5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-östrojenler

ATC kodu: L02BA03

Etki mekanizması:

Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulvestrant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen- benzeri) aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininin down-regülasyonuna yol açmak şeklindedir.

Primer meme kanserli postmenopozal kadınlarda yapılan klinik çalışmalar, fulvestrantın ÖR - pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteron reseptörü ekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenapozal neoadjuvan tedavide tümörlerde fulvestrant 500 mg'ın ÖR proteinini ve proliferasyon belirleyici Ki67'yi 250 mg'dan çok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.

İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik:

Monoterapi

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam 736 postmenapozal kadın üzerinde yapılan bir Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır. Çalışma, hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta ve hastalığı nüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (AI altgrup) ilerlemiş 313 hasta ile yapılmıştır. Bu çalışmada FASLODEX 500mg(n=362) ile FASLODEX 250 mg(n=374)'ın etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağ kalım,

ikincil etki noktaları objektif yanıt oranı (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdır (GS). Etki sonuçları için CONFIRM Çalışması tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: CONFIRM Çalışması sonuçları

Değişken	Tip: çalışma karşılaştırması	Faslodex 500 mg (N=362)	Faslodex 250 mg (N=374)	Gruplar arası karşılaştırma (Faslodex 500mg / Faslodex 250mg)
				Risk oranı	%95 GA	p-değeri
Progresyonsuz sağkalım	Kaplan-Meier risk oranı
Tüm hastalar		6,5	5,5	0,80	0,68,0,94	0,006
AE altgrup (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62,0,94	0,013
AI alt grup (n=313)		5,4	4,1	0,85	0,67,1,08	0,195
GS	Kaplan-Meier risk oranı
Tüm hastalar		26,4	22,3	0,81	0,69,0,96	0,016
AE altgrup (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63,0,99	0,038
AI alt grup (n=313)		24,1	20,8	0,86	0,67,1,11	0,241
Değişken	Tip: çalışma karşılaştırması	Faslodex 500 mg (N=362)	Faslodex 250 mg (N=374)	Gruplar arası karşılaştırma (Faslodex 500mg / Faslodex 250mg)
				Fark %	%95 GA
OYO	% hasta OY ile; % fark
Tüm hastalar		13,8	14,6	-0,8	-5,8, 6,3
AE altgrup (n=296)		18,1	19,1	-1,0	-8,2, 9,3
AI alt grup (n=205)		7,3	8,3	-1,0	-5,5, 9,8
KYO	% hasta KY ile
Tüm hastalar		45,6	39,6	6,0	-1,1, 13,3
AE altgrup (n=423)		52,4	45,1	7,3	-2,2, 16,6
AI alt grup (n=313)		36,2	32,3	3,9	-6,1, 15,2

Faslodex hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi ile ilerlemiş hastalarda endikedir. AI alt grup sonuçlarının etkisi bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

FASLODEX'in uzun etkili intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestrant yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (C) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. FASLODEX

500 mg uygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı durum veya ona yakın maruziyet düzeylerine erişir (sırasıyla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (33,4%) ng.gün/ml, C25,1 ( 35,3%) ng/ml, C16,3 (25,9%) ng/ml]. Kararlı durumda fulvestrant plazma konsantrasyonları doruk ve çukur konsantrasyonlar arasında yaklaşık 3 kat farkla nispeten dar bir aralıkta korunur.

Dağılım:

Fulvestrant vücutta yaygın olarak ve hızla dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vd) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımının büyük ölçüde ekstravasküler olduğunu göstermektedir. Fulvestrantın plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%99). Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvestrantın bağlandığı başlıca proteinlerdir. Proteinlere kompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Cinsiyet hormonu bağlayan globülinin rolü belirlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Fulvestrantın metabolizması tam anlamıyla değerlendirilmemiştir, ancak endojen steroidlerinkine benzer birkaç olası biyotransformasyon yolunu kapsamaktadır (17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- ve 17-glukuronat metabolitleri dahil). Tanımlanmış olan metabolitleri, antiöstrojenik olarak ya daha az aktiftir veya fulvestranta benzer aktivite göstermiştir. İnsan karaciğer preparatlarında ve rekombinant insan enzimleriyle yapılan çalışmalar CYP3A4'ün, fulvestrant oksidasyonunda rol alan tek sitokrom P450 izoformu olduğunu göstermiştir ama sitokrom P450 enzim sisteminin kullanılmadığı metabolik yollar, in vivo olarak daha baskın gözükmektedir. In vitro veriler, fulvestrantın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediği yönündedir.

