günde ve tekrarlanan her 21 günde iki saatten fazla olacak şekilde intravenöz olarak uygulanır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pürin analogları ATC kodu: L01BB07

Etki mekanizması

Nelarabin, deoksiguanozin analoğu ara-G'nin bir ön ilacıdır. Nelarabin, adenosin deaminaz (ADA) ara-G'ye ve daha sonra deoksiguanozin ile hücre içi olarak fosforilekinaz ve deoksisitidin kinazı 5'-monofosfat metabolitine dönüştürür. Monofosfat metaboliti daha sonra aktif 5'-trifosfat formu olan ara-GTP'ye dönüştürülür. Lösemik blastlarda ara-GTP birikimi, ara-GTP'nin deoksiribonükleik aside (DNA) tercihli katılımına izin vererek, DNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Bu da hücre ölümüyle sonuçlanır. Diğer mekanizmalar nelarabinin sitotoksik etkilerine katkıda bulunabilir. In vitro, T hücreleri, nelarabinin sitotoksik etkilerine B hücrelerinden daha duyarlıdır.

Klinik Çalışmalar

Nükseden veya tedavisi zor T-ALL ve T-LBL'de yetişkinlerde klinik çalışma

28 hastadan 5'i (%18) [%95 CI: % 6-% 37] tam bir yanıt elde etmiştir (kemik iliği blast sayıları ≤% 5, başka hastalık kanıtı bulunmamaktadır ve periferik kan sayımlarında tam iyileşme gözlenmiştir). Toplam 6 hastada (%21) [% 95 CI:% 8 -% 41] hematolojik iyileşme olmaksızın yanıt elde edilmiştir. Uygulamaya her iki cevap sınıflandırmasında da tam yanıt süresi 2,9 ila 11,7 hafta arasında değişmiştir. Yanıt süresi (her iki cevap sınıflandırmasında (n=5) aralık 15 ile 195+ hafta arasında değişmiştir. Ortalama toplam sağkalım 20,6 haftadır [%95 CI: 10,4-36,4]. Bir yılda sağkalım %29 [%95 CI: %12-%45].

Nükseden veya tedavisi zor T-ALL ve T-LBL'de pediyatrik klinik çalışma

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından yürütülen açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada, nelarabin 149'unda tekrarlayan veya tedavisi zor T hücreli akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) veya T hücreli lenfoblastik lenfoma (T-LBL) olan ≤ 21 yaşındaki 151 fazla intravenöz olarak uygulanmıştır.

84 hastadan 39'u önceden iki veya daha fazla başlangıç dozu almış ve önceden bir başlangıç dozu almış olan 31 hasta, her 21 günde bir 5 ardışık gün boyunca günde 1 saatin üzerinde intravenöz olarak uygulanan 650 mg/m/gün nelarabin ile tedavi edilmiştir.

Önceden iki veya daha fazla başlangıç dozu almış 39 hastadan 5'i (% 13) [% 95 CI: % 4 - % 27] tam bir yanıt elde edilmiştir (kemik iliği blast sayımları ≤% 5, başka hastalık kanıtı yok ve periferik kan sayımlarında tam iyileşme) ve 9 hastada da (% 23) [% 95 Cl: % 11-% 39] tam hematolojik iyileşme olmadan tedaviye karşı yanıt elde edilmiştir. Her iki sınıflandırmada da tedaviye yanıt süresi 4,7 ile 36,4 hafta arasında değişmiştir ve medyan sağkalım süresi 13,1 haftadır [% 95 Cl:8.7-17,4] ve bir yılda sağkalım % 14 [% 95 CI: %3 -

% 26] dür.

Önceki bir başlangıç dozu ile tedavi edilen 31 hastanın 13'ünde (%42) tedaviye karşı tam yanıt alınmıştır. Bu 31 hastadan dokuzu önceki başlangıç dozuna yanıt vermemiştir (tedaviye dirençli hastalar). Dokuz tedaviye dirençli hastanın da dördünden (%44) yanıt alınmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Nelarabin, deoksiguanozin analoğu ara-G'nin bir ön ilacıdır. Nelarabin, adenosin deaminaz (ADA) ara-G'ye ve daha sonra deoksiguanozin ile hücre içinde fosforile kinaz ve deoksisitidin kinazı 5'-monofosfat metabolitine dönüştürür. Monofosfat metaboliti daha sonra ara-GTP'den aktif 5'-trifosfata dönüştürülür. Lösemik blastlarda ara-GTP birikimi, ara- GTP'nin deoksiribonükleik aside (DNA) tercihli katılımına izin vererek DNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Bu, hücre ölümüyle sonuçlanır. Diğer mekanizmalar nelarabinin sitotoksik etkilerine katkıda bulunabilir. In vitro, T hücreleri, nelarabinin sitotoksik etkilerine B hücrelerindendahaduyarlıdır.

