veya nüks eden multipl miyelomlu eriþkin hastalarýn tedavisinde endikedir.

POMALEM, deksametazonla kombinasyon halinde, aþaðýda belirtilen koþullarý taþýyan multipl miyelom tanýlý yetiþkin hastalarýn tedavisinde endikedir:

Otolog kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda bortezomib ve lenalidomid dahil en az iki dizi tedavi sonrasý nüks eden veya bu tedavilere dirençli hastalýk varlýðýnda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

Tedavi, multipl miyelom tedavisinde deneyimli bir hekimin denetiminde baþlatýlmalý ve izlenmelidir.

Klinik veya laboratuvar bulgularýna göre doza devam edilebilir veya doz ayarlamasý yapýlabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

Önerilen baþlangýç dozu, tekrarlanan 21 günlük sikluslar halinde 1 ve 14. günler arasý günde bir defa aðýzdan 4 mg POMALEM'dir.

Pomalidomid, Tablo 1'de gösterildiði gibi, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanýr.

Bortezomibin önerilen baþlangýç dozu, Tablo 1'de gösterilen günlerde günde bir kez intravenöz veya subkütan olarak 1,3 mg/m2'dir. Önerilen deksametazon dozu, Tablo 1'de gösterilen günlerde günde bir kez oral olarak 20 mg'dýr.

Bortezomib ve deksametazon ile kombine edilen pomalidomid tedavisi, hastalýðýn ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluþana kadar verilmelidir.

Tablo 1. Bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde POMALEM için önerilen dozaj þemasý

1-8.Sikluslar	Gün (21 günlük döngü)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomid (4 mg)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Bortezomib (1,3 mg/m)	•			•				•			•
Deksametazon (20 mg) *	•	•		•	•			•	•		•	•
9.Siklus sonrasý	Gün (21 günlük döngü)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomid (4 mg)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Bortezomib (1,3 mg/m)	•							•
Deksametazon (20 mg) *	•	•						•	•

* 75 yaþ üstü hastalar için bkz. Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler.

Pomalidomid doz ayarlamasý veya ara verilmesi

Yeni bir pomalidomid siklusunu baþlatmak için nötrofil sayýsýnýn ≥1x10/L ve trombosit sayýsýnýn ≥50x 10/L olmasý gerekmektedir.

Advers reaksiyonlarla ilgili olarak pomalidomid tedavisine ara verilmesi veya dozunun azaltýlmasý ile ilgili bilgiler, Tablo 2'de ve doz seviyeleri Tablo 3'de belirtilmiþtir:

Tablo 2: Pomalidomidin doz ayarlamasý için bilgiler

Toksisite					Doz ayarlamasý
Nötropeni* MNS** <0,5 x 10/L veya Febril nötropenik ateþ (ateþ ≥ 38,5°C ve MNS <1x 10/L)					Siklusun geri kalaný için pomalidomid tedavisine ara verilir. Haftalýk TKS*** takibi yapýlýr.
MNS ≥1 x 10/L'ye döndüðünde					Pomalidomid tedavisine önceki seviye düþük doz ile tekrar baþlanýr.	dozdan	bir
Takip eden <0,5 x 10/L'nin altýna her düþüþte					Pomalidomid tedavisine ara verilir.
MNS ≥1 x 10/L'ye döndüðünde					Pomalidomid tedavisine önceki seviye düþük doz ile tekrar baþlanýr.	dozdan	bir
Trombositopeni Trombosit sayýsý <25 x 10/L					Siklusun geri kalaný için pomalidomid tedavisine ara verilir. Haftalýk TKS*** takibi yapýlýr.
Trombosit döndüðünde	sayýsý	≥50	x	10/L'ye	Pomalidomid tedavisine önceki seviye düþük doz ile tekrar baþlanýr.	dozdan	bir
Takip eden <25 x 10/L'nin altýna her düþüþte					Pomalidomid tedavisine ara verilir.
Trombosit sayýsý ≥50 x 10/L'ye döndüðünde					Pomalidomid tedavisine önceki seviye düþük doz ile tekrar baþlanýr.	dozdan	bir
Döküntü Döküntü = 2-3. Derece					Doz kesilmesi veya pomalidomid tedavisinin kesilmesi düþünülmelidir.
Döküntü = Derece 4 veya kabarma (anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü dahil veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) veya Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Ýlaç Reaksiyonundan (DRESS) ile ilaç reaksiyonu þüphesi varsa)					Tedaviyi kalýcý olarak durdurun (bkz. Bölüm 4.4).
Diðer Diðer ≥ Derece 3 pomalidomid ile ilgili advers reaksiyonlar					Siklusun geri kalaný için pomalidomid tedavisi durdurulur. Bir sonraki döngüde tedaviye önceki dozdan bir seviye düþük doz ile devam edilir (Dozlama baþlamadan önce advers reaksiyonlar geçmeli ya da ≤2. dereceye dönmelidir).

