PERILIFE 1 mg/ml oral çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antipsikotikler ATC kodu: N05A X08

Risperidon, kendine özgü özellikleri olan selektif monoaminerjik bir antagonisttir. Risperidonun serotoninerjik 5-HT2 ve dopaminerjik D2 reseptörlere karşı yüksek bir afinitesi vardır.

Risperidon a1 adrenerjik reseptörlere ve düşük aktiviteyle H1-histaminerjik ve a2 adrenerjik reseptörlere de bağlanır. Risperidonun muskarinik, beta1 ve beta2 reseptörlere afinitesi yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Risperidon oral alımdan sonra tümüyle emilir. Pik plazma konsantrasyonuna 1-2 saat içinde ulaşır. Gıdalar, risperidonun absorbsiyonunu etkilemez. Bu nedenle yemeklerde veya yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Dağılım :

Risperidon çok hızlı bir şekilde dağılmaktadır. Dağılım hacmi kg başına 1-2 litredir. Risperidon plazmada albumine ve asit a1 glukoproteinlere bağlanır. Risperidonun plazma proteinlerine bağlanma oranı %88 ve metaboliti olan 9-hidroksi risperidonunki ise % 77’dir. Risperidonla denge durumuna, bir çok hastada 1 gün içinde ulaşılır. 9-hidroksi risperidonla ise denge durumuna 4 veya 5 günde ulaşılır. Risperidonun plazma konsantrasyonu, uygulanan terapötik doz sınırları içinde, alınan dozla orantılıdır.

Biyotransformasyon :

Risperidon, sitokrom P-450 2D6 tarafından, benzer farmakolojik aktiviteye sahip 9-hidroksi -risperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksi-risperidon, aktif antipsikotik fraksiyonu oluştururlar. Risperidonun metabolize olduğu bir başka yol ise N-dealkilasyondur.

Eliminasyon :

Risperidonun psikotik hastalara oral yolla verildikten sonraki eliminasyon yarı ömrü 3 saattir. Aktif psikotik fraksiyonun ve 9-hidroksi risperidonun eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Risperidon, alımından 1 hafta sonra, dozun % 70’i idrar yoluyla, % 14’ü ise dışkı yoluyla atılmış olur. İdrardaki risperidon ve 9-hidroksi risperidon miktarı dozun %35-45’i kadardır. Diğer metabolitler inaktiftir.

Doğrusallık :

Risperidon plazma konsantrasyonu terapötik doz aralığı ile doğru orantılı olarak değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek Yetmezliği

Orta ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında risperidon ve aktif metabolitinin toplam klerensi %60 azalmaktadır.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer hastalarında risperidonun farmakokinetiği sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, albumin ve alfa1 asid glikoprotein konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak risperidonun ortalama serbest plazma konsantrasyonu %35 artmaktadır.

Yaşlı hastalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite: Karsinojenite çalışmaları Swiss albino farelerde ve Wistar sıçanlar üzerinde yapılmıştır. Risperidon yiyeceklerin içinde 0.63, 2.5 ve 10 mg/kg dozunda farelere 18 ay, sıçanlara 25 ay süresince uygulanmıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun mg/kg temel alındığında (MRHD) (16 mg/gün) 2.4, 9.4 ve 37.5 katı ya da mg/m2 temel alındığında MRHD’nin 0.2, 0.75 ve 3 katı (fare) ya da 0.4, 1.5 ve 6 (sıçan) katıdır.

Erkek farelerde maksimum tolere edilebilen doza ulaşılamamıştır. Hipofiz bezi adenomları, endokrin pankreas adenomları ve meme bezi adenokarsinomlarında anlamlı artış görülmüştür.

