4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OFEV, yetişkinlerde, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) tedavisinde endikedir.

OFEV ayrıca yetişkinlerde progresif fenotipli diğer kronik fibrozan interstisyel akciğer hastalıklarının (İAH) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

OFEV, yetişkinlerde sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığının (SSk-İAH) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, OFEV kullanımının onaylı olduğu hastalıkların yönetiminde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Önerilen OFEV dozu yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 150 mg'dır. Günde iki kez 100 mg'lık doz, sadece günde iki kez 150 mg dozu tolere edemeyen hastalar için önerilir.

Eğer OFEV'in bir dozunun alınması unutulursa, bu doz atlanmalı ve bir sonraki planlanan zamanda ve önerilen dozla tedaviye devam edilmelidir. Eğer bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz daha

almamalıdır. Önerilen maksimum günlük doz olan 300 mg aşılmamalıdır.

Doz ayarlamaları:

OFEV kullanımı ile ortaya çıkan advers reaksiyonların (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) kontrol altına alınması için yapılabilecekler arasında, gerektiğinde uygulanacak semptomatik tedaviye ek olarak, advers reaksiyonun tedavinin devamına izin verecek derecede iyileşmesine kadarki süre boyunca, dozun azaltılması ve geçici olarak tedaviye ara verilmesi bulunur. OFEV tedavisine tam dozla (günde iki kez 150 mg) veya azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) tekrar başlanabilir. Eğer hasta günde iki kez 100 mg dozu tolere edemezse, OFEV tedavisi sonlandırılmalıdır.

Uygun destekleyici tedavi (antiemetik tedavi dahil) yapılmasına rağmen diyare, bulantı ve/veya kusmanın devam etmesi halinde, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedavi azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen devam eden inatçı, şiddetli diyare, bulantı ve/veya kusma söz konusu ise OFEV tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinde >3x “normalin üst sınırıâ€� yükselmeye bağlı olarak tedaviye ara verilmesi durumunda, transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde OFEV tedavisi azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) yeniden başlatılabilir. Doz daha sonra tam doza (günde iki kez 150 mg) arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8).

Uygulama şekli:

OFEV oral kullanım içindir. Kapsüller yiyecekle birlikte alınmalı, su ile bütün halinde yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği:

Hafif- orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Nintedanibin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi <30 ml/dk) çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), önerilen OFEV dozu, yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 100 mg'dır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), advers reaksiyonların ortaya çıkması durumunda tedaviye ara verilmesi veya tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Nintedanibin güvenlilik ve etkililiği, Child Pugh B ve C olarak sınıflandırılan karaciğer yetmezliği hastalarında araştırılmamıştır. Bu nedenle orta (Child Pugh B) ve şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastaların OFEV ile tedavisi önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

OFEV'in etkililiği ve güvenliliği, 0-18 yaşındaki çocuklarda belirlenmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş):

Yaşlı hastalarda nintedanibin etkililiği ve güvenliliğinde genel olarak herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hastanın yaşına göre başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekli değildir. ≥75 yaşındaki hastalarda, advers etkileri yönetmek için doz azaltılması ihtiyacı daha fazla olabilir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)

Nintedanibe, yer fıstığına, soyaya veya bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı hipersensitivite durumlarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon diyaredir (bkz. Bölüm 4.8). Bu advers reaksiyon hastaların çoğunda hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar.

Pazarlama sonrasında, dehidratasyon ve elektrolit bozukluklarına yol açan ciddi diyare vakaları bildirilmiştir. Hastalar, diyarenin, ilk belirtileri ortaya çıkar çıkmaz, yeterli hidrasyon ve antidiyareik ilaçlarla (örneğin loperamid) tedavi edilmelidir. Diyare, doz azaltılmasını veya tedaviye ara verilmesini de gerektirebilir. OFEV tedavisine, azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen geçmeyen inatçı, şiddetli diyare söz konusu ise, OFEV tedavisi kesilmelidir.

