MİXOLEKS Tedavi Paketi Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Tenoksikam:

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi ilaçları-Non-selektif COX inhibitörleri ATC Kodu: M01AC02

Oksikam grubundan bir tienotiazin türevi olan tenoksikam non-steroid antienflamatuar bir maddedir. Antienflamatuar, analjezik ve antipiretik etkisi yanında trombosit agregasyonunu da önlemektedir. Tenoksikam, araşidonik asit metabolizmasında siklooksijenaz enzimini ve dolayısıyla prostoglandin oluşumunu inhibe ederek antienflamatuar etkisini gösterir; lipo-oksijenaz enzimi üzerine tedavi edici düzeyde etkili değildir. Fagositoz ve histamin salınımı dahil çeşitli lökosit fonksiyonlarını önleyerek ve enflamasyon bölgesindeki aktif oksijen radikallerini ortadan kaldırarak antienflamatuar aktiviteye katkıda bulunur.

Tiyokolşikosid:

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi ilaçları-Santral etkili kas gevşetici ilaçlar ATC Kodu: M03BX05

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i"). Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir. Ayrıca, elektroensefalografık çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiç bir sedatif etkisinin olmadığını göstermiştir.

Emilim:

Tenoksikamın parenteral uygulamalardan sonraki farmakokinetik verileri oral uygulamalardan sonra elde edilen verilerden farklı olmadığı saptanmıştır; yalnız parenteral uygulamadan sonraki ilk iki saat içinde daha yüksek plazma konsantrasyonu oluşmuştur. Tenoksikamın biyoyararlılığı % 100’dür.

Dağılım:

Önerilen standart doz olan günde tek doz 20 mg tenoksikam uygulamasını takiben beklenmedik bir birikme olmaksızın 10-15 gün içerisinde kararlı hal plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kan proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99’dur.

Biyotransformasyon: Tenoksikam vücuttan, tamamen inaktif metabolitlerine dönüştükten sonra atılır.

Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarı ömrü 72 saattir (42-100 saat). Uygulanan dozun 2/3 ü idrarla ve 1/3 ü feçesle atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Tenoksikamın farmakokinetiği araştırmalarda 10-100 mg arasındaki dozlarda lineer özellik göstermiştir (dozdan bağımsızdır).

Tiyokolşikosid:

Genel özellikler

Tiyokolşikosid, santral etkili miyorelaksan olup sarı renkli kristal tozdur. Emilim:

Tiyokolşikosid intramüsküler yoldan uygulandıktan sonra iyi bir şekilde absorbe edilir ve uygulamayı takiben 0.25-0.75 saat arasında doruk kan konsantrasyonuna ulaşır. İntramüsküler yoldan uygulanan 4 mg tek doz 172 ng x saat/ml’lik bir EAA değeri oluşturur. Etki süresi 24 saat devam eder ve tedavinin devamlılığı kümülatif etki oluşturur; ilaç kesilse bile etki bir sure daha devam eder. Sağlam gönüllülere uygulanan 8 mg oral doz ortalama % 24 oranında bir biyoyararlanım oluşturmuştur.

Dağılım:

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulama sonrası hem tiyokolşikosid hem de aktif glukuronid metaboliti mevcuttur. Doruk plazma düzeylerine tiyokolşikosid için yaklaşık yarım saatte, aktif glukuronid metabolit için ise yaklaşık 5 saatte ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Kan dolaşımındaki iki temel şekli, tiyokolşikosid aglikon ve aktif glukronid türevidir. Aktif glukronid türevi, intramüsküler uygulama sonrasında da görülmüştür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma süresi 2.5-5 saat arasında değişmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tenoksikam:

Klinik Öncesi Emniyet Değerlendirmesi:

Akut, subakut ve kronik toksisite değerlendirmesi ve reprodüktif toksikoloji ve karsinojenisite araştırmaları için tenoksikam kemiricilere (fare ve sıçan) ve diğer hayvanlara (tavşan, köpek ve maymun) uygulanmıştır.

Akut toksisite:

Akut toksisite çalışmalarının sonuçları tenoksikamın (diğer oksikamlar gibi) oldukça güvenli bir ilaç olduğunu göstermektedir (Tablo-I).

mg/kg olarak LD 50_( % 95 güven aralığı)

Uygulamadan 24 Uygulamadan 10 gün son saat sonra

Subkronik ve kronik toksisite:

Aşağıdaki subkronik ve kronik toksisite çalışmaları yapıldı:

- köpekte 4 hafta;

- sıçanda 13+80 hafta;

- maymunda 13+52 hafta.