Dört Faz I çalışmasından elde edilen verileri kullanan bir çapraz çalışma analizinde, nelarabin ve ara-G'nin farmakokinetiği, 18 yaşın altındaki hastalarda ve tedaviye dirençli lösemi veya lenfomalı yetişkin hastalarda karakterize edilmiştir.

Emilim:

Plazma ara-G Cdeğerleri genellikle nelarabin infüzyonunun sonunda meydana gelir ve genellikle nelarabin Cdeğerlerinden daha yüksektir. Bu da nelarabinin ara-G'ye yayılmasını ve hızlı dönüşümünü gösterir.

Yetişkin hastalarda iki saat boyunca 1500 mg/m nelarabin infüzyonundan sonra nelarabin plazma Cve AUCdeğerleri sırasıyla 13,9 uM (%81) ve 13,5 mcM.sa (%56) dir. Ortalama plazma ara-G Cve AUCdeğerleri sırasıyla 115 mcM (%16) ve 571 mcM.sa (%30) dir. Ara-GTP için hücre içi C, 1. günde 3 ila 25 saat içinde gözlenmiştir. Ortalama (%CV) hücre içi ara-GTP Cve AUC değerleri bu dozda 95,6 mcM (%139) ve 2214 mcM.sa (%263) dür.

6 pediyatrik hastada bir saat boyunca 400 veya 650 mg/m nelarabin infüzyonundan sonra, 650 mg/m doza ayarlanmış nelarabin ortalama (% CV) plazma Cve AUCdeğerleri sırasıyla 45 mcM (%40) ve 38 mcM.sa (% 39) dir. Ortalama plazma ara-G Cve AUCdeğerleri sırasıyla 60,1 mcM (%17) ve 212 mcM.sa (%18) dir.

Dağılım:

Nelarabin ve ara-G, 104 ila 2900 mg/m nelarabin dozlarında vücuda tamamen dağıldığı Faz I farmakokinetik verileriyle belirlenmiştir. Özellikle, nelarabin için ortalama (% CV) Vdeğerleri yetişkin ve pediatrik hastalarda sırasıyla 115 L/m (%159) ve 89,4 L/m (%278) dir. Ara-G için ortalama VSS / F değerleri yetişkin ve pediatrik hastalarda sırasıyla 44,8 L/m (%32) ve 32,1 L/m (%25) dir.

Nelarabin ve ara-G, in vitro olarak insan plazma proteinlerine (%25'ten az) önemli ölçüde bağlanmaz ve bağlanma, 600 mcM'ye kadar nelarabin veya ara-G konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Günlük veya 1, 3, 5. gün uygulama programında nelarabin uygulamasından sonra plazmada nelarabin veya ara-G birikimi gözlenmemiştir.

Lösemik blastlardaki hücre içi ara-GTP konsantrasyonları, nelarabin uygulamasından uzun bir süre sonra ölçülebilmiştir.

Biyotransformasyon:

Nelarabin için ana metabolizma yolu, guanin oluşturmak için hidrolize giren ara-G'yi oluşturmak için adenosin deaminaz tarafından O-demetilasyondur. Ek olarak, bir miktar nelarabin, guanin oluşturmak için O-demetile olan metilguanini oluşturmak için hidrolize edilir. Guanin, ürik asit elde etmek için daha fazla oksitlenen ksantin oluşturmak için N- deamine edilir.

Eliminasyon:

Nelarabin ve ara-G, sırasıyla yaklaşık 30 dakika ve 3 saatlik yarı ömürle plazmadan hızla elimine edilir. Bu bulgular, 1500 mg/m (yetişkinler) veya 650 mg/m (pediatri) dozu verilmiş tedaviye dirençli lösemili veya lenfomalı hastalarda tespit edilmiştir.

104 ila 2900 mg/m nelarabin dozlarında birleştirilmiş Faz 1 farmakokinetik verileri, nelarabin için 1. günde ortalama (% CV) klirens (Cl) değerlerinin yetişkin ve pediyatrik hastalarda sırasıyla 138 L/sa/m (%104) ve 125 L/sa/m (%214) (n = 65 yetişkin, n = 21 pediyatrik hasta) olduğunu göstermektedir. 1. günde görünen ara-G (Cl/F) klirensi iki grup arasında [yetişkin hastalarda 9,5 l/sa/m (%35) ve pediyatrik hastalarda 10,8 L/sa/m (%36)] karşılaştırılabilir.