∞ Bu tabloda yer alan doz ayarlama bilgileri, hem pomalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu hem de pomalidomid dekzametazon kombinasyonu için geçerlidir.

* Nötropeni durumunda hekim büyüme faktörlerinin kullanýmýný göz önünde bulundurmalýdýr. **MNS–Mutlak Nötrofil Sayýsý; ***TKS–Tam Kan Sayýmý

Tablo 3. Pomalidomid doz azaltma basamaklarý ∞

Doz Düzeyi	Pomalidomid dozu
Baþlangýç dozu	4 mg
Doz seviyesi -1	3 mg
Doz seviyesi -2	2 mg
Doz seviyesi -3	1 mg

∞ Bu tabloda yer alan doz ayarlama bilgileri, hem pomalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu hem de pomalidomid dekzametazon kombinasyonu için geçerlidir.

Dozun 1 mg'a düþürülmesi sonrasýnda advers reaksiyonlar ortaya çýkarsa, ilaç kesilmelidir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri

Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile birlikte uygulanýrsa pomalidomid dozu %50 azaltýlmalýdýr.

Bortezomib doz modifikasyonu veya kesilmesi

Bortezomibe baðlý advers reaksiyonlar için doz kesilmesi veya azaltmalarý ile ilgili talimatlar için, hekimler bortezomib (KÜB)'ne baþvurmalýdýr.

Deksametazon doz modifikasyonu veya kesilmesi

Düþük doz deksametazona baðlý advers reaksiyonlar için doz kesilmesi veya azaltmalarý ile ilgili talimatlar Tablo 4 ve 5'te özetlenmiþtir.

Tablo 4. Deksametazon doz ayarlamasý için bilgiler

Toksisite	Doz Deðiþikliði
Dispepsi = 1-2. Derece Dispepsi ≥3. Derece	Ayný dozda devam edilir ve histamin (H) blokörleri veya eþdeðerleri ile tedavi edilir. Semptomlar devam ederse, doz bir düzey azaltýlýr. Semptomlar kontrol altýna alýnana kadar tedaviye ara verilir. Deksametazona ara verilse dahi pomalidomid tedavisine devam edilir. Tedaviye önceki dozdan daha düþük bir doz düzeyinde devam edilir ve H2 blokörü veya eþdeðeri eklenir.
Ödem ≥3. Derece	Gerektiðinde diüretikler kullanýlýr ve doz bir düzey azaltýlýr.
Konfüzyon veya duygu durum deðiþikliði ≥2. Derece	Semptomlar düzelene kadar tedaviye ara verilir. Tedaviye önceki dozdan daha düþük bir doz düzeyinde devam edilir.
Kas güçsüzlüðü ≥2. Derece	Kas güçsüzlüðü ≤1. dereceye dönene kadar

	tedaviye ara verilir. Tedaviye önceki dozdan daha düþük bir doz düzeyinde devam edilir.
Hiperglisemi ≥3. Derece	Doz, bir düzey azaltýlýr. Gerektiðinde insülin veya oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilir.
Akut pankreatit	Deksametazon tedavi rejiminden çýkarýlýr.
Diðer ≥ 3. Derece deksametazonla ilgili advers reaksiyonlar	Advers reaksiyonlar ≤2. dereceye dönene kadar deksametazon dozu durdurulur. Tedaviye önceki dozdan daha düþük bir doz düzeyinde devam edilir.

Eðer toksisitelerin düzelmesi 14 günden fazla sürerse, deksametazon dozu bir önceki dozdan daha düþük bir doz seviyesinde devam edecektir.

