4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NEUTAXAN, prednizon veya prednizolon ile kombine olarak, daha önce dosetaksel içeren bir rejim ile tedavi edilmiş metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastaların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NEUTAXAN kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve ekipman hazır bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her NEUTAXAN uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:

Antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri),

Kortikosteroid (deksametazon 8 mg ya da eşdeğeri) (Kortikosteroid uygulaması, infüzyon öncesi, 3 haftada 1 kere olacak şekilde uygulanmalıdır.)

H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (Bkz. Bölüm 4.4).

Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.

Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji:

Önerilen NEUTAXAN dozu 25 mg/m olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da prednizolon kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine (CTCAE 4.0) göre verilmiştir):

Tablo 1 – Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyona göre doz ayarlaması

Advers Reaksiyonlar	Doz Ayarlaması
Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) dahil uygun tedaviye karşın 1 haftadan daha uzun süren derece ≥3 nötropeni	Nötrofil sayısı >1500 hücre/mm olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu 25 mg/m'den 20 mg/m'ye düşürülür.
Febril nötropeni veya nötropenik enfeksiyon	Düzelme veya rezolüsyon görülene kadar ve nötrofil sayısı >1500 hücre/mm olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu 25 mg/m'den 20 mg/m'ye düşürülür.
Derece ≥3 diyare veya uygun tedavi, sıvı ve elektrolit replasmanına karşın devam eden diyare	Gelişme veya rezolüsyon görülene kadar tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu 25 mg/m'den 20 mg/m'ye düşürülür.
Derece ≥2 periferik nöropati	Düzelme görülene kadar tedavi ertelenir, daha sonra dozun 25 mg/m'den 20 mg/m'ye azaltılması düşünülür.

Eğer hastalar bu reaksiyonlardan herhangi birini 20 mg/m dozda yaşamaya devam ederse, dozun 15 mg/m'ye kadar azaltılması veya NEUTAXAN uygulamasının kesilmesi düşünülebilir. 20 mg/m'nin altında doz alan hastalarda veriler sınırlıdır.

Uygulama şekli:

Ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilişkili yönergeler için Bkz. Bölüm 6.6. PVC infüzyon kabı ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

NEUTAXAN Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler dışında başka bir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar (total bilirubin >1 ile ≤1,5 x Normalin Üst Sınırı (NÜS) ya da AST >1,5 x NÜS) 20 mg/m'ye azaltılmış kabazitaksel dozu almalıdır. Hafif karaciğer

yetmezliği olan hastalara kabazitaksel uygulaması dikkatle ve güvenlilik yakından takip edilerek yapılmalıdır.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (total bilirubin >1,5 ile ≤3,0 x NÜS) maksimum tolere edilebilir doz (MTD) 15 mg/m olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi planlanacaksa kabazitaksel dozu 15 mg/m'yi aşmamalıdır. Ancak, bu doz için kısıtlı etkililik verisi mevcuttur.

Kabazitaksel şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin >3 x NÜS) verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi (CL): 50-80 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CL: 30-50 ml/dk) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği (CL

<30 ml/dk) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NEUTAXAN'ın pediyatrik popülasyona yönelik bir kullanımı yoktur. Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Kabazitaksele, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formülasyonunda bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü

Nötrofil sayısının <1500/mm'den az olması

Hepatik yetmezlik (bilirubin ≥ 1 x NÜS veya AST ve/veya ALT ≥ 1.5 x NÜS)

Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonları kabazitaksel infüzyonuna başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve bronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemen kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda NEUTAXAN tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kemik iliği baskılanması

Kemik iliği baskılanması nötropeni, anemi, trombositopeni veya pansitopeni şeklinde ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Nötropeni riskiâ€� ve “Anemisi olan hastalarâ€�).

Nötropeni riski

Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir. Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenme düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin komplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir. G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.

Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (Bkz. Bölüm 4.8). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.

Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (Bkz. Bölüm 4.3).

Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski

Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilebilir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare, önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir. Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken önlemler alınmalıdır. Derece ≥3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılan antiemetiklerle tedavi edilebilir.

