4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NELARAMAX, hastalığı en az iki kemoterapi rejimiyle tedaviye yanıt vermeyen veya tekrarlayan T hücreli akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) ve T hücreli lenfoblastik lenfoma (T- LBL) hastalarının tedavisi için endikedir.

Bu hastalıklarda az hasta popülasyonu bulunması nedeniyle, bu endikasyonları destekleyecek bilgiler sınırlı verilere dayanmaktadır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NELARAMAX yalnızca sitotoksik ajanların kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pozoloji:

Yetişkin ve ergenlerde (16 yaş ve üzeri)

Yetişkinler ve 16 yaş ve üzeri ergenler için önerilen nelarabin dozu 1500 mg/m'dir. 1.,3. ve

4.3. Kontrendikasyonlar

Nelarabin veya ilacın formülasyonunda bulunan herhangi bir içeriğe karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nelarabin kullanımıyla nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar arasında şiddetli uyku hali, zihin bulanıklığı ve koma dahil değişen zihinsel durumlar, nöbetler, ataksi ve status epileptikus dahil merkezi sinir sistemi etkileri ile uyuşma ve paresteziden motor güçsüzlüğe ve felce kadar değişen hipoestezi dahil olmak üzere periferik nöropati yer almaktadır. Ayrıca Guillain-Barré Sendromuna benzer şekilde demiyelinizasyon ve artan periferik nöropatiler ile ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

Nörotoksisite, nelarabinin doz sınırlayıcı toksisitesidir. Bu reaksiyonlardan tam iyileşme her zaman nelarabinin kesilmesi ile gerçekleşmemiştir. Bu nedenle, nörolojik reaksiyonların yakından izlenmesi şiddetle tavsiye edilir ve yüksek nörolojik reaksiyonların ilk belirtisinde nelarabin kesilmelidir.

Daha önce veya aynı anda intratekal kemoterapi gören veya daha önce kraniospinal radyasyon tedavisi gören hastalar, potansiyel olarak nörolojik advers olaylar açısından yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.2-doz modifikasyonu) ve bu nedenle eşzamanlı intratekal tedavi ve / veya kraniospinal radyasyon tedavisi tavsiye edilmez.

Canlı organizma aşısı kullanılarak yapılan bağışıklama, bağışıklığı zayıflamış konakçılarda enfeksiyona neden olma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, canlı organizma aşıları ile aşılama tavsiye edilmez.

Lökopeni, trombositopeni, anemi ve nötropeni (ateşli nötropeni dahil) nelarabin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Nelarabin alan hastalardan, tümör lizis sendromu riski olan hastalarda hiperüriseminin kontrol altına alınabilmesi için standart tıbbi uygulamaya göre intravenöz hidrasyon almaları önerilir. Hiperürisemi riski taşıyan hastalar için allopurinol kullanımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlar Geriyatrik popülasyon:‌

Nelarabin ile ilgili klinik çalışmalar, 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta sayısını içermemektedir. Keşif çalışmaları kapsamındaki analizlerde, artan nörolojik advers olay oranları ile artan yaş, özellikle 65 yaş ve üstü ilişkili görünmektedir.

Kanserojenite ve mutajenite

Nelarabin için kanserojenlik testi yapılmamıştır. Ancak nelarabin, memeli hücrelerinde genotoksik olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün flakon (50 ml) başına 88,51 mg sodyum (ve 4,50 mg sodyum klorür) içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nelarabin ve ara-G, in vitro olarak majör hepatik sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4'ün

aktivitelerini önemli ölçüde inhibe etmemiştir.

Pentostatin gibi adenozin deaminaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde nelarabinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir. Eşzamanlı uygulama, nelarabinin etkinliğini azaltabilir ve / veya her iki aktif maddenin advers olay profilini değiştirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hem cinsel olarak aktif erkekler hem de kadınlar, NELARAMAX ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Eşleri hamile olan veya hamile olabilecek erkeklerin, nelarabin tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesini izleyen en az üç ay boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda nelarabin kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir, ancak hamilelik sırasında maruz kalınması muhtemelen fetüste anomalilere ve malformasyonlara neden olabilir.