Tablo 5. Deksametazon doz azaltma basamaklarý

Doz Düzeyi	≤ 75 yaþ Doz (Siklus 1-8: 21 günlük siklusun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 günleri Siklus ≥ 9: 21 günlük siklusun 1, 2, 8, 9 günleri)	> 75 yaþ Doz (Siklus 1-8: 21 günlük siklusun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 günleri Siklus ≥ 9: 21 günlük siklusun 1, 2, 8, 9 günleri)
Baþlangýç dozu	20 mg	10 mg
Doz seviyesi -1	12 mg	6 mg
Doz seviyesi -2	8 mg	4 mg

Eðer 75 yaþ ve altýndaki hasta 8 mg'ý veya 75 yaþ üstü hasta 4 mg'ý tolere edemezse deksametazon kesilmelidir.

Tedavi rejiminin herhangi bir bileþeninin kalýcý olarak kesilmesi durumunda, kalan diðer týbbi ürünlerin devamlýlýðý doktorun takdirine baðlýdýr.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik,

Gebelik önleme programýnýn tüm koþullarýna uymadýðý takdirde, çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlar (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6),

Gerekli doðum kontrol önlemlerini takip edemeyen veya önlemlerine uyamayan erkek hastalar (bkz. bölüm 4.4),

POMALEM ile kombinasyon halinde verilen diðer týbbi ürünler hakkýnda bilgi için, ilgili güncel KÜB'e bakýnýz.

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Diðer týbbi ürünlere pomalidomidin etkisi

Pomalidomidin, P450 izoenzimlerinin substratlarý veya taþýyýcýlarý ile birlikte uygulanmasýnýn, P450 izoenzim inhibisyonu veya indüksiyonu veya taþýyýcý inhibisyonuna baðlý klinik olarak anlamlý farmakokinetik ilaç-ilaç etkileþmelerine neden olmasý beklenmemektedir. Bu tür ilaç-ilaç etkileþim potansiyeli, pomalidomidin kombine oral kontraseptiflerin farmakokinetiði üzerine potansiyel etkisi dahil olmak üzere, klinik olarak deðerlendirilmemiþtir (bkz. bölüm 4.4).

Diðer týbbi ürünlerin pomalidomide etkisi

Pomalidomid, CYP1A2 ve CYP3A4/5 tarafýndan kýsmi olarak metabolize edilir. Ayrýca P- glikoproteinin de bir substratýdýr. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile veya güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi olan karbamazepin ile eþ zamanlý uygulanmasýnýn, pomalidomide maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlý etkisi bulunmamaktadýr. Güçlü CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin pomalidomid ile ketokonazol varlýðýnda eþ zamanlý olarak uygulanmasý, pomalidomid ve ketokonazole kýyasla, pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralýðý ile [%91 ila %124] %107 oranýnda artýrmýþtýr. Tek baþýna bir CYP1A2 inhibitörünün metabolizma deðiþikliklerine katkýsýný deðerlendirmek üzere yapýlan ikinci bir çalýþmada, pomalidomid ile tek baþýna fluvoksaminin eþ zamanlý olarak uygulanmasý pomalidomide ortalama maruziyeti, tek baþýna pomalidomide

kýyasla %90 güven aralýðý ile [%98 ila %157) %125 artýrmýþtýr. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile eþ zamanlý olarak uygulanýrsa, pomalidomid dozu %50 azaltýlmalýdýr.

Pomalidomidin güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) ile eþzamanlý uygulanmasý halinde, hastalar advers reaksiyonlar açýsýndan yakýndan takip edilmelidir.

Deksametazon

Multipl miyelom hastalarýnda 4 mg'a kadar olan çoklu pomalidomid dozlarýyla, 20 mg ila 40 mg arasýnda deksametazonun (CYP3A dahil çeþitli CYP enzimlerinin hafif ila orta derecede indükleyicisi) eþ zamanlý olarak uygulanmasýnýn, pomalidomidin tek baþýna uygulanmasýna kýyasla, pomalidomidin farmakokinetiði üzerine herhangi bir etkisi olmamýþtýr.

Deksametazonun, varfarin üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Tedavi sýrasýnda varfarin konsantrasyonunun yakýndan takip edilmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Multipl Miyelom endikasyonu için 0-17 yaþ arasý çocuklarda pomalidomidin uygun bir kullanýmý yoktur.

