4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FASLODEX;

Hormon-reseptörü pozitif, HER2-negatif olan;

Daha önce endokrin tedavi almamış, lokal ileri veya metastatik postmenopozal meme kanserinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): Önerilen doz ayda bir kez iki 5 ml'lik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramüsküler enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defaya mahsus olarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.

FASLODEX bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanılacak olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisi'ne de başvurun.

Pre/perimenopozal kadınlar FASLODEX + CDK 4/6 inhibitörü kombinasyonu ile tedaviye başlamadan önce ve söz konusu tedavi boyunca yerel klinik uygulamaya uygun şekilde LHRH agonistleriyle tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli:

FASLODEX, her bir kalçaya (gluteal bölgeye) bir enjeksiyon olmak üzere ardışık iki 5 ml enjeksiyon şeklinde intramusküler olarak yavaşça (1-2 dk/enjeksiyon) uygulanır.

Dorsogluteal bölgeye FASLODEX enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.

Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi ≥ 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir, bu nedenle bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Ancak fulvestrant maruziyeti artabileceğinden, FASLODEX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.

4.3. Kontrendikasyonlar

FASLODEX, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Fulvestrant veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FASLODEX hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

FASLODEX ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 30 mL'den düşük) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İntramüsküler uygulama yolu nedeniyle FASLODEX, kanama diyatezi veya trombositopenisi olan ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup, bu vakalar FASLODEX ile yapılan klinik çalışmalarda da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum risk taşıyan hastalara FASLODEX'i reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.

Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağrı ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar FASLODEX enjeksiyonu ile bildirilmiştir. Dorsogluteal bölgeye FASLODEX enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hakkında uzun süreli veri mevcut değildir. Fulvestrantın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.

FASLODEX'in (monoterapi olarak veya bir CDK 4/6 inhibitörüyle (palbosiklib) kombinasyon halinde) etkililiği ve güvenliliği kritik viseral hastalığa sahip kişilerde araştırılmamıştır.

FASLODEX, CDK 4/6 inhibitörü (palbosiklib) ile kombine edilecek olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisine de başvurun.

Östradiol antikor analizleriyle etkileşim

Fulvestrant ve östradiolün yapısal benzerliği nedeniyle fulvestrant, antikor bazlı östradiol analizleriyle etkileşebilir ve östradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.

Pediatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğin bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle FASLODEX'in 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

FASLODEX'te hacmin %10'u kadar etanol (alkol) vardır (örneğin, her enjektörde 500 mg'a kadar, her enjeksiyonda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda 4 mL şaraba eşdeğer gibi). Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

FASLODEX, her enjeksiyonda 1 ml'sinde 100 mg'a eşdeğer 500 mg benzil alkol (90 mg/kg/gün'den daha az) içermektedir. Benzil alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı klinik bir etkileşim çalışmasında fulvestrantın CYP3A4'ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi) ve ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü) ile yapılan klinik etkileşim çalışmalarında fulvestrant klerensinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterilmemiştir. Bu nedenle fulvestrant ile CYP3A4 inhibitörlerini veya indükleyicilerini eşzamanlı kullanan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) FASLODEX'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar FASLODEX ile tedavi görürken ve aldığı son dozdan sonraki 2 yıl süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

FASLODEX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama sonrasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansında artış da dahil olmak üzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, FASLODEX kullanırken gebelik oluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyel düşük riski hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

FASLODEX ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır. Emzirilen bebeklerde fulvestranttan kaynaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyeli dikkate alındığında FASLODEX emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

FASLODEX'in insanlarda fertilite üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FASLODEX'in, hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, FASLODEX tedavisi sırasında yaygın olarak asteni bildirildiğinden, araç veya makine kullanırken bu istenmeyen reaksiyonun görüldüğü hastalara dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi

Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alınan tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sunmaktadır. Fulvestrant monoterapisi toplu veri setinde, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, asteni, bulantı ve hepatik enzimlerde (ALT, AST, ALP) artış en sık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarına (AİR'ler) ilişkin aşağıdaki sıklık kategorileri Faslodex 500 mg ile Faslodex 250 mg'nin karşılaştırıldığı çalışmaların [CONFIRM (Çalışma D6997C00002), FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) ve NEWEST

(Çalışma D6997C00003) çalışmaları] toplu güvenlilik analizlerindeki Faslodex 500 mg tedavi grubu veya tek başına Faslodex 500 mg ile anastrozol 1 mg'nin karşılaştırılığı FALCON (Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmiş güvenlilik analizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yüksek sıklık sunulmaktadır. Aşağıda yer alan sıklıklar, araştırmacının nedenselliğe ilişkin değerlendirmesinden bağımsız şekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temel almıştır. Toplu veri setinde (yukarıda bahsi geçen çalışmalar + FALCON dahil) fulvestrant 500 mg tedavisinin medyan süresi 6,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOS) göre sınıflandırılmıştır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

