OZURDEX 0.7 mg intravitreal implant Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antiinflamatuar ajanlar

ATC kodu: S01BA01

Etki Mekanizması

Güçlü bir kortikosteroid olan deksametazonun, inflamatuar yanıttaki ödem, fibrin birikimi, kapiller sızıntı ve fagositik göçü inhibe ederek inflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF), makula ödeminde konsantrasyonu artan bir sitokindir. Bu sitokin, damar geçirgenliğinin güçlü bir uyaranıdır. Kortikosteroidlerin VEGF ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. İlave olarak, kortikosteroidler kistoid makula ödeminin mediatörü olarak tanımlanan bazı prostaglandinlerin serbest bırakılmasını önlemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Diyabetik Maküler Ödem

OZURDEX’in etkililiği iki adet, toplam 1048 hastayı kapsayan, aynı tasarıma sahip 3 yıllık, çok merkezli, çift kör, randomize, sham kontrollü, paralel çalışmada değerlendirilmiştir (çalışma 206207-010 ve 206207-011). Toplam 351 hasta OZURDEX, 347 hasta 350 mcg deksametazon ve 350 hasta sham uygulamak üzere randomize edilmiştir.

Hastalar; optik koherans tomografisi (OKT) ile merkezi alt alan retina kalınlığı >175 mikron olmalarına veya intraretinal kistlerden veya merkezi alt alanın içinde veya dışında retina kalıntısı olan herhangi bir bölgeden oluşan retina ödemi kalıntısı kanıtına dair araştırmacıların yorumuna bağlı olarak tekrar tedavi için uygun bulunmuştur. Hastalar, yaklaşık 6 ayda birden daha sık olmamak üzere belirli aralıklarla en fazla 7 tedavi almıştır.

Kaçış tedavisine, araştırmacının takdirine bağlı olarak her aşamada izin verilmiştir, ancak bu, daha sonra çalışmalardan ayrılmaya yol açmıştır.

OZURDEXile tedavi edilen hastaların %36’sı çalışmaya katılımlarını herhangi bir nedenle sonlandırırken, bu oran sham hastaları için %57 olmuştur. Tedavi ve sham grupları arasında advers olaylar nedeniyle çalışmadan ayrılma oranları tedavi ve plasebo gruplarında benzer olmuştur (%13 ve %11). Etkililik olmaması nedeniyle çalışmadan ayrılma, OZURDEX grubunda sham grubuna kıyasla daha düşük olmuştur (%7 ve %24).

206207-010 ve 011 çalışmaları için primer ve temel sekonder sonlanma noktaları Tablo 1’de sunulmaktadır. DEX700 grubunda, görmede düzelme katarakt oluşumu ile karışık bir hal almıştır. Görmede düzelme kataraktın düzeltilmesi ile tekrar sağlanmıştır.

Tablo 1. Çalışma 206207-010 ve 206207-011’de etkililik (ITT popülasyonu)

Psödofakik hastalar için birleştirilmiş analize ilişkin primer ve temel sekonder sonlanma noktaları Tablo 2’de sunulmaktadır.

Tablo 2. Psödofakik hastalarda etkililik (birleştirilmiş çalışmalar 206207-010 ve 206207-011)

Önceden herhangi bir tedavi görmüş hastalar için birleştirilmiş analize ilişkin primer ve temel sekonder sonlanma noktaları Tablo 3’te sunulmaktadır.

Tablo 3. Önceden herhangi bir tedavi görmüş hastalarda etkililik (birleştirilmiş çalışmalar 206207-010 ve 206207-011)

RVDT/SRVT

OZURDEX’in etkililiği, çok-merkezli, çift kör, randomize, sham kontrollü, aynı tasarıma sahip iki paralel çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışma birlikte, deksametazon 350 mcg ya da 700 mcg implant veya sham implant ile tedavi edilmek üzere randomize edilen 1267 hastadan oluşmuştur (çalışma 206207-008 ve 206207-009). Toplam 427 hasta OZURDEX, 414 deksametazon 350 mcg ve 426 hasta sham uygulanmak üzere randomize edilmiştir.

Toplu analiz sonuçları temelinde, OZURDEX implant ile tedavide sham ile kıyaslandığında, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük bir yanıt insidansı görülmüştür (p < 0,001). Yanıt, tek bir implantın enjeksiyonundan 90 gün sonra, En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği (EİDGK/BCVA)’nde başlangıç dönemine göre > 15 harf düzelme sağlanan hastalar şeklinde tanımlanmıştı.