POMALEM ile kombine edilen ürünlerin diðer ilaçlar ile etkileþimleri hakkýnda ek bilgi için ilgili ilaçlarýn güncel KÜB'ne bakýnýz.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar/Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlar etkili doðum kontrol yöntemi kullanmalýdýr. Pomalidomid insan semeninde bulunmaktadýr. Önlem olarak pomalidomid kullanmakta olan tüm erkek hastalar, eþleri gebe ise ya da eþlerin çocuk doðurma potansiyelinin olmasý ve herhangi bir doðum kontrol yöntemi kullanmamasý durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sýrasýnda ve tedavi kesildikten sonra 7 gün süreyle prezervatif kullanmalýdýr (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlar tedaviye baþlamadan 4 hafta önce ve süresince (ve tedavinin ardýndan 4 haftaya kadar) etkili doðum kontrolü uygulamak zorundadýrlar (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Pomalidomid gebelik boyunca ve gebeliði önlemek için tüm koþullara uyulmadýkça, çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebelik dönemi

POMALEM gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pomalidomidin insanlarda teratojenik etkisi olmasý beklenmektedir.

Pomalidomid ile tedavi edilen kadýnlarda gebelik ortaya çýkmasý halinde, tedavi durdurulmalýdýr ve hasta deðerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmelidir. Pomalidomid kullanmakta olan bir erkeðin eþinde gebelik ortaya çýkmasý halinde, erkeðin eþinin deðerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmesi önerilir.

Laktasyon dönemi

Pomalidomidin insan sütüyle atýlýp atýlmadýðý bilinmemektedir. Pomalidomid anneye uygulandýktan sonra, emziren sýçanlarýn sütünde tespit edilmiþtir. Anne sütü alan bebeklerde pomalidomide baðlý advers reaksiyon görülme olasýlýðý nedeniyle, çocuk için emzirmenin ve kadýn için terapinin faydalarýný dikkate alarak, emzirmenin mi yoksa tedavinin mi kesileceðine dair bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneði/Fertilite

Pomalidomidin hayvanlarda fertiliteyi olumsuz olarak etkilediði ve hayvanlarda teratojenik olduðu gösterilmiþtir. Gebe tavþanlara uygulandýktan sonra, pomalidomid plasentaya geçmiþtir ve fetal kanda tespit edilmiþtir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

Pomalidomidin araç ve makine kullanma yeteneði üzerine hafif veya orta derecede bir etkisi bulunmaktadýr.

Pomalidomid kullanýmý ile yorgunluk, depresif bilinç düzeyi, konfüzyon ve baþ dönmesi bildirilmiþtir. Hastalar pomalidomid ile tedavi edilirken araç, makine kullanmamalarý veya tehlikeli iþler yapmamalarý konusunda uyarýlmalýdýr.

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

En sýk bildirilen kan ve lenf sistemi hastalýklarý nötropeni (%46,8), trombositopeni (%36,7) ve anemidir (%28,4). En sýk bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (%47,8). En sýk bildirilen 3. veya 4. derece advers reaksiyonlar, nötropeni (%41,7), trombositopeni (%27,3) ve anemi (14,0) gibi kan ve lenf sistemi hastalýklarýdýr. En sýk bildirilen ciddi advers reaksiyon pnömonidir (%11,5). Bildirilen diðer ciddi advers reaksiyonlar arasýnda pireksi (%4,0), alt solunum yolu enfeksiyonu (%2,9), pulmoner emboli (%2,9), influenza (%2,9) ve akut böbrek hasarý (%2,9) yer almaktadýr.

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Saðlýklý gönüllülerde, pomalidomid'in 50 mg'a kadar çýkan tek doz ve multipl miyelomlu hastalarda günde bir defa çoklu 10 mg dozlarýnda çalýþma yapýlmýþ olup doz aþýmýyla iliþkili olarak ciddi advers reaksiyonlar bildirilmemiþtir. Çalýþmalarda pomalidomidin hemodiyaliz ile uzaklaþtýrýlabildiði bulunmuþtur.

Doz aþýmý durumunda, destek tedavisi tavsiye edilmektedir.