Nelarabin, gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Nelarabin tedavisi sırasında bir hasta hamile kalırsa, fetüsün için olası riskleri konusunda bilgilendirilmelidir

Laktasyon dönemi

Nelarabin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğan / bebek için bir risk göz ardı edilemez. NELARAMAX ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Nelarabinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bileşiğin farmakolojik etkisine bağlı olarak, doğurganlık üzerinde istenmeyen etkiler olabilir. Buna bağlı olarak uygun aile planlaması hastalarla görüşülmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nelarabin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde büyük etkiye sahiptir.

Nelarabin ile tedavi edilen hastalarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki birkaç gün boyunca uyku hali görülebileceğinden hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Nelarabin merkezi klinik çalışması tavsiye edilen dozlarda yetişkinlerde (1500 mg/m) ve çocuklarda (650 mg/m), sırasıyla 103 yetişkin ve 84 çocuk hastaya ait verilere dayanmaktadır. En sık meydana gelen yan etkiler yorgunluk; gastrointestinal bozukluklar; hematolojik bozukluklar; solunum bozuklukları; sinir sistemi bozuklukları (uyku hali, periferal nörolojik bozukluklar [duyusal ve motor], baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, baş ağrısı); ve yüksek ateştir. Nörotoksisite, nelarabin tedavisi ile ilişkili doz sınırlayıcı toksisitedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, NELARAMAX'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers Reaksiyonlar	Yetişkinler (1500 mg/m) N=103	Çocuklar (650 mg/m) N=84
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (bunlarla sınırlı olmamak üzere; sepsis, bakteremi, pnömoni, mantar enfeksiyonu dahil)	Çok yaygın: 40 (%39)	Çok yaygın: 13 (%15)
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Tümör lizis sendromu (acil durumda kullanılan ve merkezi olmayan çalışmalardan elde edilen verilere bakın)	Yaygın: 1 (%1)	Yok
Kan ve lenf sistem hastalıkları
Febril nötropeni	Çok yaygın: 12 (%12)	Yaygın: 1 (%1)
Nötropeni	Çok yaygın: 83 (%81)	Çok yaygın: 79 (%94)
Lökopeni	Yaygın: 3 (%3)	Çok yaygın: 32 (%38)
Trombositopeni	Çok yaygın: 89 (%86)	Çok yaygın: 74 (%88)
Anemi	Çok yaygın: 102 (%99)	Çok yaygın: 80 (%95)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi	Yok	Yaygın: 5 (%6)
Hipokalsemi	Yaygın: 3 (%3)	Yaygın: 7 (%8)
Hipomagnezemi	Yaygın: 4 (%4)	Yaygın: 5 (%6)
Hipokalemi	Yaygın: 4 (%4)	Çok yaygın: 9 (%11)
Anoreksi	Yaygın: 9 (%9)	Yok
Psikiyatrik hastalıkları
Kafa karışıklığı durumu	Yaygın: 8 (% 8)	Yaygın: 2 (% 2)
Sinir sistemi hastalıkları
Nöbetler (konvülsiyonlar, grand mal konvülsiyonlar, status epileptikus dahil)	Yaygın: 1 (% 1)	Yaygın: 5 (% 6)
Amnezi	Yaygın: 3 (%3)	Yok
Uyuklama	Çok yaygın: 24 (%23)	Yaygın: 6 (%7)
Periferik nörolojik bozukluklar (duyusal ve motor)	Çok yaygın: 22 (%21)	Çok yaygın: 10 (%12)
Hipoestezi	Çok yaygın: 18 (%17)	Yaygın: 5 (%6)
Parestezi	Çok yaygın: 15 (%15)	Yaygın: 3 (%4)
Ataksi		Yaygın: 2 (%2)