Tek bir implant enjeksiyonundan sonra, EİDGK’de başlangıç dönemine göre > 15 harf düzelme sağlama şeklindeki primer etkililik ölçümüne ulaşılan hastaların oranı Tablo 4’de gösterilmektedir. Tedavi etkisi, ilk gözlem zamanı olan 30. günde görülmüştür. Maksimum tedavi etkisi 60. günde gözlenmiş ve yanıt insidansları arasındaki farklılık, enjeksiyondan sonraki 90 güne kadar tüm zaman noktalarında, sham’a kıyasla OZURDEX lehine istatistiksel olarak anlamlıdır. 180. günde sham’a kıyasla OZURDEX ile tedavi edilen hastalardan EİDGK’de başlangıca göre > 15 harf düzelmesi olarak yanıt verenlerin oranı rakamsal olarak daha yüksek olmaya devam etmiştir.

Tablo 4. Çalışma yapılan en iyi düzeltilmiş görme keskinliği’nde başlangıca göre > 15 harf düzelme sağlanan hastaların oranı (toplu sonuçlar, ITT popülasyonu)

EİDGK’da başlangıç döneminden ortalama değişim tüm zaman noktalarında shama kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti.

Her iki Faz III çalışmada ve toplu analizde EİDGK kümülatif yanıt eğrilerinde >15 harf (3 sıra) düzelme OZURDEX ile sham’a kıyasla anlamlı derecede farklıydı (p<0,001); OZURDEX tedavisindeki hastalarda EİDGK’da 3 sıra düzelme sağlanması sham tedavisindeki hastalardan daha erken dönemde gerçekleşti.

Altı aylık değerlendirme dönemi boyunca OZURDEX görme kaybının engellenmesinde sham’dan sayısal olarak üstündü. Bu durum, OZURDEX grubunda görme kaybı >15 harf olan hasta oranının daha düşük olmasıyla gösterilmiştir.

Her Faz III çalışmada ve toplu analizde, 90. günde OZURDEX ile (-207,9 mikron) shama kıyasla (-95 mikron) ortalama retina kalınlığı düşüktü ve başlangıç dönemine göre ortalama azalma anlamlı olarak daha yüksekti (p < 0,001, toplu veriler). EİDGK ile değerlendirilen tedavi etkisi, 90. günde bu anatomik bulguyla desteklenmiş oldu. 180. günde retina kalınlığında ortalama azalma (-119,3 mikron) shama kıyasla anlamlı değildi.

EİDGK skoru < 84 ya da optik koherans tomografi (OCT) ile retina kalınlığı > 250 mikron ve araştırmacının görüşüne göre tedavinin riske sokmayacağı hastalar açık etiketli bir uzatma çalışmasında OZURDEX tedavisi almak için elverişliydi. Açık tasarımlı dönemde tedavi edilen hastaların %98’ine ilk tedaviden 5 ila 7 ay sonra bir OZURDEX enjeksiyonu yapıldı.

Başlangıç tedavisi için doruk yanıt açık etiketli çalışmada 60. günde görüldü. Ardışık iki OZURDEX enjeksiyonu uygulanan hastalarda kümülatif yanıt oranları açık etiketli çalışma dönemi boyunca, başlangıç fazında OZURDEX enjeksiyonu uygulanmayan hastalara kıyasla daha yüksekti.

Yanıt vericilerin oranı, ilk tedaviye kıyasla ikinci tedaviden sonra her zaman noktasında daha yüksekti. Bunun yanı sıra, tedavinin 6 ay süreyle ertelenmesi, ikinci bir OZURDEX yapılanlara kıyasla, yanıt verici oranlarının açık etiketli dönemde, tüm zaman noktalarında daha düşük olmasıyla sonuçlandı.

Üveit

OZURDEX’in klinik etkililiği, üveitli hastalarda gözün arka segmentindeki non-enfeksiyöz oküler enfeksiyonda tek birçok-merkezli, kör, randomize çalışma ile değerlendirilmiştir.

Toplam 229 hasta 350 mcg ya da 700 mcg deksametazon implant ya da sham almak üzere randomize edildi. Bunların arasından toplam 77’si OZURDEX, 76’sı 350 mcg deksametazon ve 76’sı sham uygulanmak üzere randomize edildi. Hastaların toplam %95’i 26 haftalık çalışmayı tamamladı.

Çalışılan gözde vitröz bulanıklık skoru 8’inci haftada (primer sonlanım noktası) 0 olan hastaların oranı OZURDEX (%46,8) ile sham’a (%11,8) kıyasla 4 kat daha yüksekti (p<001). İstatistiksel üstünlük Tablo 5’te gösterildiği gibi 26 hafta (p<0,014) süreyle devam etti.

Kümülatif yanıt oranı eğrileri (bulanıklık skoru 0’a kadar geçen süre) OZURDEX grubunda sham grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı (p<0,001); deksametazon uygulanan hastalar daha erken yanıt verdi ve tedavi yanıtları daha yüksekti.

