PEGASYS 135 mcg 4 hazır şırınga Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar

ATC kodu: L03A B11

Etki mekanizması

PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a’ya konjügasyonu, pegilebir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a’ya özgü in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000’dir, protein kısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000’ini oluşturur.

Farmakodinamik etkiler

HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen hepatit C’li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Ribavirin ve pegile interferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 hafta içinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik Hepatit B:

Yanıtın öngörülebilirliği

Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındaki HBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftada final tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo 11’de gösterilmektedir. Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göre değerlendirilmelidir.

HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8log10 IU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerine ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBV genotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5log10 IU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonuna ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespit edilememiştir.

PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin 12. haftasında biyobelirteçlerin performansı

NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi; özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi

a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2,000 IU/mL ve HBeAg negatif hastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2,000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALT normalizasyonu olarak tanımlanır.

Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B’li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241’e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240’a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS ve lamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberinde HBV-HIV enfeksiyonu bulaşanhastalar katılmamıştır.

Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12’de sunulmuştur.Çalışma WV16240’de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAg serokonversiyonları ve 10⁵ kopya/mL’nin altında HBV-DNA’dır. Çalışma WV16241’nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10⁴ kopya/mL’nin altında HBV-DNA’dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranı açısından fark yoktur.

Tablo 12:    Kronik Hepatit B’de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

• * HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10⁵ kopya/mL

HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10⁴ kopya/mL

• ^# p-değeri (lamivudine karşı) <0,01(sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi)

Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojik iyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240’daki hastalardan PEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48’dir (73/153). Araştırma WV16241’de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve %59’dur (58/99).

Kronik Hepatit C:

Yanıtın öngörülebilirliği

Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2’ye bakınız.

Monoterapide doz yanıtı

Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda 135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C’li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495’te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961 çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz. Tablo 15). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500 hücre/mikrolitredir.

Tablo

3: Kronik

it C Hastalarında Viral Yanıt

* Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 -%33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001 ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtları sırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15’de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4. haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimlerini önermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç özelliğinden bağımsızdır.

Tablo 14: HCV hastalarında ribavirin ile kombine PEGASYS tedavisi sonrasında genotipe ve tedavi öncesi viral yüke göre kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük = < 800,000 IU/ml; Yüksek viral yük= > 800,000 IU/ml

• * PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg, 48 hafta karşılaştırması.

Olasılıklar Oranı (OR) (%95 GA) = 1,52 (1,07 ila 2,17), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,02

• * PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 24 hafta karşılaştırması:

Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 2,12 (1,30 ila 3,46), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,002.

Genotip 1 ve 4 hastalarda tedavi süresinin 24 haftaya düşürülme olasılığı, NV15942 ve ML17131 araştırmalarında 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalardaki kalıcı hızlı virolojik yanıt temel alınarak incelenmiştir (bkz. Tablo 15).

Tablo 15: HCV hastalarında genotip 1 ve 4 için PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisinden sonra 4. haftadaki hızlı viral yanıta dayanan kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük =< 800.000 IU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 IU/mL

HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24. haftada HCV RNA saptanamaz.

Sınırlı da olsa, veriler tedavinin 24 haftaya kısaltılmasının daha yüksek nüks oranıyla ilişkili olabileceğini belirtmektedir (bkz. Tablo 16)

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya düşürülme olasılığı, NV17317 çalışmasında, 4. haftada hızlı viral yanıt veren hastalarda kalıcı hızlı viral yanıta göre incelenmiştir (bkz. Tablo 11).

Genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda yapılan NV17317 çalışmasında, tüm hastalar haftada bir PEGASYS 180 mcg ve bir doz 800 mg ribavirin almış ve 16 veya 24 haftalık tedavi gruplarına randomize edilmiştir. Genel olarak 16 haftalık tedavi ile alınan kalıcı viral yanıt (%65), 24 haftalık tedavi ile alınandan (%76) düşük olmuştur (p < 0,0001).

16 haftalık tedavi ve 24 haftalık tedavi ile elde edilen kalıcı viral yanıt, başlangıçta düşük viral yanıtı olan ve 4. haftada HCV RNA negatif olan hastalardan oluşan bir alt grupta geriye dönük bir analizi ile incelenmiştir (bkz. Tablo 17).