Bulantı ve kusma

Mide bulantısı ve kusma, sıklıkla bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.8). Mide bulantısı ve kusma şikayeti olan hastaların çoğunda olay, hafif-orta şiddettedir. Klinik çalışmalarda, mide bulantısı, hastaların %2,1'ine, kusma, hastaların %1,4'ine kadar kısmında OFEV tedavisinin kesilmesine yol açmıştır.

Uygun destekleyici tedaviye rağmen (antiemetik tedavi dahil) semptomlar devam ederse, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedaviye azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir. İnatçı şiddetli semptomlar varsa, OFEV tedavisi tamamen kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Orta (Child Pugh B) veya şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda OFEV'in güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tip hastalarda OFEV tedavisi önerilmez (bkz. Bölüm 4.2). Artmış maruziyete bağlı olarak, hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalarda advers reaksiyon riski artmış olabilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalar, azaltılmış bir OFEV dozuyla tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Nintedanib tedavisi ile, ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı da dahil, ilaç tedavisinin indüklediği karaciğer hasarı gözlenmiştir. Karaciğer olaylarının çoğunluğu, tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bu nedenle, tedavi başlamadan önce ve OFEV tedavisinin ilk ayı boyunca hepatik transaminazlar ve bilirubin düzeyleri araştırılmalıdır. Hastalar, tedavinin daha sonraki iki ayı süresince düzenli aralıklarla ve sonrasında da periyodik olarak (örneğin, her bir hasta ziyaretinde veya klinik olarak gerektikçe) izlenmelidir.

Karaciğer enzimleri (ALT, AST, kanda alkalen fosfataz (ALP), gammaglutamiltransferaz (GGT), bkz. Bölüm 4.8) ve bilirubin düzeylerindeki yükselmeler, vakaların çoğunda dozun azaltılması veya

ilacın kesilmesi ile geri döndürülebilir. Eğer transaminazlarda (AST veya ALT), >3x “normalin üst limitiâ€� yükselme ölçülürse, OFEV dozunun azaltılması veya OFEV tedavisine ara verilmesi önerilir ve hasta yakından izlenmelidir. Transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde, OFEV tedavisine tam dozda (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir veya azaltılmış bir dozla (yani günde iki kez 100 mg) yeniden başlanıp daha sonra tam doza çıkarılabilir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer testlerinin herhangi birindeki artış karaciğer hasarının klinik belirti veya semptomları ile ilişkili bulunursa (örneğin, sarılık), OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir. Karaciğer enzimlerindeki artışların alternatif nedenleri araştırılmalıdır.

Vücut ağırlığı düşük (<65 kg) hastalarla, Asya ırkından hastalar ve kadın hastalarda karaciğer enzimlerinin yükselme riski daha fazladır. Nintedanib maruziyeti, hasta yaşı ile lineer artış göstermiştir, bu durum, karaciğer enzimlerinin yükselmesi riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu risk faktörleri olan hastaların yakından izlenmesi önerilir.

Renal fonksiyonlar

Nintedanib kullanımı ile, bazıları fatal seyreden renal bozukluk/yetmezlik vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, özellikle de renal bozukluk/yetmezlik için risk faktörleri bulunanlar, nintedanib tedavisi sırasında izlenmelidir. Renal bozukluk/yetmezlik gelişmesi halinde, tedavide ayarlama yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Doz ayarlamaları).

Hemoraji

Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörünün (VEGFR) inhibisyonu, kanama riskinde artış ile ilişkili olabilir.

Kanamaya kalıtsal olarak eğilimi olan hastalar veya tam doz antikoagülan ilaçlarla tedavi gören hastalar da dahil olmak üzere, kanama riski olduğu bilinen hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyretmiş olan ciddi ve ciddi olmayan hemoraji vakaları, rapor edilmiştir (antikoagülan tedavi alan veya almayan veya kanamaya neden olabilecek başka bir ilaç kullanan hastalar dahil). Bu nedenle bu hastalar sadece, beklenen yarar potansiyel riske ağır basarsa OFEV ile tedavi edilmelidir.

