METALYSE 10000 U (50 MG) enjeksiyonluk toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar

ATC kodu: B01A D11

Tenekteplaz, doğal t-PA’dan protein yapısının üç bölgede modifiye edilmesiyle türetilmiş bir rekombinant fibrin-spesifik plazminojen aktivatörüdür. Trombüsün (kan pıhtısı) fibrin bileşenine bağlanır ve trombüse bağlı plazminojeni selektif olarak plazmine dönüştürür; bu ise trombüsün fibrin matriksini degrade eder. Tenekteplaz, doğal t-PA’ya kıyasla daha yüksek bir fibrin spesifitesine sahiptir ve endojen inhibitörü (PAI-1) tarafından inaktivasyona karşı da daha büyük bir direnç gösterir.

Tenekteplaz uygulamasından sonra, a2-antiplazminin (plazminin sıvı faz inhibitörü) doza bağımlı olarak tüketildiği ve bunun sonucunda sistemik plazmin oluşum düzeyinin yükseldiği gözlenmiştir. Bu gözlem, amaçlanan plazminojen aktivasyonu etkisi ile uyumludur.
Karşılaştırmalı çalışmalarda maksimum tenekteplaz dozu (10,000 U, 50 mg’a karşılık gelir) ile tedavi edilen hastalarda fibrinojende %15’in altında bir azalma ve plazminojende %25’in altında bir azalma gözlenirken, alteplaz fibrinojen ve plazminojen düzeylerinde yaklaşık %50 azalmaya neden olmuştur. Otuz günde, klinikte önemli olabilecek her hangi bir antikor oluşumu saptanmamıştır.

Faz I ve II anjiyografik çalışmalardaki damar açıklığı verileri AME geçirmekte olan hastalarda, tek bir intravenöz bolus şeklinde verilen tenekteplazın, enfarktüs ile ilişkili arterde bulunan kan pıhtılarını eritmede, doza bağlı bir şekilde etkili olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorbsiyon:

Tenekteplaz intravenöz olarak uygulanan, plazminojeni aktive eden bir rekombinant proteindir.
Dağılım:

Dokuda dağılım ve eliminasyon verileri, sıçanlarda radyoaktif işaretli tenekteplaz ile yapılan çalışmalardan elde edilmiştir. Tenekteplazın dağılım gösterdiği esas organ karaciğerdir.

Tenekteplazın insanlarda plazma proteinlerine bağlanıp bağlanmadığı ve bağlanıyorsa ne oranda bağlandığı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Tenekteplaz dolaşımdan, karaciğerde spesifik reseptörlere bağlanarak ve daha sonrasında küçük peptidlere katabolize olarak uzaklaştırılır. Ancak karaciğer reseptörlerine bağlanma, doğal t- PA’ya kıyasla daha düşüktür ve bu daha uzun bir yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Akut miyokard enfarktüslü hastalarda tek intravenöz bolus halinde tenekteplaz enjeksiyonundan sonra, tenekteplaz antijeni plazmadan bifazik eliminasyon gösterir. Terapötik doz aralığında, tenekteplaz klirensi için doza bağımlılık söz konusu değildir. Başlangıçtaki dominant yarı-ömür 24 ± 5.5 (ortalama ± SS) dakikadır ve doğal t-PA’nınkinden 5 kat daha uzundur. Terminal yarı- ömrü 129 ± 87 dk, ve plazma klirensi 119 ± 49 mL/dk’dır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığında artma, tenekteplaz klirensinde orta derecede bir artış, ve yaş artışı ise klirenste hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır. Genel olarak kadınlar, erkeklerden daha düşük bir klirens gösterirler, ama bu durum kadınlarda vücut ağırlığının genellikle daha düşük olmasıyla açıklanabilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar, tavşanlar ve köpeklerde intravenöz tek doz uygulaması, sadece koagülasyon parametrelerinde doza bağımlı, geri dönüşümlü bozulmalarla birlikte enjeksiyon bölgesinde lokal hemoraji ile sonuçlanmıştır ve bunlar tenekteplazın farmakodinamik etkisinin sonucu olarak kabul edilmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen çok-dozlu toksisite çalışmaları, yukarıda sözü edilen bu gözlemleri doğruladı, ancak çalışma süresi, insan proteini tenekteplaza karşı antikorların gelişmesi ve anaflaksi ile sonuçlanması nedeniyle iki hafta ile sınırlanmıştır.

Sinomolgus maymunlarında elde edilen güvenlilik farmakolojisi verileri, kan basıncında azalma ve bunu izleyen geçici EKG değişiklikleri olduğunu açığa çıkarmıştır, ancak bunlar, klinikte kullanılan dozlardan hayli yüksek dozlar ile ortaya çıkmıştır.

İnsanlardaki endikasyon ve tek doz uygulaması gözönüne alınarak, üreme toksisitesi testleri, duyarlı bir tür olarak, sadece tavşanlarda yapılmıştır. Tekrarlı doz uygulaması kanamaya yol açmış ve anne hayvanlarda sekonder mortaliteye neden olmuştur. Az sayıda olguda abortus ve fötusun rezorpsiyonu oluşmuştur. Bu etkiler, tek doz tenekteplaz uygulamasından sonra görülmemiştir.

Karsinojenik potansiyel, mutajenisite, ya da fertilite üzerindeki etkilerin incelendiği hayvan çalışmaları yürütülmemiştir.

Nihai tenekteplaz formülasyonu intravenöz, intra-arteriyel ya da paravenöz yoldan uygulandıktan sonra, kan damarında lokal irritasyon gözlenmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.