Tablo 17: HCV hastalarında genotip 2 ve 3 için PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisinden sonra 4. haftadaki hızlı viral yanıta dayanan ve genel kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük =< 800.000 IU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 IU/mL

HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz)

Tedavi 16 haftaya kısaltıldığında daha yüksek doz ribavirin (örneğin, vücut ağırlığına göre 1.000/1.200 mg/gün) ile 800 mg/güne göre daha yüksek oranda kalıcı viral yanıt (KVY) alınıp alınmayacağı henüz net değildir.

Veriler, tedavinin 16 haftaya kısaltılmasının daha yüksek nüks riskiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 18).

Tablo 18: Hızlı viral yanıtı olan genotip 2 veya 3 hastalarda tedavi sonlandıktan sonra virolojik yanıt nüksü

Düşük viral yük =< 800.000 IU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 IU/mL

HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz)

İnterferon alfa-2a ile karşılaştırıldığında PEGASYS’in üstün etkililiği, sirozu ve beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar da dahil olmak üzere, histolojik yanıt bakımından da gösterilmiştir.

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız yetişkin hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedaviye randomize edildi:

• •  12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 60 hafta 180 mikrogram/hafta;

• •  12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 36 hafta 180 mikrogram/hafta;

• •  72 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta

• •  48 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta

Bütün hastalar, PEGASYS ile kombinasyon halinde ribavirin (1.000 veya 1.200 mg/gün) almıştır. Tüm tedavi kolları 24 hafta tedavisiz takip edilmiştir.

Tedavi süresinin ve indüksiyon dozu kullanımının etkilerini değerlendiren çoklu regresyon ve birleştirilmiş grup analizleri 72 haftalık tedavi süresinin kalıcı virolojik yanıt elde etmek için birincil etmen olduğunu açıkça göstermiştir. Tedavi süresi, demografik özellikler ve önceki tedavideki en iyi yanıta göre kalıcı virolojik yanıt (KVY) farkları Tablo 19’te gösterilmiştir.

Tablo 19: Peginterferon alfa-2b ve ribavirine yanıt vermemiş hastalarda PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi sonrası 12. haftada virolojik yanıt veren hastalarda 12. hafta virolojik yanıt (VY) ve kalıcı virolojik yanıt (KVY)

Düşük viral yük= < 800.000 IU/mL; Yüksek viral yük = > 800.000 IU/mL

a: 12. haftada virüs supresyonu (saptanamayan HCV RNA, < 50 IU/ml) olan hastaların 12. haftada virolojik yanıt verdiği kabul edilmiştir. 12. hafta HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar analize alınmamıştır.

b: 12. haftada virüs supresyonu olan fakat izlem süresi sonunda HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar yanıt vermemiş kabul edilmiştir.

HALT-C çalışmasında, önceki peginterferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, kronik hepatit C’si ve ileri evre fibroz veya sirozu olan hastalar, PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve günlük ribavirin 1.000/2.000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra saptanamayan düzeyde HCV RNA görülen hastalar, PEGASYS ve ribavirin ile toplam 48 haftalık tedavisinde bırakılmıştır ve sonra tedavinin bitiminden itibaren 24 hafta takip edilmiştir. Kalıcı viral yanıt önceki tedaviye göre değişmiştir, (bakınız Tablo 20).

Tablo 20: HALT-C’de yanıt vermeyen popülasyonda önceki tedaviye göre kalıcı virolojik yanıt

HIV-HCV Ko-enfeksiyonu

PEGASYS monoterapisi ve PEGASYS ve PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalarda genotip ve tedavi öncesi viral yük ile ilişkili olarak virolojik yanıtlar Tablo 21’de özetlenmiştir.

Tablo 21: Birlikte HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalarda ribavirin ile PEGASYS kombine tedavisi sonrası genotipe ve tedavi öncesi viral yüke dayanan kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük= < 800.000 IU/ml; Yüksek viral yük = > 800.000 IU/ml

*PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg ile. İnterferon alfa-2a 3 MIU ve ribavirin 800 mg karşılaştırması: Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 5,40 (3,42 ila 8,54), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0001 *PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg ile PEGASYS 180 mcg    karşılaştırması:

Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 2,89 (1,93 ila 4,32), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0001 *İnterferon   alfa-2a 3 MIU ve ribavirin 800 mg ile. PEGASYS 180 mcg   karşılaştırması:

Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 0,53 (0,33 ila 0,85), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0084

HCV genotip 1 ve HIV ile enfekte olan hastalarda yapılan bir sonraki çalışma (NV18209) 48 hafta süreyle PEGASYS 180 mcg/hafta ve ribavirin günde 800 mg veya 1.000 mg (<75 kg)/1.200 mg (>75 kg) tedavilerini karşılaştırmıştır. Bu çalışma etkililiği değerlendirmek üzere planlanmamıştır. İki ribavirin grubunda da güvenlilik profilleri PEGASYS artı ribavirin kombinasyon tedavisinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yüksek doz ribavirin kolundaki anemi insidansındaki hafif artış dışında herhangi bir farklılığın göstergesi değildir.