Arteriyel tromboembolik olaylar

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda arteriyel tromboembolik olaylar sık olmayan şekilde bildirilmiştir (INPULSIS çalışmasında, OFEV %2,5 ve plasebo %0,7; INBUILD çalışmasında OFEV

%0,9 ve plasebo %0,9; SENSCIS çalışmasında OFEV %0,7 ve plasebo %0,7). INPULSIS çalışmalarında iskemik kalp hastalığına işaret eden advers olaylar, OFEV ve plasebo grupları arasında dengeli olmakla birlikte, miyokard-infarktüsü, OFEV grubundaki hastalarda (%1,6), plaseboya göre (%0,5), daha yüksek bir oranda görülmüştür. INBUILD çalışmasında miyokard infarktüsü düşük sıklıkta görülmüştür; OFEV %0,9 ve plasebo %0,9. SENSCIS çalışmasında miyokard enfarktüsü plasebo grubunda düşük sıklıkta (% 0,7) görülürken, OFEV grubunda görülmemiştir. Bilinen koroner arter hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, kardiyovasküler riski daha yüksek olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Akut miyokard iskemisinin belirti ve semptomlarını gösteren hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. OFEV başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle

değerlendirilmelidir.

Venöz tromboembolizm

Klinik çalışmalarda, nintedanib ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm riskinde artma gözlenmemiştir. Nintedanibin etki mekanizması nedeniyle hastalar, tromboembolik olaylar açısından daha yüksek risk altında olabilir.

Gastrointestinal perforasyonlar ve iskemik kolit

Klinik çalışmalarda perforasyon yaşayan hastaların sıklığı her iki tedavi grubunda da %0,3'e kadardır. Hastalar, nintedanibin etki mekanizması nedeniyle, gastrointestinal perforasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal olan, gastroinstestinal perforasyon ve iskemik kolit vakaları bildirilmiştir. Daha önce abdominal ameliyat geçirmiş hastalar, peptik ülser öyküsü, divertiküler hastalık öyküsü olan veya eş zamanlı olarak kortikosteroid veya NSAİİ kullanan hastalar tedavi edilirken özellikle dikkat gösterilmelidir. OFEV ile tedaviye, abdominal ameliyattan en az 4 hafta geçtikten sonra başlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon veya iskemik kolit gelişen hastalarda OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir. İstisnai olarak, iskemik kolitin tamamen çözülmesinden ve hastanın durumunun ve diğer risk faktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra OFEV tedavisi yeniden başlatılabilir.

Nefrotik düzeyde proteinüri ve trombotik mikroanjiyopati

Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

VEGF yolu inhibitörleri, nintedanib için çok az vaka raporu dahil olmak üzere, trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir. Nintedanib alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuvar veya klinik bulgular ortaya çıkarsa, nintedanib tedavisi kesilmeli ve TMA için kapsamlı değerlendirme tamamlanmalıdır.

Hipertansiyon

OFEV uygulaması, kan basıncını artırabilir. Sistemik kan basıncı, periyodik olarak ve klinik açıdan gerektiğinde ölçülmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda OFEV kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastalar (kardiyak indeks ≤2 L/dk/m² veya parenteral epoprostenol/ treprostinil veya anlamlı sağ kalp yetmezliği) INBUILD ve SENSCIS çalışmalarına dahil edilmemiştir.

OFEV, şiddetli pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ila orta şiddette pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda yakından izlem önerilir.

Yara iyileşmesi komplikasyonu

Klinik çalışmalarda, yara iyileşmesinin bozulması şeklinde görülen olayların sıklığında bir artış gözlenmemiştir. Nintedanib, etki mekanizmasına bağlı olarak yara iyileşmesini bozabilir. Nintedanibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisini araştıran hiçbir özel çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, OFEV ile tedaviye, sadece, yeterli yara iyileşmesi olduğuna klinik değerlendirme ile karar verildikten sonra başlanmalı veya perioperatif olarak ara verilmiş olması durumunda yeniden

başlanmalıdır.