Tüm çalışmalarda tenoksikam ile görülen yan etkiler, NSAI ilaçlardan çok iyi bilinen yan etkilerdi (gastrointestinal erozyonlar, mükoz membranların ülserasyonu ve renal papiller nekroz). Bu etkiler en fazla kemiricilerde görülmüştür. Karşılaştırma çalışmalarında tenoksikam "in toksisitesinin piroksikam ile aynı olduğu fakat test edilen diğer NSAI ilaçlara (indometasin, diklofenak sodyum) oranla daha iyi tolere edildiği kaydedilmiştir. Tüm yan etkiler doz ile bağlantılı bulunmuştur ve ilaç uygulaması durdurulunca kaybolmuştur.

Köpekler ve kemiriciler, yaygın enteroterapötik dolaşım ile başlıca biliyer itrah nedeniyle tenoksikama özellikle duyarlıdır. Bu 2 tür hayvanın aksine maymunlarda tenoksikam, insanlarda olduğu gibi, başlıca böbreklerden itrah edilir.

Üreme çalışmaları:

Klasik üreme çalışmalarında araştırılan dozların herhangi biri ile (2,4,8,12 mg/kg/gün oral), günde 8 ve 12 mg/kg dozlarda gebe hayvanlar üzerinde açık toksik etkiler (GI lezyonlar, uterus kanaması) bulunmasına rağmen, sıçan fetüsleri ya da neonatal sıçanlar üzerinde veya F. jenerasyonun çiftleşme ya da üreme performansları üzerinde hiçbir toksik ya da teratojenik etki kanıtı görülmemiştir.

Perinatal sürede günde 0.25, 0.5, 1 ve 2 mg/kg oral dozlarda uygulama doğumun gecikmesi ve uzamasına neden oldu ve düşük doz grubu dışındaki tüm dozlar, diğer NSAI ilaçlar ile kaydedildiği gibi, neonatal hayvanların yaşamasını olumsuz şekilde etkilenmiştir. Bunun, büyük bir olasılıkla, prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Bir fertilite çalışmasında sıçanlara tenoksikam (günde 2, 4 ve 8 mg/kg oral) uygulanmıştır. Gebe hayvan başına ortalama korpus luteum, emplantasyon ve canlı fetüs (sayısı) yüksek doz grubunda azalmıştır. İlaç ile ilgili başka etkiler görülmemiştir.

Tavşanlarda herhangi bir dozda (2-32 mg/kg/gün) teratojenik etki kaydedilmemiş fakat 16 ve 32 mg/kg/gün de hamile hayvanların kilo almasında ve 32 mg/kg/gün de de canlı fetüs sayısında düşüş görülmüştür.

Tenoksikam’ın standart Ames testi ya da diğer in vitro sitojenik taramalarda (S. Cerevisia "treat and plate" test, Çin Kobay hücreleri, insan lenfositleri) hiçbir mutajenik potansı bulunmadığı görülmüştür.

Gastrointestinal tolerebilite:

Bir nonsteroid antienflamatuar ilacın tolerebilitesi ve özellikle gastrointestinal tolerebilitesi, uygun hayvanlardaki enflamasyon ve analjezi modellerinde ilacın akut toksisitesi ile potansı arasındaki bağlantıdan elde edilebilir.

Sıçanlara tenoksikam’ın çeşitli oral dozlarının uygulanmasından sonra toplanan mide, duodenum ve jejunumda ülser, hemoraji ve erozyon araştırılmıştır. Medyan ülseratif doz (UD50) değerine göre tenoksikam’ın ülserojenik aktivitesi indometasin’den zayıf ve naproksen ve diklofenak sodyum ile aynı bulunmuştur (Tablo-II). Bu son 2 ilaç rümen bölgesinde ilave ülser formasyonuna neden olmuştur.

Tablo-II. Sıçanlara aç karnına tek doz tenoksikam ve diğer nonsteroid antienflamatuar ilaçların uygulanmasından sonra ülser formasyon insidansı.

Sıçanlar 48 saat aç bırakıldıktan sonra % 1 CMC solüsyonu içine karıştırılmış ilaçlar oral yoldan verildi ve 18 saat daha aç bırakıldıktan sonra hayvanlar öldürülmüştür. Her grupta 3-5 hayvan kullanıldı.

* tenoksikam’dan anlamlı şekilde farklı, p< 0.05.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. Mutajenite:

Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.

Teratojenite:

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertilite bozuklukları:

Bu bileşik metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertilite üzerinde advers etki göstermemiştir

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.