Kemirgenlerde antipsikotik ilaçların kronik olarak prolaktin düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. Serum prolaktin düzeyleri risperidon karsinojenite çalışmaları süresince ölçülmemiştir. Buna karşılık subkronik toksisite çalışmaları süresince yapılan ölçümler, karsinojenite çalışmalarıyla aynı dozlarda fare ve sıçanlarda serum prolaktin düzeylerini 5-6 kat arttırdığını göstermiştir. Kemirgenlerde, diğer antipsikotik ilaçların kronik uygulamasından sonra meme, hipofiz ve endokrin neoplazmalarında bir artış bulunmuştur ve prolaktin aracılı olduğu düşünülmektedir. Kemirgenlerdeki bu prolaktin aracılı endokrin tümör bulgusunun insanlarda riski bilinmemektedir.

Mutajenite: Risperidonun Ames tersinir mutasyon testi, fare lenfoma metodu, in vitro sıçan hepatosit DNA-onarım metodu, farelerde in vivo mikronukleus testi Drosophila’da cinsiyete bağlı resisif letal test ya da kromozomal sapkınlık testi ya da Çin hamster hücrelerinde mutajenik potansiyeli dair bir bulgu yoktur.

Fertilitenin azalması: Risperidonun (0.16-5 mg/kg) Wistar sıçanlarda yapılan üç üreme çalışmasında insanda önerilen dozun 0.5 ila 3 katındaki dozlarda (mg/m2) fertiliteyi değil ama çiftleşmeyi azalttığı gösterilmiştir. Zayıflamış çiftleşme davranışlarının yalnızca erkek hayvanların kullanıldığı segment I çalışmasında kaydedilmemiş olmasından bu etkinin dişilerde olduğu görünmektedir. Risperidon’un 0.31-5 mg/kg dozlarına kadar uygulandığı Beagle köpeklerinde subkronik bir çalışmada MRHD’nin 0.6-10 kat (mg/m2) dozlarında sperm motilitesi ve konsantrasyonu azalmıştır. Aynı dozlarda serum testosteronunda da doza bağlı azalma söz konusudur. Serum testosteron ve sperm parametreleri kısmen düzelmiş fakat tedavinin kesilmesinden sonra azalma kalmıştır. Sıçanlarda ya da köpeklerde, herhangi bir etkinin olmadığı dozlar kaydedilmemiştir.

Teratojenite: Risperidonun teratojenik potansiyeli için Sprague-Dawley ve Wistar sıçanlarda üç segment II (mg/m2 temel alındığında MRHD’nin 0.63-10 mg/kg ya da 0.4-6 katı) ve Yeni Zelanda tavşanlarında (mg/m2 temel alındığında MRHD’nin 0.31-5 mg/kg ya da 0.4-6 katı) bir segment II çalışması yapılmıştır. Yavru sıçan ve tavşanlarda mg/m2 temel alındığında insanda önerilen dozun 0.4-6 katı dozlarda malformasyon insidansında artış gözlenmemiştir. Sıçanlarda üç reprodüksiyon çalışmasında (iki segment III ve bir multijenerasyonel çalışma), mg/m2 temel alındığında insanda önerilen dozun 0.1-3 katı dozlarda laktasyonun ilk 4 gününde yavru ölümlerinde artış gözlenmiştir. Ancak bu ölümlerin fetus ya da yavru üzerine direkt etki ya da anne üzerine etkilerden mi olduğu bilinmemektedir.

Sıçan yavrularında mortalite artışına etkin olmayan dozların herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Bir segment III çalışmasında 2,5 mg/kg dozunda ya da mg/m2 temel alındığında insanda önerilen dozun 1.5 katı dozlarda sıçan yavrularında bir ölü doğum artışı söz konusudur.

Wistar sıçanlarında bir çapraz-besleme çalışmasında fetus ya da yavrular üzerine toksik etkiler canlı doğumun azalması ve ölü doğumun artması (0. gün), ve ilaçla tedavi gören dişilerin yavrularında doğum ağırlığının azalması gözlenmiştir. Risperidonun ilaçla tedavi gören dişilerde, kontrol grubuna göre maternal hareketle yavrularda vücut ağırlığı artmasını zayıflattığı ve hayatta kalma (laktasyonun 1-4. gününde) oranını azalttığı görülmektedir. Tüm bu etkiler risperidonun 5 mg/kg ya da mg/m2 temel alındığında insanda önerilen dozun 3 katı dozlarda kaydedilmiştir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.