Denge bozukluğu	Yaygın: 2 (%2)	Yok
Titreme	Yaygın: 5 (%5)	Yaygın: 3 (%4)
Baş dönmesi	Çok yaygın: 22 (%21)	Yok
Baş ağrısı	Çok yaygın: 15 (%15)	Çok yaygın: 14 (%17)
Disguzi	Yaygın: 3 (%3)	Yok
Göz hastalıkları
Bulanık görme	Yaygın: 4 (%4)	Yok
Vasküler hastalıkları
Hipotansiyon	Yaygın: 8 (%8)	Yok
Solunum, göğüs bozukluları ve mediastinal hastalıkları
Plevral efüzyon	Yaygın: 10 (%10)	Yok
Solunum güçlüğü	Yaygın: 5 (%5)	Yok
Dispne	Çok yaygın: 21 (%20)	Yok
Öksürük	Çok yaygın: 26 (%25)	Yok
Gastrointestinal hastalıkları
İshal	Çok yaygın: 23 (%22)	Yaygın: 2 (%2)
Stomatit	Yaygın: 8 (%8)	Yaygın: 1 (%1)
Kusma	Çok yaygın: 23 (%22)	Yaygın: 8 (%10)
Karın ağrısı	Yaygın: 9 (%9)	Yok
Kabızlık	Çok yaygın: 22 (%21)	Yaygın: 1 (%1)
Mide bulantısı	Çok yaygın: 42 (%41)	Yaygın: 2 (%2)
Hepatobiliyer hastalıkları
Hiperbilirübinemi	Yaygın: 3 (%3)	Yaygın: 8 (%10)
Transaminazlarda artış	Yok	Çok yaygın: 10 (%12)
Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın: 6 (%6)	Yok
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas Güçsüzlüğü	Yaygın: 8 (%8)	Yok
Miyalji	Çok yaygın: 13 (%13)	Yok
Artralji	Yaygın: 9 (%9)	Yaygın: 1 (%1)
Sırt ağrısı	Yaygın: 8 (%8)	Yok
Kol ve bacaklarda ağrı	Yaygın: 7 (%7)	Yaygın: 2 (%2)
Rabdomiyoliz, kan kreatin fosfokinaz artışı (bkz. "Pazarlama sonrası veriler")	Nadir: Yok	Nadir: Yok
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Kan kreatinin artışı	Yaygın: 2 (%2)	Yaygın: 5 (%6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ödem

Anormal yürüyüş	Yaygın: 6 (%6)	Yok
Periferik ödem	Çok yaygın: 15 (%15)	Yok
Yüksek ateş	Çok yaygın: 24 (%23)	Yaygın: 2 (%2)
Ağrı	Çok yaygın: 11 (%11)	Yok
Yorgunluk	Çok yaygın: 51 (%50)	Yaygın: 1 (%1)
Asteni	Çok yaygın: 18 (%17)	Yaygın: 5 (%6)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yetişkin popülasyonda biyopsi ile doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati ile ilgili tek bir ek rapor bulunmaktadır.

Nelarabin tedavisi alan hastalarda bazen ölümcül fırsatçı enfeksiyonlara dair raporlar alınmıştır.

Sinir sistemi bozuklukları

Guillain-Barré sendromuna benzer görünümde demiyelinizasyon ve yükselen periferik nöropatiler ile ilişkili olaylar bildirilmiştir.

İki pediyatrik hastada ölümcül nörolojik olay meydana gelmiştir.

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) çalışmaları / acil durumda kullanım programı ve faz I çalışmalarından elde edilen veriler

Merkezi klinik çalışmalarda görülen advers reaksiyonlara ek olarak, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü çalışmaları/acil durumda kullanım programı (694 hasta) ve Faz I (181 hasta) olmak üzere nelarabin çalışmalarından 875 hastadan veri elde edilmiştir. Bu verilere dayanarak aşağıdaki ek yan etkiler görülmüştür:

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil); tümör lizis sendromu (7 vakada görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4))

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.