Pirfenidon ile birlikte uygulama

Özel olarak tasarlanmış bir farmakokinetik çalışmada, IPF hastalarında nintedanib ile pirfenidonun eş zamanlı uygulanması araştırılmıştır. Bu sonuçlara dayanarak, kombinasyon şeklinde uygulandığında, nintedanib ile pirfenidon arasında önemli bir farmakokinetik ilaç- ilaç etkileşimini gösteren bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Her iki ilacın güvenlilik profilindeki benzerlik düşünülürse, gastrointestinal ve hepatik advers olaylar dahil, ek advers reaksiyonlar beklenebilir. Pirfenidon ile eş zamanlı tedavinin yarar-risk dengesi belirlenmemiştir.

QT aralığı üzerindeki etki

Klinik çalışma programında, nintedanib için QT uzamasına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Diğer bazı tirozin kinaz inhibitörlerinin QT üzerinde bir etki sergilediği bilindiğinden, QTc uzaması gelişebilecek hastalarda nintedanib uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Alerjik reaksiyon

Diyetle alınan soya ürünlerinin soyaya alerjisi olan kişilerde, şiddetli anafilaksi dahil, alerjik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Yer fıstığı proteinine alerjisi olduğu bilinen hastalar, soya preparatlarına karşı şiddetli reaksiyon için artmış bir risk taşırlar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib, bir P-gp substratıdır (bkz. Bölüm 5.2). İlaç-ilaç etkileşimi için özel olarak tasarlanmış bir çalışmada, potent bir P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması, nintedanibe maruziyeti EAA baz alınarak 1,61 kat, Cbaz alınarak 1,83 kat artırmıştır. Güçlü bir P-gp indükleyicisi olan rifampisinle yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, nintedanibe maruziyet, nintedanibin tek başına uygulanmasına kıyasla, rifampisinle birlikte uygulandığında EAA baz alınarak % 50,3, Cbaz alınarak % 60,3 azalmıştır. Eğer OFEV ile birlikte uygulanırsa, güçlü P- gp inhibitörleri (örneğin ketokonazol, eritromisin veya siklosporin) nintedanibe maruziyeti artırabilir. Bu gibi durumlarda hastalar, nintedanib tolerabilitesi açısından yakından izlenmelidir. Yan etkilerin ortaya çıkması durumunda, OFEV tedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin tamamen kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Güçlü P-gp indükleyicileri (örneğin, rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron otu) nintedanibe maruziyeti azaltabilir. Birlikte kullanım için alternatif bir ilaç seçerken, P-gp indüksiyonu potansiyeli olmayan veya bu etkisi çok az olan bir ilacın kullanımı düşünülmelidir.

Sitokrom (CYP)-enzimleri

Nintedanib biyotransformasyonunun sadece küçük bir kısmı CYP yolaklarını içerir. Nintedanib ve metabolitleri, serbest asit kısmı BIBF 1202 ve bunun glukuronidi BIBF 1202 glukuronid, preklinik çalışmalarda CYP enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, nintedanib ile CYP metabolizmasına dayanan ilaç-ilaç etkileşimi olasılığı düşük olarak kabul edilmektedir.

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama

Nintedanibin oral hormonal kontraseptiflerle birlikte uygulanması, oral hormonal kontraseptiflerin farmakokinetiğini önemli derecede değiştirmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Nintedanib ve bosentanın birlikte kullanımı nintedanibin farmakokinetik profilini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Nintedanib insanlarda fötal hasara neden olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, OFEV ile tedavi edilirken gebe kalmaktan sakınmaları konusunda ve OFEV tedavisi başlangıcında, boyunca ve son dozdan en az 3 ay sonrasına kadar yüksek etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmaları konusunda bilgilendirilmeli ve uyarılmalıdır. Nintedanib etinilestradiol ve levonorgestrelin plazma maruziyetini o denli etkilemez (bkz. Bölüm 5.2).