Nelarabin ve ara-G böbreklerden kısmen atılır. 28 yetişkin hastada, 1. günde nelarabin infüzyonundan 24 saat sonra, nelarabin ve ara-G'nin ortalama üriner atılımı sırasıyla uygulanan dozun %5,3 ve %23,2'sidir. 21 erişkin hastada renal klirens, nelarabin için ortalama 9 L/sa/m (%151) ve ara-G için ortalama 2,6 L/sa/m (%83) dir.

Hücre içi ara-GTP'nin süresi uzadığından, eliminasyon yarı ömrü tam olarak tahmin edilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

4 yaşın altındaki hastalar için sınırlı klinik farmakoloji verileri mevcuttur.

104 ila 2.900 mg/m nelarabin dozları için birleşitirilmiş Faz 1 farmakokinetik verileri, nelarabin ve ara-G için klirens (Cl) ve Vss değerlerinin iki grup arasında karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.

Pediyatrik popülasyonda nelarabin ve ara-G farmakokinetiği ile ilgili daha fazla veri diğer alt bölümlerde verilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Cinsiyetin nelarabin veya ara-G plazma farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Aynı doz seviyesindeki hücre içi ara-GTP Cve AUC değerleri yetişkin kadınlarda yetişkin erkek hastalara göre ortalamada 2–3 kat daha yüksektir.

Irkın nelarabin ve ara-G farmakokinetiği üzerindeki etkisi özel olarak çalışılmamıştır. Bir farmakokinetik / farmakodinamik çapraz çalışma analizinde, ırkın nelarabin, ara-G veya hücre içi ara-GTP farmakokinetiği üzerinde görünür bir etkisi bulunmamıştır.

Geriatrik populasyon

Yaşın nelarabin veya ara-G'nin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Yaşlılarda daha sık görülen böbrek fonksiyonunda azalma, ara-G klirensini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Nelarabin ve ara-G'nin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği veya hemodiyaliz hastalarında özel olarak çalışılmamıştır. Nelarabin böbrek tarafından az miktarda atılır (uygulanan dozun

%5-10'u).

Klinik çalışmalardaki yetişkinler ve çocuklar böbrek yetmezliğine göre Cl80 ml/dk'dan (n=56) daha yüksek, hafif Clile 50 ila 80 ml/dk (n=12) ve Clile 50 ml /dk'dan az (n=2) olarak üç gruba ayrılmıştır. Ara-G'nin ortalama görünür klirensi (Cl/F), hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre yaklaşık %7 daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2). Cl'si 50 ml / dk'dan az olan hastalar için doz tavsiyesi için veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde ve klinik kullanımla olası ilişkili olan hayvanlarda görülen advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

İnsan terapötik maruziyetinin altındaki maruziyetlerde 23 gün boyunca günlük nelarabin tedavisinden sonra maymunlarda nelarabinin neden olduğu merkezi sinir sistemindeki histopatolojik değişiklikler (beyaz madde vakuolazasyonu ve serebrum, serebellum ve omurilikte dejeneratif değişiklikler) görülmüştür. Nelarabin, monositlere ve makrofajlara karşı in vitro sitotoksisite göstermiştir.

Karsinojenite

Nelarabin için karsinojenite testi yapılmamıştır.

Mutajenisite

Nelarabin, metabolik aktivasyon içeren ve içermeyen L5178Y/TK fare lenfoma hücrelerine mutajeniktir.

Üreme toksisitesi

Kontrollerle karşılaştırıldığında nelarabin, organogenez periyodu sırasında mg/m bazında yetişkin insan dozunun yaklaşık %24'ü verildiğinde tavşanlarda fetal malformasyonlar, anomaliler ve varyasyon vakalarında artışa neden olmuştur.

Yetişkin insan dozunun yaklaşık olarak 2 katı bir doz verilen tavşanlarda yarık damak görülmüştür, yetişkin insan dozunun yaklaşık %79'u doz verilen tavşanlarda her dozda safra kesesi oluşmamış, ek akciğer lobları, kaynaşmış veya ekstra gögüs kemiği ve geç kemikleşme görülmüştür. Maternal vücut ağırlığı artışı ve fetal vücut ağırlıkları tavşanlara yetişkin insan dozunun yaklaşık 2 katı doz verilmiştir.

Safra kesesi yokken verilen insan dozunda, ek akciğer lobları, kaynaşmış veya ekstra gögüs kemiği ve geç kemikleşme görülmüştür. Yetişkin insan dozunun yaklaşık 2 katı bir doz verilen tavşanlarda annenin vücut ağırlığı artışı ve fetüsün vücut ağırlığı azalmıştır.

FertiliteNelarabinin fertilite üzerindeki etkilerini değerlendirmek için hayvanlarda hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Bununla birlikte, mg/m bazında 30 ardışık gün boyunca yetişkin insan dozunun yaklaşık

%32'sine kadar olan dozlarda intravenöz olarak nelarabin verilen maymunların testis veya yumurtalıklarında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.