ALT düzeyi normal olan HCV hastaları

NR16071 araştırmasında normal ALT değerleri olan HCV hastaları randomize edilerek 24 veya 48 hafta 180 mikrogram/hafta ve ribavirin 800 miligram/gün ardından 24 hafta tedavisiz izlem süresi veya 72 hafta tedavi almamak şeklinde gruplandırılmıştır. Bu araştırmanın tedavi kollarında bildirilen KVY’ler NV15942 araştırmasındaki eş tedavi kollarındaki yanıtlarla benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Kronik Hepatit B

YV25718 çalışması, daha önce tedavi edilmemiş HBeAg pozitif KHB’li ve çalışma ilacının birinci dozundan önceki 6 ay sırasında > 14 gün arayla alınan iki kan örneğinde ALT > NÜS fakat < 10 x NÜS olan 3 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda (%51’i <12 yaş) yürütülmüştür. Sirozlu hastalar bu çalışmaya dahil edilmemiştir. İleri evre fibrozisi olmayan toplam 151 hasta, sırasıyla PEGASYS (A grubu, n=101) veya tedavi görmemiş kontrol (B grubu, n=50) gruplarına 2:1 oranında randomize edilmiştir. İleri evre fibrozisi olan hastalar ise PEGASYS tedavisine atanmıştır (C grubu, n=10). A ve C gruplarındaki hastalar (n=111), BSA kategorilerine göre 48 hafta boyunca haftada bir kez PEGASYS ile tedavi edilirken, B grubundaki hastalar 48 haftalık süre (ana gözlem dönemi) boyunca gözlemlenmiştir. B grubundaki hastaların, ana gözlem döneminin 48. haftasından sonra PEGASYS tedavisine geçme şansı vardı. Tüm hastalar tedaviden sonraki 24 hafta boyunca (A ve C grubu) veya ana gözlem dönemi sonrasında (2B grubu) takip edilmiştir. A, B ve C grubundaki hastalar, 24. haftadaki takip ziyaretinden sonra (tedavinin bitiminden sonraki 5 yıl boyunca devam eden) uzun süreli bir takip dönemine girmiştir. A ve B gruplarının 24 haftalık takip sonundaki yanıt oranları Tablo 22’de verilmiştir. C grubundaki PEGASYS tedavisine verilen etkililik yanıtı, A grubunda görülenle uyumlu olmuştur. Pediyatrik hastalarda, A-D genotipleri dışındaki HBV genotiplerinde etkililik saptanmamıştır.

Tablo 22: Kronik Hepatit B’li pediyatrik hastalardaki serolojik, virolojik ve biyokimyasal yanıtlar

* HBV DNA < 10⁵ kopya/mL’lik sonlanım noktasına benzer. COBAS AMPLICOR HBV MONİTÖRÜ: HBV-DNA (IU/mL) = HBV-DNA (kopya/mL)/5,26)

** Ana gözlem dönemi sonrasında ve 24. hafta takibinden önce PEGASYS tedavisine geçen hastalar, yanıt vermeyenler olarak sayılmıştır.

• ¹ Cochran-Mantel-Haenszel testi, genotip (A’ya karşı A olmayan) ve başlangıç ALT (< 5 x NÜL ve > = 5 xNÜL)’ye göre sınıflandırılmıştır

• ² Fisher Kesinlik Testi

HBeAg serokonversiyon yanıt oranı, HBV genotip D bulunan hastalarda ve aynı zamanda başlangıçta ALT düzeyinde artış görülmeyen ya da en az görülen hastalarda daha düşüktü (bkz. Tablo 23).

Tablo 23: HBV genotipi ve başlangıç ALT düzeylerine göre HBeAg serokonversiyon oranları (%)

* Genotip D bulunan hastaların oluşturduğu alt grup, diğer genotip gruplarına (16/70) kıyasla 1,5 x NÜS’ün altında başlangıç ALT düzeyi ile daha yüksek bir orana sahipti (13/31).