Oral hormonal kontraseptiflerin etkililiği, kusma ve/ veya ishal veya emilimin etkilenebileceği diğer durumlar nedeniyle tehlikeye girebilir. Bu durumları yaşayan oral hormonal kontraseptif kullanan kadınlara, yüksek etkili alternatif bir kontraseptif önlem kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda OFEV kullanımı hakkında hiçbir bilgi yoktur, ancak hayvanlar üzerindeki preklinik çalışmalar, bu etkin maddenin üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Nintedanib, insanlarda da fötal hasara neden olabileceğinden, gebelik süresince kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.3) ve OFEV tedavisi öncesinde ve tedavi esnasında uygun görüldüğünde gebelik testi yapılmalıdır.

Kadın hastalar, OFEV ile tedavi sırasında gebe kalırlarsa doktor ya da eczacılarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Eğer hasta OFEV alırken gebe kalırsa, tedavi durdurulmalı ve fetusa olabilecek zarar konusunda bilgilendirilmelidir.

OFEV'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. OFEV gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nintedanib ve metabolitlerinin insan sütüne geçişi hakkında hiçbir bilgi yoktur. Preklinik çalışmalar, nintedanib ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne az miktarda (uygulanan dozun %0,5'i veya daha azı) geçtiğini göstermiştir. Yenidoğanlar/infantlar üzerindeki olası bir risk göz ardı edilemez. OFEV ile tedavi süresince emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Preklinik araştırmalara dayanarak, erkek fertilitesinin bozulması ile ilgili hiçbir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3). Subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda önerilen maksimum doz olan günde iki kez 150 mg uygulanmasıyla elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir bir sistemik maruziyet düzeyinde dişi sıçanların üreme yeteneğinin bozulduğuna dair bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OFEV'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi düşüktür. Hastalar, OFEV ile tedavileri süresince araç veya makine kullandıklarında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde nintedanib kullanımı ile ilişkili en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasında diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, iştah azalması, kilo kaybı ve hepatik enzimlerde yükselme bulunur.

Seçilmiş advers reaksiyonların yönetimi için bkz. Bölüm 4.4. Advers reaksiyonların tablolu özeti

Tablo 1 advers reaksiyonların özetini, MedDRA sistem organ sınıflamasına ve aşağıda tanımlanan sıklık sınıflarına göre vermektedir. Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Sıklık sınıflarına göre advers reaksiyonların özeti

	Sıklık
Sistem Organ Sınıfı Tercih edilen terim	İdiyopatik pulmoner fibrozis	Progresif fenotipli diğer kronik fibrozan interstisyel akciğer hastalıkları	Sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Trombositopeni	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Vücut ağırlığında azalma	Yaygın	Yaygın	Yaygın
İştah kaybı	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Dehidratasyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar
Miyokard enfarktüsü	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar

Kanama (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Hipertansiyon	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Anevrizmalar ve arter diseksiyonları	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Bulantı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Abdominal ağrı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Kusma	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pankreatit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Kolit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Hepatobiliyer hastalıklar
İlaca bağlı karaciğer hasarı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Hepatik enzimlerde yükselme	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Alanin aminotransferaz (ALT) yükselmesi	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gamma glutamil transferaz (GGT) yükselmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Hiperbilirubinemi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Kan alkalen fosfataz (ALP) düzeyinde yükselme	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü	Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan

Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Alopesi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
Proteinüri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Diyare

Klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) bildirilen en yaygın gastrointestinal olay diyaredir. Hastaların

çoğunda bu durum hafif ila orta şiddettedir. Diyare ortaya çıkan hastaların 2/3'ünden daha fazlası, diyarenin tedavinin ilk 3 ayı içinde başladığını bildirmiştir. Hastaların çoğunda, diyare, antidiyareik tedavi, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi ile kontrol altına alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda bildirilen diyare olaylarının özeti Tablo 2'de yer almaktadır.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda 52 haftalık sürede diyare olayları