FASLODEX Monoterapisi Uygulanan Hastalarda Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombosit sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın: Venöz tromboembolizm

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALP) Yaygın: Bilirubin seviyelerinde artış

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatit, gamma-GT'de yükselme

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ve musküloskeletal ağrı Yaygın: Sırt ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Vajinal hemoraji

Yaygın olmayan: Vajinal moniliyazis, lökore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Yaygın: Periferik nöropati, siyatik

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji, enjeksiyon bölgesinde hematom nöralji

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON Çalışması'nda sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içeren güvenlilik analizi setine dayanmaktadır.

Eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı

FALCON Çalışması'nda eklem ağrısına ve musküloskeletal ağrıya ilişkin bir advers reaksiyon bildiren hastaların sayısı fulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve 48'di (%24,1). Faslodex kolundaki 65 hastanın %40'ı (26/65) tedavinin ilk ayı içinde, %66,2'si ise (43/65) tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı bildirmiştir. Hastaların hiçbiri CTCAE Derece ≥3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasını gerektiren olay bildirmemiştir veya bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Palbosiklible kombinasyon halinde kullanılan fulvestrantın genel güvenlilik profili, randomize PALOMA3 çalışmasındaki HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş veya metastatik meme kanserli 517 hastadan elde edilmiş olan verileri temel almaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda tüm derecelerden bildirilen en

yaygın (≥%20) advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, bitkinlik, bulantı, anemi, stomatit, diyare, trombositopeni ve kusma olmuştur. En yaygın (≥%2) Derece ≥3 advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, AST artışı, trombositopeni ve bitkinlik olmuştur.

Tablo 1'de PALOMA3'te bildirilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir.

Fulvestranta maruziyetin medyan süresi fulvestrant + palbosiklib kolunda 11,2 ay, fulvestrant

+ plasebo kolunda ise 4,8 ay olarak belirlenmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolunda palbosiklibe maruziyetin medyan süresi 10,8 ay olarak belirlenmiştir.

Tablo 1 PALOMA3 Çalışması'nı (N=517) temel alan advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terim	Faslodex + Palbosiklib (N=345)		Faslodex + plasebo (N=172)
	Tüm Dereceler n (%)	Derece ≥ 3 n (%)	Tüm Dereceler n (%)	Derece ≥ 3 n (%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın
Enfeksiyonlar	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Nötropeni	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Lökopeni	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anemi	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Trombositopeni	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Yaygın olmayan
Febril nötropeni	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın
İştahsızlık	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın
Disguzi	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Göz bozuklukları
Yaygın
Lakrimasyonda artış	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Bulanık görme	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Gözde kuruluk	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Yaygın
Epistaksis	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terim	Faslodex + Palbosiklib (N=345)		Faslodex + plasebo (N=172)
	Tüm Dereceler n (%)	Derece ≥ 3 n (%)	Tüm Dereceler n (%)	Derece ≥ 3 n (%)
Bulantı	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatit	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Diyare	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Kusma	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
Alopesi	67 (19,4)	UD	11 (6,4)	UD
Döküntü	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Yaygın
Deride kuruluk	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları
Çok yaygın
Bitkinlik	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Ateş	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Yaygın
Asteni	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Araştırmalar
Yaygın
AST artışı	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
ALT artışı	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; N/n=hasta sayısı; UD: Uygulanabilir Değil

Seçilen yan etkilerin açıklaması Nötropeni

PALOMA3 Çalışması'nda palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 290'ında (%84,1) herhangi bir derecede nötropeni bildirilirken 200 hastada (%58,0) 3. Derece nötropeni, 40 hastada (%11,6) ise 4. Derece nötropeni bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo kolunda (n=172), herhangi bir derecede nötropeni 6 (%3,5) hastada bildirilmiştir. Fulvestrant

+ plasebo kolunda 3. ve 4. Derece nötropeni bildirimi yapılmamıştır.

Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda herhangi bir derecede nötropeninin görüldüğü ilk episoda kadar geçen medyan sürenin 15 gün (aralık: 13-512 gün), Derece ≥3 nötropeninin medyan süresinin ise 16 gün olduğu belirlenmiştir. Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 3'ünde (%0,9) febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda FASLODEX ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozda fulvestrant ile belirgin olan antiöstrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili başka etkilerin olmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.