** Ana gözlem dönemi sonrasında ve 24. hafta takibinden önce PEGASYS tedavisine geçen hastalar, yanıt vermeyenler olarak sayıldı.

Sınırlı verilere dayalı keşifsel analizler, tedavinin 12. haftasında HBV-DNA’da daha büyük düşüş yaşayan pediyatrik hastaların, 24 haftalık takipte HBeAg serokonversiyon gerçekleştirme olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermektedir (Tablo 24).

Tablo 24: Pediyatrik hastalarda başlangıçtan PEGASYS tedavisinin 12. haftasına kadar HBV-DNA’da meydana gelen düşüşe göre HBeAg serokonversiyon oranları (%)

Kronik Hepatit C

Araştırmacı tarafından desteklenen CHIPS çalışmasında (Kronik Hepatit C Uluslararası Pediyatrik Çalışma), kronik HCV enfeksiyonu olan 65 çocuk ve adolesan (6 ila 18 yaş), haftada bir kez deri altına uygulanan 100 mcg/m² PEGASYS ve 24 hafta (genotip 2 ve 3) veya 48 hafta süreyle (tüm diğer genotipler) 15 mg/kg/gün ribavirin ile tedavi edilmiştir. Başlangıç ve sınırlı olan güvenlilik verileri, kronik HCV enfeksiyonu olan yetişkinlerde kombinasyonun bilinen güvenlilik profilinden belirgin bir sapma göstermemiş, ancak daha da önemlisi, büyüme üzerindeki potansiyel etki bildirilmemiştir. Etkililik sonuçları yetişkinlerde bildirilenlere benzerdir.

NV17424 (PEDS-C) çalışmasına daha önce tedavi görmemiş, kompanse KHC’li ve saptanabilir düzeyde HCV RNA’sı olan 5 ila 17 yaş arası (%55 < 12 yaş) pediyatrik hastalar, 15 mg/kg/gün ribavirin ile birlikte veya olmadan, 48 hafta süreyle haftada bir kez 180 mcg x BSA/1,73 m² PEGASYS ile tedavi edilmiştir. Tüm hastalar tedaviden sonraki 24 hafta süreyle takip edilmiştir. %51’i kadın, %82’si Beyaz, %82’si HCV genotip 1 ile enfekte toplam 55 hasta başlangıç PEGASYS artı ribavirin kombinasyon tedavisi almıştır. Bu hastalar için çalışma etkililik sonuçları Tablo 25’te özetlenmiştir.

Tablo 25: NV17424 çalışmasındaki sürdürülen virolojik yanıt

* Sonuçlar, AMPLICOR HCV testi v2 kullanılarak HCV RNA’nın tedaviden sonraki 24. haftada 50 IU/mL’den az olarak tanımlandığı, saptanabilir düzeyde HCV-RNA göstermektedir.

** Planlanan tedavi süresi, genotipe bakılmaksızın 48 haftadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Yetişkin hastalarda, serum konsantrasyonları, tek bir PEGASYS 180 mikrogram subkütan enjeksiyonundan sonra 3 ila 6 saat içinde ölçülebilir. 24 saat içinde, pik serum konsantrasyonun yaklaşık %80’inine erişilir. PEGASYS emilimi, dozlamadan sonraki 72 ila 96 saat sonrasında erişilen pik serum konsantrasyonlarında devam eder. PEGASYS’in mutlak biyoyararlanımı %84’tür ve interferon alfa-2a’nınki ile benzerdir.

Dağılım:

Peginterferon alfa-2a insanlarda intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında ve hücre dışı sıvılarda görülür. Sıçanlarda gerçekleştirilen, kütle dengesi, doku dağılımı ve tüm vücut otoradyolüminografi çalışmalarına göre, ilacın kanda yüksek oranda bulunmasına ek olarak karaciğer, böbrekler ve kemik iliğine de dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

PEGASYS’in metabolik karakteri tamamen anlaşılmamıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, radyoaktif işaretli maddenin temel olarak böbrekten atıldığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda peginterferon alfa-2a’nın sistemik klerensi basit interferon alfa-2a’dan yaklaşık 100 kat düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra, sağlıklı kişilerde PEGASYS’in terminal yarı ömrü yaklaşık 60 saat iken, standart interferon için bu süre 3-4 saattir. Hastalarda, terminal yarılanma ömrü subkütan uygulamadan sonra, ortalama 160 saat ile (84-353 saat) daha da uzundur. Terminal yarılanma ömrü yalnızca bileşiğin eliminasyon fazını değil, PEGASYS’in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyor olabilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Haftada bir doz uygulaması sonrasında sağlıklı kişiler ve kronik hepatit B ve kronik hepatit C’li hastalarda, PEGASYS doz uygulanmasının ardındandozla orantılı artışlar gözlenmiştir.