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	Plasebo	OFEV	Plasebo	OFEV	Plasebo	OFEV
Diyare	%18,4	%62,4	%23,9	%66,9	%31,6	%75,7
Şiddetli diyare	%0,5	%3,3	%0,9	%2,4	%1,0	%4,2
OFEV dozunun azaltılmasına neden olan diyare	%0	%10,7	%0,9	%16,0	%1,0	%22,2
OFEV tedavisinin kesilmesine neden olan diyare	%0,2	%4,4	%0,3	%5,7	%0,3	% 6,9

Hepatik enzimlerde yükselme

INPULSIS çalışmalarında karaciğer enzimlerinde yükselmeler (bkz. Bölüm 4.4), OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %13,6'ya karşı %2,6'sında bildirilmiştir. INBUILD çalışmasında, karaciğer enzimlerinde yükselmeler OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %22,6'ya karşı %5,7'sinde bildirilmiştir. SENSCIS çalışmasında OFEV ve plasebo tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 13,2'ye karşı % 3,1'inde karaciğer enzim artışı bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerindeki yükselmeler geri dönüşümlüdür ve klinik olarak belirgin karaciğer hastalığı

ile ilişkili değildir.

Özel popülasyonlar, diyare ve hepatik enzimlerde artış durumlarında önerilen önlemler ve doz ayarlamaları konularında daha fazla bilgi için, ek olarak, sırasıyla, 4.4 ve 4.2 bölümlerine bakınız.

Kanama

Klinik çalışmalarda, kanama yaşayan hastaların sıklığı, OFEV kolunda hafif oranda daha yüksek veya tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir seviyededir (INPULSIS için OFEV %10,3 ve plasebo

%7,8, INBULD için OFEV %11,1 ve plasebo %12,7, SENSCIS için OFEV %11,1 ve plasebo %8,3). Ciddi olmayan epistaksis en sık bildirilen kanama olayıdır. Ciddi kanama olayları, her iki tedavi grubunda da, düşük sıklıktadır (INPULSIS için OFEV %1,3 ve plasebo: %1,4; INBUILD için OFEV

%0,9 ve plasebo %1,5; SENSCIS için OFEV %1,4 ve plasebo % 0,7).

Pazarlama sonrası kanama olayları gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinir sistemi organlarını kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir. En sık görülenler gastrointestinal kanamalardır (bkz. Bölüm 4.4).

Proteinüri

Klinik çalışmalarda, proteinüri yaşayan hastaların sıklığı düşük ve tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (INPULSIS için Ofev % 0,8 ve plasebo % 0,5; INBUILD için Ofev % 1,5 ve plasebo % 1,8; SENSCIS için Ofev % 1 ve plasebo % 0) . Klinik çalışmalarda nefrotik sendrom bildirilmemiştir. Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OFEV doz aşımı için spesifik bir antidot veya tedavi yoktur. Onkoloji programında iki hasta sekiz güne kadar süreyle günde iki kez en fazla 600 mg'lık aşırı doz almıştır. Gözlenen advers reaksiyonlar, nintedanibin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıdır (yani, karaciğer enzimlerinde yükselme ve gastrointestinal semptomlar). Her iki hastada da, bu advers reaksiyonlar iyileşmiştir. INPULSIS çalışmalarında bir hasta, kasıtlı olmayan bir şekilde, 21 gün süreyle 600 mg günlük doza maruz kalmıştır. Bu hastada ciddi olmayan bir advers olay (nazofarenjit) ortaya çıkmış ve uygun olmayan bu doz uygulaması sırasında düzelmiştir, başka bir olayın ortaya çıktığı bildirilmemiştir. Doz aşımı durumunda, tedaviye ara verilmeli ve uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlanmalıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.