Farmakoterapötik grup: Ýmmünosupresanlar, diðer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX06

Etki mekanizmasý:

Pomalidomid direkt antimiyelom tümorisidal ve immünomodülatör aktiviteye sahiptir ve multipl miyelom tümör hücrelerinin çoðalmasýnda rol oynayan stromal hücre desteðini inhibe eder. Pomalidomid spesifik olarak hematopoietik tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe

eder ve apopitozisi indükler. Ek olarak, pomalidomid lenalidomide dirençli multipl miyelom hücre dizilerinin proliferasyonunu inhibe eder ve lenalidomide duyarlý ve lenalidomide dirençli hücre dizilerinin her ikisinde de tümör hücrelerinin apopitozisi indüklemede deksametazon ile sinerjistik etki gösterir. Pomalidomid T hücreleri ve Doðal Öldürücü (Natural Killer, NK) hücrelerinin düzenlediði baðýþýklýðý güçlendirir ve monositler tarafýndan pro-enflamatuvar sitokinlerin (örn., TNF-α ve IL-6) üretilmesini inhibe eder. Pomalidomid, endotel hücrelerinin göçü ve adhezyonunu engelleyerek, anjiyogenezi de inhibe eder.

Pomalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar baðlayýcý protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins-1 regülatörünü (Roc1) içeren bir E3 ligaz kompleksinin bir parçasý olan protein sereblonuna (CRBN) doðrudan baðlanýr ve kompleks içinde CRBN'nin otomatik ubikütinasyonunu inhibe edebilir. E3 ubikütin ligazlarý, çeþitli substrat proteinlerinin poli- ubikütinasyonundan sorumludur ve pomalidomid tedavisi ile gözlenen pleyiotropik hücresel etkileri kýsmen açýklayabilir.

Pomalidomid in vitro varlýðýnda substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros, ubikütinasyon ve daha sonra doðrudan sitotoksik ve immünomodülatör etkilere yol açan bozulma için hedeflenir. Ýn vivo olarak, pomalidomid tedavisi, nükseden lenalidomid-refrakter multipl miyelomlu hastalarda Ikaros seviyelerinde azalmaya yol açmýþtýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir dizi tedavi almýþ ve son tedavide veya sonrasýnda hastalýk progresyonu göstermiþ daha önce tedavi edilen multipl miyelomlu eriþkin hastalarda bortezomib ve düþük doz deksametazon (Pom+Btz+DD-Deks) ile kombinasyon halinde pomalidomidin etkililiði ve güvenliliði, Faz III çok merkezli, randomize, açýk etiketli çalýþmada (CC-4047-MM-007) bortezomib ve düþük doz deksametazon (Btz+DD-Dks) ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Çalýþmaya toplam 559 hasta katýlmýþtýr. 281 hasta Pom+Btz+DD-Deks kolunda ve 278 hasta Btz+DD-Deks kolunda randomize edilmiþtir. Hastalarýn %54'ü erkektir ve genel nüfusun medyan yaþý 68'dir (min: 27 – maks: 89 yaþ). Hastalarýn yaklaþýk %70'i lenalidomid tedavisine cevap vermemiþtir (Pom+Btz+DD-Deks'te %71,2, Btz+DD-Deks'te

%68,7). Hastalarýn yaklaþýk %40'ý 1. relapstadýr ve hastalarýn yaklaþýk %73'ü önceki tedavi olarak bortezomib almýþtýr.

Pom+Btz+DD-deks kolundaki hastalara uygulanmýþtýr. Her 21 günlük siklusun 1 ila 14. günlerinde oral olarak 4 mg pomalidomid uygulanmýþtýr. Her iki çalýþma kolundaki hastalara, 1 ila 8 sikluslarý için 21 günlük bir siklusun 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve 9 ve sonrasý sikluslar için 21 günlük bir siklusun 1 ve 8. günlerinde bortezomib (1,3 mg/m2/doz) uygulanmýþtýr. Her iki çalýþma kolundaki hastalara 1 ila 8 arasýndaki sikluslar için 21 günlük bir siklusun 1, 2, 4,