Vitröz bulanıklıktaki azalmaya görme keskinliğinde düzelme eşlik etmekteydi. Çalışma yapılan gözde 8’inci haftada EİDGK’da başlangıç dönemine göre en az 15 harf düzelme sağlanan hastaların oranı shama (%6,6) kıyasla OZURDEX (%42,9) ile 6 kattan fazlaydı, p<0,001. İstatistiksel üstünlük, Tablo 5’de gösterildiği gibi 3. haftada elde edildi ve 26’ıncı haftanın sonuna kadar sürdürüldü (p<0,001).

Başlangıç döneminden 8. haftaya kadar, kurtarma ilaçlarına gerek duyulan hastaların yüzdesi shama (%22,4) kıyasla OZURDEX (%7,8) ile yaklaşık 3 kat daha düşüktü, p=0,012.

Tablo 5. Çalışma yapılan gözde, vitröz bulanıklık skoru 0 olan ve başlangıç dönemindeki en iyi düzeltilmiş görme keskinliği’nde başlangıca göre > 15 harf düzelme sağlanan hastaların oranı (ITT popülasyonu)

^a p<0,001; ^b p=0,010; ^c p=0,009; ^d p=0,014

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Plazma konsantrasyonları, 6 aylık iki RVO etkinlik çalışmasında; 350 mcg veya 700 mcg deksametazon içeren intravitreal implant uygulamasından önce ve tek bir intravitreal implantın intravitreal enjeksiyonunu takip eden 7., 30., 60. ve 90. günlerde 21 hastalık alt gruplardan elde edilmiştir. 350 mcg doz grubu için plazma deksametazon konsantrasyonu değerlerinin %95’i ve 700 mcg doz grubu için %86’sı kantitatif limitin (0.05 ng/mL) altındadır. En yüksek plazma konsantrasyonu değeri, 0,094 ng/mL ile 700 Lig grubundaki bir kişide gözlemlenmiştir. Plazma deksametazon konsantrasyonu, hastaların yaşı, vücut ağırlığı veya cinsiyeti ile ilgili bulunmamıştır.

  İki diyabetik maküler ödem pivot çalışmasında, bir hasta alt grubunun, dozaj öncesinde ve 350 mcg veya 700 mcg deksametazon içeren tek bir intravitreal implantın intravitreal enjeksiyonundan sonraki 1., 7. ve 21. gün ile 1., 5. ve 3. ayda plazma konsantrasyonları ölçülmüştür. 350 mcg doz grubu için plazma deksametazon konsantrasyon değerlerinin yüzde yüzü ve 700 mcg doz grubu için %90’ı alt nicelik sınırının altında olmuştur (0.05 ng/mL). En yüksek plazma konsantrasyon değeri olan 0,102 ng/mL, 700 mcg grubundan 1 gönüllüde gözlenmiştir. Plazma deksametazon konsantrasyonunun hastaların yaşı, vücut ağırlığı veya cinsiyetinden bağımsız olduğu görülmüştür.

  Dağılım:

  OZURDEX’in tek intravitreal enjeksiyonunu takiben maymunlarla yapılan 6 aylık bir çalışmada, deksametazon vitröz humor Cmaks’ı enjeksiyon sonrası 42. günde 100 mg/mL ve 91. günde ise 5,57 ng/mL’dir. Enjeksiyon sonrası 6. ayda, deksametazon vitreusta tespit edilebilir durumdadır. Deksametazon konsantrasyonunun sıralaması retina > iris > siliyer cisim > vitröz humor > aköz humor > plazma şeklindedir.

  Biyotransformasyon:

  [14C]-deksametazonun insan korneası, iris - siliyer cisim, koroid, retina, vitröz humor ve sklera dokuları ile 18 saat inkübasyonunu takiben, in vitro metabolizma çalışmasında, herhangi bir metabolit gözlemlenmemiştir. Bu, tavşan ve maymun oküler metabolizma çalışmalarından elde edilen sonuçlarla uyumludur.

  Eliminasyon:

  Deksametazon safra ve idrardan atılabilen yağda ve suda çözünebilir metabolitlere dönüşür.

  OZURDEX matriksi, basit hidroliz vasıtasıyla yavaş bir şekilde laktik asit ve glikolik asite, daha sonra da karbondioksit ve suya parçalanmaktadır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Plazma deksametazon konsantrasyonu, hastaların yaşı, vücut ağırlığı veya cinsiyeti ile ilgili bulunmamıştır.

  Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

  OZURDEX’in pediyatrik popülasyonda, diyabetik maküler ödem ile retinal ven dalı tıkanıklığı (RVDT [BRVO]) veya santral retinal ven tıkanıklığını (SRVT [CRVO]) izleyerek gelişen maküler ödem ile ilişkili bir kullanımı bulunmamaktadır.

  OZURDEX’in pediyatrik popülasyonda üveit üzerindeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

  OZURDEX böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir; ancak bu popülasyonda herhangi özel bir önlem gerekli değildir.

  OZURDEX karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir; ancak bu popülasyonda herhangi özel bir önlem gerekli değildir.

  5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

  İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

  Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.