5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC kodu: L01XX73

Etki mekanizması

Sotorasib, seçici bir KRAS G12C (Kirsten sıçan sarkoma viral onkogen homoloğu) inhibitörüdür ve KRAS G12C'nin sisteinin molekülüne kovalent ve geri dönüşümsüz olarak özel bir şekilde bağlanır. KRAS G12C'nin sotorasib ile inaktivasyonu, tümör hücresi sinyalini ve sağkalımını engeller, hücre büyümesini inhibe eder ve tümör oluşumunun onkojenik bir etkeni olan KRAS G12C'yi barındıran tümörlerde seçici olarak apoptoza katkıda bulunur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceden tedavi uygulanmış, KRAS G12C mutasyonlu, KHDAK hastalarının

(CodeBreaK 100) tedavisi için LUMAKRAS

LUMAKRAS®'ın etkililiği; daha önce tedavi uygulandıktan sonra hastalık ilerlemesi görülen, KRAS G12C mutasyonlu lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK hastalarının kaydedildiği tek kollu, açık etiketli, çok merkezli bir araştırmada (CodeBreaK 100) çalışılmıştır. Temel uygunluk kriterleri; bir immün kontrol noktası inhibitörü ve/veya platin bazlı kemoterapi ile ve hedeflenebilir onkojenik etken mutasyonları tanımlanmışsa hedefe yönelik tedaviden sonra progresyon, 0 veya 1 derece Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu Performans Durumunu (ECOG PS) ve Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST v1.1) ile tanımlandığı şekilde en az bir ölçülebilir lezyon bulunmasını içermiştir. Tüm hastalarda, merkezi bir laboratuvarda gerçekleştirilen valide edilmiş bir test (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kiti) kullanılarak tümör örneklerinde prospektif olarak tanımlanmış KRAS G12C mutasyonlu KHDAK bulunması gerekmiştir. Böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve aktif beyin metastazları bulunan hastalar dahil edilmemiştir.

Toplamda 126 hasta kaydedilmiş ve hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisite görülene kadar monoterapi olarak günde bir kez 960 mg LUMAKRAS® ile tedavi uygulanmıştır; 124 hastada RECIST v1.1 uyarınca Kör Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ile değerlendirildiği şekilde başlangıçta en az bir ölçülebilir lezyon bulunmuş ve bu hastalar yanıtla ilgili etkililik sonuçları için analize dahil edilmiştir. Tedavinin medyan süresi 5,5 ay (aralık: 0 ila 15) olmuştur ve hastaların %48'ine ≥ 6 ay boyunca ve %33'üne de ≥ 9 ay boyunca tedavi uygulanmıştır.

Majör etkililik sonuç ölçütü, RECIST v1.1 uyarınca BICR ile değerlendirildiği şekilde CR veya PR elde edilen hastaların oranı olarak tanımlanan objektif yanıt oranı (ORR) olmuştur. Ek etkililik sonuç ölçütleri arasında yanıt süresi (DOR), CR, PR ve stabil hastalık elde edilen hastaların oranı olarak tanımlanan hastalık kontrol oranı (DCR), yanıta kadar geçen süre (TTR), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) yer almıştır.

Çalışma popülasyonunun başlangıç demografik ve hastalık özellikleri şöyle olmuştur: medyan yaş 64 yaş (aralık: 37 ila 80); %50 Kadın; %82 Beyaz, %15 Asyalı, %2 Siyahi; %70

ECOG PS 1; %96'da evre IV hastalık; %99 nonskuamöz histoloji; %81 eskiden sigara içen kişi, %12 halen sigara içen kişi, %5 hiç sigara içmemiş kişi.

Tüm hastalar metastatik KHDAK için daha önce en az 1 basamak sistemik tedavi almıştır; daha önce %43'ü yalnızca 1 basamak tedavi, %35'i 2 basamak tedavi ve %22'si 3 basamak tedavi almıştır, daha önce %91'i anti-PD-1/PD-L1 immünoterapi, %90'ı platin bazlı kemoterapi ve %81'i de hem platin bazlı kemoterapi hem de anti-PD-1/PD-L1 almıştır. Bilinen toraks dışı metastaz bölgeleri arasında %48 kemik, %21 beyin ve %21 karaciğer bulunmuştur.