5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde ve 9. siklustan itibaren sonraki 21 günlük döngünün 1, 2, 8 ve 9 günlerinde düþük doz deksametazon (20 mg/gün [≤ 75 yaþýnda] veya 10 mg/gün [> 75 yaþýnda]) uygulanmýþtýr. Toksisiteyi yönetmek için gerektiðinde dozlar azaltýlmýþ ve tedavi geçici olarak kesilmiþ veya durdurulmuþtur. (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi amaçlý popülasyon (ITT) için birincil etkililik sonlaným noktasý, IMWG kriterlerine dayalý olarak Baðýmsýz Deðerlendirme Kararlaþtýrma Kurulunun (IRAC) deðerlendirmesine göre progresyonsuz saðkalým (Progression Free Survival - PFS)'dýr. Ortalama 15,9 aylýk takipten sonra, Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan PFS süresi 11,20 aydýr (%95 GA: 9,66; 13,73). Btz + DD-deks kolunda, medyan PFS süresi 7,1 aydýr (%95 GA: 5,88; 8,48).

26 Ekim 2017 tarihli veri kesme tarihi kullanýlarak genel etkililik veri özeti Tablo 10'da sunulmuþtur. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan-Meier eðrisi Þekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 10- Genel etkililik özeti

	Pom+Btz+DD-Deks (N = 281)	Btz+DD-Deks (N = 278)
PFS (ay)
Medyana zaman (% 95 GA)	11,20 (9,66; 13,73)	7,10 (5,88; 8,48)
HR (% 95 GA), P-deðeri	0,61 (0,49; 0,77); <0,0001
ORR, n (%)	% 82,2	% 50,0
sCR	9 (3,2)	2 (0,7)
CR	35 (12,5)	9 (3,2)
VGPR	104 (37,0)	40 (14,4)
PR	83 (29,5)	88 (31,7)
OR (95% GA) , P-deðeri	5,02 (3,35; 7,52); <0,001
DoR (ay)
Medyana zaman (% 95 GA)	13,7 (10,94 ; 18,10)	10,94 (8,11 ; 14,78)
HR (% 95 GA)	0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; GA = Güven aralýðý; CR = Tam yanýt; DoR = Yanýt süresi; HR = Tehlike oraný; DD-Deks = düþük doz deksametazon; OR = Olasýlýk oraný; ORR = Genel yanýt oraný; PFS = progresyonsuz saðkalým; POM = pomalidomid; PR = Kýsmi yanýt; sCR = Kati tam yanýt VGPR = Çok iyi kýsmi yanýt.

≤ 5,5 mg/L'ye karþý> 5,5 mg/L) ile CMH testine baðlýdýr.

Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan tedavi süresi 8,8 ay (12 tedavi siklusu) ve Btz+DD-deks kolunda 4,9 aydýr (7 tedavi siklusu).

PFS avantajý, yalnýzca bir önceki tedavi rejimini alan hastalarda daha belirgindir. Önceden bir 26 antimiyelom tedavisi alan hastalarda ortalama PFS süresi Pom+Btz+DD-deks kolunda 20,73 ay (% 95 GA: 15,11; 27,99) ve Btz+DD-deks kolunda 11,63 aydýr (%95 GA: 7,52,

15,74).

Pom+Btz+DD-deks tedavisi ile %46 risk azalmasý gözlendi (HR = 0,54; %95 GA: 0,36;

0,82).

Þekil 1. IMWG Kriterlerine Dayalý olarak IRAC Deðerlendirmesi ile Progresyonsuz Saðkalým (Sýnýflandýrýlmýþ Log Sýra Testi) (ITT Popülasyonu)



Veri kesim tarihi: 26 Ekim 2017

Genel saðkalým (OS) için 15 Eylül 2018 tarihli veri kesimi kullanýlarak (26,2 aylýk medyan takip süresi) yakýn zamandaki ara analizine göre, Kaplan-Meier tahminleri ile medyan OS zamaný Pom+Btz+DDdeks kolu için 40,5 ay ve Btz +DDdeks kolu için 30,5 aydýr (Genel olay oraný %43,3 ile birlikte HR = 0,91, % 95 GA: 0,70; 1,18,).

Dýþ Gebelik Dýþ gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sýk görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dýþýna yerleþirse, oluþan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, aðrýya ve kanamalara sebep olur.

Parkinson Hastalýðý Hastalýk ilk kez 1817 de Ýngiliz doktor James Parkinson tarafýndan tanýmlanmýþ ve Dr. Parkinson hastalýðý “sallayýcý felç” olarak kaleme almýþ.