Kabazitakselle tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve kolit bildirilmiştir. Gastrointestinal komplikasyon gelişme riski en yüksek olan hastaların (nötropenisi olanlar, yaşlılar, aynı anda NSAİİ, antiagregan veya antikoagülan kullananlar, önceden pelvik radyoterapi almış olanlar, ülser veya gastrointestinal kanama gibi gastrointestinal bir hastalık hikayesi olanlar) tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği, karın ağrısı ve karında hassasiyet, ateş, devam eden kabızlık ve ishal ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabileceğinden, hemen değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kabazitaksel tedavisinin geciktirilmesi veya kesilmesi gerekebilir.

Periferik nöropati

Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının gelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkında

bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her tedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar ertelenmelidir. Persistan derece ≥2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m'den 20 mg/m'ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği riski

Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve gözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Serum kreatinini başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütleri 4.0 uyarınca ≥ Evre 3 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde kesilmelidir.

Solunum hastalıkları

İnterstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır ve ölümcül sonuçlanma ile ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer yeni pulmoner semptomlar gelişirse veya pulmoner semptomlar kötüleşirse, hastalar yakından takip edilmeli, hızla araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Destekleyici bakım önlemlerinin erken kullanımı durumun iyileşmesine yardımcı olabilir. Teşhis konana kadar kabazitaksel tedavisinin geçici olarak durdurulması tavsiye edilir. Kabazitaksel tedavisini yeniden başlatmanın faydası dikkatlice değerlendirilmelidir.

Kardiyak aritmi riski

En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

NEUTAXAN tedavisi kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarını artırabilir (Bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği, NEUTAXAN ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır. NEUTAXAN karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin ≥ NÜS veya AST ve/veya ALT ≥ 1,5 x NÜS) verilmemelidir.

Anemisi olan hastalar

Kabazitaksel alan hastalarda anemi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kabazitaksel tedavisinden önce ve eğer hastalar anemi belirti veya semptomları gösteriyorsa ya da kan kaybı varsa hemoglobin ve hematokrit kontrol edilmelidir. Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalarda dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.

Etkileşmeler

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Bununla birlikte, hastaya güçlü bir CYP3A inhibitörü uygulanması gerekiyorsa, kabazitaksel dozunun %25 oranında azaltılması düşünülmelidir.

Yardımcı maddeler

Konsantre çözelti, 0.8 ml bira ya da 0.3 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 30.06 mg etanol anhidrus içerir.

Çözücü, 14 ml bira ya da 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573.3 mg %96'lık (%15 v/v) etanol (alkol) içerir.

Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.

Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A enzimi ile (%80-90) metabolize olduğunu göstermiştir.

CYP3A inhibitörleri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) birlikte verilmesi durumunda kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılamıyorsa, toksisite açısından yakın takip yapılması ve kabazitaksel dozunun azaltılması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). CYP3A'nın orta derecedeki inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A indükleyicileri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A indükleyicilerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastaların St. John's Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.

OATP1B1

İn vitro çalışmalarda, kabazitakselin Organik Anyon Transport Polipeptidlerinin (OATP1B1) taşıma proteinlerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Özellikle infüzyon sırasında (1 saat) ve infüzyon bittikten sonraki 20 dakika içinde, OATP1B1 substratları (örn. statinler, valsartan, repaglinid) ile etkileşim riski söz konusu olup, bu etkileşim OATP1B1 substratlarına maruziyeti artırabilir. OATP1B1 maddelerinin kullanımı için infüzyon önce 12 saat ve infüzyondan sonra en az 3 saatlik bir ara olması önerilir.

Aşılamalar

Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya zayıflatılmış canlı aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulanan hastaların bir zayıflatılmış canlı aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar uygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez. Erkek hastaların tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca prezervatif kullanması önerilir.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlardan anlamlı olarak daha düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3). Diğer sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar verebilir.

Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkililiği, genotoksik potansiyeli ve bu sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz önünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisi dışlanamaz.

Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet nedeniyle kabazitaksel kullanan erkekler tedavi boyunca etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleri önerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedavi edilen erkekler, tedavi süresince başka birinin ejakülatıyla temasından kaçınmalıdır. Kabazitakselle tedavi edilen erkeklerin, tedavi öncesinde sperm saklanmasıyla ilgili danışmanlık alması önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve makine kullanma yeteneğini orta derecede etkileyebilir. Tedavi sırasında bu advers reaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine kullanılan kabazitakselin güvenliliği, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan 371 hastaya üç haftada bir 25 mg/m kabazitaksel tedavisinin uygulandığı randomize, açık etiketli, kontrollü faz III çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar medyan 6 siklus kabazitaksel tedavisi görmüştür.

Bütün derecelerde en yaygın (≥ %10) ortaya çıkan advers reaksiyonlar anemi (%97,3), lökopeni (%95,6), nötropeni (%93.5), trombositopeni (%47,4) ve diyare (%46,6) olmuştur. Kabazitaksel grubunda derece ≥ 3 en yaygın (≥ %5) advers reaksiyonlar nötropeni (%81,7), lökopeni (%68,2), anemi (%10,5), febril nötropeni (%7,5) ve diyare (%6,2) olmuştur.

Advers reaksiyon nedeniyle tedavinin bırakılması kabazitaksel kullanan 68 hastada (%18.3) gözlenmiştir. Kabazitaksel tedavisinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetliden hafife doğru sıralanmıştır. Advers reaksiyon şiddeti CTCAE 4,0 (derece ≥3 = G ≥3) uyarınca derecelendirilmiştir. Tüm derecelerdeki sıklık aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Septik şok, sepsis, selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza, sistit, üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, anemi, lökopeni, trombositopeni, Yaygın: Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi

Yaygın: Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tat alma bozukluğu

Yaygın: Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, letarji, hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar*

Yaygın: Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, flushing

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı

Yaygın: Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, karında şişlik

Bilinmiyor: Kolit, enterokolit, gastrit, nötropenik enterokolit, gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve intestinal obstrüksiyon.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Deride kuruluk, eritem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı, eklem ağrısı

Yaygın: Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Hematüri

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın: Pelvikte ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme

Yaygın: Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı

* aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Nötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece ≥3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81,7'dir. Derece ≥3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21,3 ve %7,5'dir. İlacı bırakmaya neden olan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur (%2,4).

Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar (%0,5), nötropenik sepsis (%0,8) ve septik şoku (%1,1) içermektedir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece ≥3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle taşikardi olaylarının hiçbiri Derece ≥3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel grubunda

%1,1'dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olayları daha sık görülmüştür. Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkili bulunmamıştır.

Hematüri

EFC11785 çalışmasında, 25 mg/m'de hematürinin tüm derecelerdeki sıklığı % 20,8 olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1). Olguların yaklaşık üçte ikisinde hastalık progresyonu, enstrümantasyon, enfeksiyon veya antikoagülasyon / NSAİİ / aspirin tedavisi gibi tutarsız nedenler saptanmıştır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Radyasyon recall fenomeni nedeniyle, yaygın olmayan sıklıkta, hemorajik sistit de dahil olmak üzere sistit bildirilmiştir.

Laboratuvar bulguları

Derece ≥3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10,6, %0,7, %0,9 ve %0,6 olmuştur.

Solunum hastalıkları

Bazen ölümcül olan interstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı vakaları bilinmeyen (eldeki veriler ile tahmin edilemeyen) sıklıkta raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında kabazitaksel ile tedavi edilen 371 hastadan 240'ı 65 yaş üzerinde olup 70'i 75 yaşından büyüktür.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre ≥%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi, üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece ≥3 advers reaksiyonlar: Laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Prostat kanseri EFC 11785 çalışmasında 25 mg/m kabazitaksel ile tedavi edilen 595 hastanın 420'si 65 yaş ve üstü idi. Genç hastalara göre 65 yaş ve üzerindeki hastalarda en az % 5 daha yüksek oranda bildirilen advers reaksiyonlar diyare (% 42,9 ve % 32,6), yorgunluk (% 30,2 ve

% 19,4), asteni (% 22,4 ve % 13,1), konstipasyon (% 20,2 ve % 12,6), klinik nötropeni (% 12,9 ve % 6,3), febril nötropeni (% 11,2 ve % 4,6) ve dispne (% 9,5 ve % 3,4) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kabazitakselin bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden oluşur. Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.