Etkililik sonuçları tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4. KRAS G12C mutasyonlu KHDAK hastaları için CodeBreaK 100 etkililik sonuçları

Etkililik parametreleri	LUMAKRAS N = 124
ORR, % (%95 GA)	37,14 (28,6; 46,2)
Tam yanıt (CR), %	2,4
Kısmi yanıt (PR), %	34,7
DOR
Yanıt verenlerin sayısı	46
Medyan, ay (aralık)	11,1 (6,9; 15,0)
Sansürlü, %	39,0
Süresi ≥ 6 ay olan hastalar, %	63,0

GA = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; ORR = objektif yanıt oranı;

a Yanıtla ilişkili etkililik sonucu

b Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır

c 01 Aralık 2020 veri kesim tarihine dayanmaktadır

d 20 Haziran 2021 veri kesim tarihine dayanmaktadır

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sotorasibin farmakokinetiği, KHDAK dahil KRAS G12C mutasyonlu solid tümörleri olan hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde karakterize edilmiştir.

Emilim

Sotorasib, oral, tek doz uygulamayı takiben, doruk plazma konsantrasyonuna ulaşana kadar

1 saat medyan sürede emilmiştir.

Gıda etkisi

Sotorasibin yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir öğün ile birlikte uygulanmasının ardından Cdeğeri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiş ve bu, açlık koşullarında uygulamaya kıyasla EAA değerinde %38 artışa neden olmuştur. Sotorasib yiyecekler ile birlikte veya yiyecek olmadan uygulanabilir.

Dağılım

Sotorasibin 8 ardışık gün boyunca 960 mg PO QD sonrası geometrik ortalama görünür dağılım hacmi 211 l olmuştur (non-kompartmantal analiz kullanılarak belirlenmiştir). Sotorasibin in vitro plazma protein bağlanması %89 olmuştur ve sotorasib, tercihen in vitro olarak alfa-1-asit glikoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon

Sotorasibin ana metabolik yolakları, enzimatik olmayan konjügasyon ve oksidatif metabolizma olmuştur. In vitro veriler, sotorasibin CYP2C8, CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından metabolize edildiğine ve bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğuna işaret etmektedir. 720 mg'lık bir radyoaktif sotorasib dozunun tek oral uygulamasını takiben bir sistein eklentisi (bir glutatyon eklentisinin hidrolizi yoluyla oluşturulur) ve piperazin akrilamid kısmının CYP3A aracılı bölünmesinden kaynaklanan bir oksidatif metabolit, dolaşımdaki birincil metabolitler olmuştur. Bu metabolitlerin her ikisi de farmakolojik olarak aktif değildir.

Eliminasyon

Sotorasibin 8 ardışık gün boyunca 960 mg PO QD sonrası geometrik ortalama görünür klerensi 26,2 l/saat olmuştur (non-kompartmantal analiz kullanılarak belirlenmiştir). Ortalama yarılanma ömrü 5 saattir. Kararlı duruma 22 gün içerisinde ulaşılmıştır ve bu durum stabil kalmıştır. Sotorasib temelde feçes ile atılır; dozun yaklaşık %74'ü feçeste ve %6'sı (%1'i değişmeden) idrarda gözlenmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Cve EAAdeğerleri dozla orantılı olan değerlerden daha düşük olduğundan sotorasib, 180 ila 960 mg QD arasında çalışılan bir dizi tek ve çoklu oral uygulama dozunda doğrusal olmayan farmakokinetik özellikler sergilemiştir. Çoklu dozlara takiben ortalama Cve EAAdeğerleri, 180 mg QD ila 960 mg QD arasında değişen tüm doz rejimleri için benzer olmuştur. Sotorasib maruziyeti, kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşılana kadar 960 mg QD doz rejimini takiben zamanla azalmıştır. Tüm sotorasib dozlarındaki faz 1 ve faz 2 klinik çalışmalarda kararlı durum plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 3 haftada ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik

Bir popülasyon FK analizinin ilk sonuçları yaş, cinsiyet, ırk veya etnik köken, vücut ağırlığı, tedavi basamağı, ECOG PS, serum albumin düzeyi, hafif böbrek yetmezliği (CrCL:

≥ 60 ml/dak) veya hafif karaciğer yetmezliği (AST veya ALT < 2,5 × NÜS veya total bilirubin < 1,5 × NÜS) bakımından sotorasibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklar olmadığını düşündürmektedir. Orta ila şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliğinin sotorasib farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında çalışma yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Sotorasib, bakteriyel bir mutajenisite (Ames) analizinde mutajenik bulunmamıştır. Sotorasib,

in vivo sıçan mikronükleus ve komet analizlerinde genotoksik bulunmamıştır. Karsinojenisite

Sotorasib ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Üreme toksisitesi

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyonal-fetal gelişim çalışmalarında oral sotorasib,

teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda, test edilen en yüksek doza kadar (eğrinin altında kalan alana [EAA] göre insanlarda önerilen maksimum doz [MRHD] olan 960 mg'a kıyasla 3,9 kat daha yüksek maruziyet) embriyonal-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Tavşanlarda, yalnızca test edilen en yüksek doz düzeyinde (EAA'ya göre 960 mg MRHD'ye kıyasla 2,2 kat daha yüksek maruziyet) daha düşük fetal vücut ağırlıkları ve fetüslerde kemikleşmiş metakarpal sayısında azalma gözlenmiştir; bunlar, doz uygulama aşamasında kilo alımındaki ve besin tüketimindeki azalma gibi anneyle ilgili etkilerle ilişkili olmuştur. Fetal vücut ağırlığındaki azalmayla ilişkili büyüme geriliğinin bir kanıtı olarak ossifikasyonda azalma, anlamlı düzeyde maternal toksisite varlığındaki bir nonspesifik etki olarak yorumlanmıştır.

Fertilitede bozulma

Sotorasib ile fertilite/erken embriyonik gelişim çalışmaları yürütülmemiştir. Köpeklerde ve sıçanlarda gerçekleştirilen genel toksikoloji çalışmalarında erkek veya dişi üreme organları üzerinde herhangi bir advers etki belirlenmemiştir.

Genel toksisite

Sıçanlarda, 960 mg'lık klinik dozla insanlarda kaydedilen EAA değerinin yaklaşık ≥0.5 katı maruziyetlerle sonuçlanan dozlarda minimal ila belirgin histolojik tübüler dejenerasyon/nekroz ve böbrek ağırlığı, üre azot değeri, kreatinin ve renal tübüler hasarın üriner biyobelirteçlerinde artış dahil olmak üzere renal toksisite saptanmıştır. İnsanlarla karşılaştırıldığında sıçanlarda sistein S-konjugat beta-liyaz yolağının metabolizmasındaki artışlar, varsayılan sülfür içerikli metabolitinn lokal oluşumuna bağlı olarak sıçanların renal toksisiteye insanlardan daha yatkın olmasına yol açıyor olabilir.

(sekonder hipotiroidi) karşı gelişen adaptif bir yanıttan kaynaklanmış olabilir. Köpeklerde tiroid düzeyleri ölçülmemiş olmakla birlikte, üridin difosfat glukoronosil transferaz indüksiyonunun tiroid hormon metabolizmasıyla ilişkili olduğu in vitro köpek hepatosit tayiniyle doğrulanmıştır.

Diğer klinik dışı güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmemiş ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülen ve klinik kullanımla anlamlılığı olabilen advers reaksiyonlar aşağıdaki gibi olmuştur:

Sıçanlarda yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında gözlenmiş böbrek toksisitesi.

Çevresel risk değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları, sotorasibin çevrede oldukça kalıcı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6). Biyobirikim veya toksisite potansiyeli bulunmamaktadır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.