Kronik hepatit C veya Kronik hepatit B’li hastalarda, peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 haftalık haftada bir doz uygulama sonrasında 2-3 kat arttığı görülmüştür. 8 haftalık haftada bir doz uygulamasından sonra daha fazla artış olmamaktadır. Tedavinin 48. haftasında tepe/vadi değer oranı yaklaşık 1,5 - 2’dir. Peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Orta şiddetli (kreatinin klerensi 30 ile 50 ml/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 30 mg/dakikadan az) veya kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan hastaları içeren 50 kronik hepatit C hastasının dahil olduğu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %60 daha yüksek peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür, bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun haftada 1 kez 135 mcg’a düşürülmesi tavsiye edilir. Kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan 13 hastada PEGASYS’in haftada 1 kez 135 mcg dozda kullanılması sonucunda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %34 daha düşük peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte, bağımsız birkaç çalışmada 135 mcg dozunun son basamak böbrek hastalığı olan hastalarda güvenli, etkili ve iyi tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Tek subkütan enjeksiyon sonrası PEGASYS farmakokinetiği sağlıklı kadın ve erkek bireylerde karşılaştırılabilirdir.

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS’in farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetiği (PF) kullanılarak KHB’li pediyatrik hastalarda (YV25718) ve KHC’li pediyatrik hastalarda (NR16141) karakterize edilmiştir. Her iki çalışmada da, PEGASYS’in görünen klerensi ve görünen dağılım hacmi, vücut büyüklüğü yani ya vücut yüzey alanı (VYA) (NR16141) ya da vücut ağırlığı (YV25718) ile doğrusal olarak ilişkilidir.

YV25718 çalışmasında, KHB’li 3 ila 17 yaş arası 31 pediyatrik hasta PK alt çalışmasına katılmıştır ve VYA kategori dozaj rejimine göre PEGASYS almıştır. Popülasyon farmakokinetik modeli esas alındığında, her bir VYA kategorisi için dozlama aralığındaki ortalama maruziyet (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenen ile benzerdir.

NR16141 çalışmasında, KHC’li 2 ila 8 yaş arası 14 çocuk 180 mcg x VYA/1,73 m² dozunda PEGASYS monoterapisi almıştır. Bu çalışmadan geliştirilen PK modeli, VYA’nın, incelenen yaş aralığı boyunca ilacın belirgin klerensi üzerindeki doğrusal bir etkisini göstermektedir. Dolayısıyla, çocuğun VYA’sı ne kadar düşükse, ilacın klerensi de o oranda düşüktür ve sonuçta oluşan maruziyet de o oranda yüksektir. Dozlama aralığındaki ortalama maruziyetin (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenenden %25 ila %70 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir

Geriyatrik popülasyon:

62 yaşından daha yaşlı kişilerde tek doz 180 mcg subkütan enjeksiyon sonrasında PEGASYS emilimi genç sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında geçikmiştir fakata hala devam etmektedir (tmaks 115 saate karşı 82 saat, sırasıyla 62 yaş üstüne karşı daha genç hasta). 62 yaş üzerindekilerde EAA hafif düzeyde artar (1663’e karşı 1295 ngs/mL), ancak pik konsantrasyonları genç olanlarda benzerdir. İlaçmaruziyeti, farmakodinamik yanıt ve tolerabiliteye dayanarak, yaşlı hastalarda daha düşük bir PEGASYS başlangıç dozuna gerek yoktur (bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

PEGASYS’in farmakokinetikleri sağlıklı kişilerde ve kronik hepatit B veya kronik hepatit C’li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu olan ve olmayan hastaların maruz kalma ve farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir.

Uygulama bölgesi:

Subkütan PEGASYS uygulaması abdomen ve uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Çünkü EAA’ya dayandırılan emilim miktarı abdomen ve uyluktan enjeksiyon yapıldığında %20 ila %30 daha yüksektir. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalarda PEGASYS’in vücutta kalım süresinin abdomen ve uyluk uygulamalarına göre azaldığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.