Eliminasyon:

Fulvestrant başlıca metabolize formda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1'den azı idrarla atılmaktadır. Fulvestrant 11 ± 1,7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klerense sahip olup, bu durum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. İntramüsküler uygulamadan sonraki terminal yarılanma ömrü (t) absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Faz 3 çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvestrantın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40-127 kg) veya ırk açısından herhangi bir farklılık tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Fulvestrantın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek doz klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Yüksek doz olarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAA'larında yaklaşık 2,5 kat artış olmuştur. FASLODEX uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyi tolere edilmesi beklenmektedir. İleri derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan kadınlar değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fulvestrantın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik hastaların yaşları 1 ila 8 arasında değişmiş ve aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durum vadi konsantrasyonu (C, ss) ve AUCss sırasıyla 4,2 (0,9) ng/mL ve 3680 (1020) ng*sa/mL bulunmuştur. Elde edilen veriler sınırlı olsa da fulvestrantın çocuklardaki sabit- durum vadi konsantrasyonları erişkinlerle uyumlu gibi görünmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fulvestrantın akut toksisitesi düşüktür.

FASLODEX ve diğer fulvestrant formülasyonları, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlar taşıyıcıya bağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serum fizyolojiğe kıyasla fulvestrant ile artmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozlu intramüsküler uygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üreme sisteminde; ancak aynı zamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diğer organlarında görülen etkilerin çoğundan, fulvestrantın antiöstrojenik aktivitesi sorumlu bulunmuştur. Kronik (12 ay) dozlama sonrası bazı köpeklerde farklı dokularında artrit görülmüştür.

Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uygulamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKG'de S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral] ve bir köpekte sinüs arresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar, hastalardakinden daha yüksek maruz kalma düzeylerinde ortaya çıkmış (C>15) ve klinik dozda insan güvenliği için sınırlı önem arz etmektedir.

Fulvestrant genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Klinik doza yakın dozlarda kullanılan fulvestrant, üreme ve embriyo/fetal gelişim üzerinde, antiöstrojenik aktivitesi ile tutarlı etkiler göstermiştir. Sıçanlarda dişi fertilitesinde ve embriyonik sağkalımda geri dönüşümlü bir azalma, distosi ve tarsal fleksür dahil fetal anomalilerin insidansında artış gözlenmiştir. Fulvestrant verilen tavşanlarda gebelik sona ermiştir. Plasenta ağırlığı ve implantasyon sonrası fetüs kaybında artış görülmüştür.

Tavşanlarda fetal varyasyonların insidansı artmıştır (pelvik kemerde ters dönme ve 27 presakral vertebra).

Sıçanlarda yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması (FASLODEX'in intramüsküler uygulanması), yüksek dozlarda, 10 mg/sıçan/15 gün, dişi sıçanların overlerindeki iyi huylu granüloza hücreli tümör insidansında ve erkek sıçanların testis Leydig hücre tümörleri insidansında artış göstermiştir. İki yıllık bir fare onkojenisite çalışmasında (günlük oral uygulama), 150 ve 500 mg/kg/gün dozlarda over seks kord tümörü (hem benin hem de malin) insidansında artış görülmüştür. Bu bulguların etkisizlik seviyesinde, sistemik maruziyet seviyeleri (EAA); sıçanlarda, insanlarda beklenen maruziyetten dişilerde 1,5 kat ve erkeklerde 0,8 kat fazla ve farelerde insanlara oranla, hem dişi hem de erkekte beklenen maruziyet seviyelerinden yaklaşık 0,8 kat fazladır. Bu gibi tümörlerin indüksiyonu, siklüsü olan hayvanlarda antiöstrojenlerin neden olduğu gonadotropin seviyelerindeki farmakoloji ilişkili endokrin geribildirim değişiklikleri ile tutarlıdır. Bu nedenle bu bulguların ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, fulvestrant kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları fulvestrantın akuatik ortam açısından advers etkilere neden olma potansiyeline sahip olabileceğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6).

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.