EMEND 3 kapsül Klinik Özellikler

Aprepitant }

Sindirim Sistemi ve Metabolizma > Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyici İlaçlar > Aprepitant
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ | 17 May  2013

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    EMEND erişkinlerde;

      diğer antiemetik ajanlarla birlikte, yüksek doz sisplatin dahil olmak üzere yüksek derecede emetojenik kanser kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile oluşan akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesinde

      4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmadan korunma

      EMEND, bir kortikosteroid ve bir 5-HTantagonisti içeren tedavinin bir bölümü olarak 3 gün süreyle verilir. EMEND'in önerilen dozu kemoterapinin 1. gününde tedaviden 1 saat önce oral yoldan alınan 125 mg (1. gün) ve 2. ve 3. günün sabahları günde bir kez alınan 80 mg'dır.

      Klinik çalışmalarda aşağıdaki tedavi emetojenik kanser kemoterapisiyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde kullanılmıştır:

      Yüksek Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi

      1. Gün

      2. Gün

      3. Gün

      4. Gün

      EMEND

      125 mg oral

      80 mg oral

      80 mg oral

      Alınmıyor

      Deksametazon

      12 mg oral

      8 mg oral

      8 mg oral

      8 mg oral

      Ondansetron

      32 mg

      intravenöz

      Alınmıyor

      Alınmıyor

      Alınmıyor

      EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahları oral olarak alınmıştır.

      Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce ve 2-4. günlerin sabahında uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimleri dikkate alınarak seçilmiştir.

      Ondansetron 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce intravenöz olarak uygulanır.

      Orta Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi

      1. Gün

      2. Gün

      3. Gün

      EMEND

      125 mg oral

      80 mg oral

      80 mg oral

      Deksametazon

      12 mg oral

      Alınmıyor

      Alınmıyor

      Ondansetron

      2 x 8 mg oral

      Alınmıyor

      Alınmıyor

      EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahları oral olarak alınmıştır.

      Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimlerini anlatmak için seçilmiştir.

      Bir tane 8 mg ondansetron kapsül 1. gün ilk doz kemoterapi tedavisinden 30-60 dakika önce uygulanmıştır ve bir tane 8 mg kapsül kemoterapi tedavisinden 8 saat sonra uygulanmıştır.

      Diğer kortikosteroidler ve 5-HTantagonistleriyle kombinasyona ilişkin etkililik verileri sınırlıdır. Kortikosteroidlerle birlikte uygulama hakkında ilave bilgi için Bkz. Bölüm 4.5. Lütfen, birlikte uygulanan antiemetik tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

      Uygulama şekli:

      EMEND bütün halinde yutulmalıdır. EMEND aç karnına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

      Böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

      Karaciğer yetmezliği:

      Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara doz ayarlaması yapılması gerekmez. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara dair herhangi bir veri yoktur. Aprepitant bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

      Pediyatrik popülasyon:

      EMEND'in 18 yaşın altındaki çocuklarda yeterli etkililik ve güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Bu nedenle bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

      Geriyatrik popülasyon(≥ 65 yaş):

      Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

      Cinsiyet

      Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

      Irk

      EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAAdeğerleri beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla yaklaşık %25 ve %29 daha yüksektir. Aprepitant'ın C'ı beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla

      %22 ve %31 daha yüksektir. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. EAAveya Cbakımından beyazlar ve siyahlar arasında herhangi bir fark yoktur. Irka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

      Vücut Kütle İndeksi (BMI)

      Vücut Kütle İndeksine (BMI) göre doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

      4.3. Kontrendikasyonlar

      EMEND pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz.

      Bölüm 4.5).

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar

      Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalardaki veriler sınırlıdır ve şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalara ait veri yoktur. EMEND bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

      CYP3A4 etkileşimleri

      EMEND, siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan, dar bir terapötik aralığa sahip ve oral yoldan uygulanan etkin maddeleri eş zamanlı olarak alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca, irinotekan ile eşzamanlı uygulamada özellikle dikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyon toksisitede artışa yol açabilir.

      EMEND'in CYP3A4 substratları olan ergot alkoloid türevleri ile eş zamanlı uygulanması bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. Bu nedenle ergot ile ilişkili potansiyel toksisite riskine karşı dikkatli olunması önerilmektedir.

      EMEND'in CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde indükleyen etkin maddelerle (örn., rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) eş zamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır çünkü bu kombinasyon aprepitant'ın plazmadaki konsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5). EMEND'in St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

      EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddelerle (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikanozol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri) eşzamanlı olarak uygulanması konusunda dikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyonun aprepitant'ın plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Varfarin (bir CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama

      EMEND'in varfarin ile birlikte uygulanması, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) şeklinde bildirilen protrombin zamanında azalmayla sonuçlanır. Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda, EMEND tedavisi süresince ve EMEND'in 3 günlük her bir küründen sonra 14 gün süreyle INR takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama

      EMEND'in uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 günde hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozundan sonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon içermeyen destekleyici kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

      Yardımcı madde uyarısı:

      EMEND sükroz içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Aprepitant (125 mg/80 mg) CYP3A4'ün bir substratı, orta düzeyde inhibitörü ve indükleyicisidir. Aprepitant CYP2C9'un da bir indükleyicisidir. EMEND tedavisi sırasında CYP3A4 inhibe edilir. Tedavi bittikten sonra EMEND CYP2C9'da, CYP3A4'de ve glukuronidasyonda geçici, hafif düzeyde bir indüksiyona neden olmaktadır. Digoksin ile etkileşiminin olmadığının gösterildiği gibi, P-glikoprotein taşıyıcısının substratı olan ilaçlarla aprepitantın etkileşimi yoktur.

      Aprepitant'ın diğer etkin maddelerin farmakokinetiği üzerine etkisi

      CYP3A4 inhibisyonu

      CYP3A4'ün orta düzeyde bir inhibitörü (125 mg/80 mg) olarak aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize olan etkin maddelerle birlikte uygulandığında onların plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. EMEND ile 3 günlük tedavi sırasında, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının toplam maruziyeti, yaklaşık 3 kata kadar artış gösterebilir. Aprepitantın, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisinin daha düşük olması beklenmektedir. EMEND pimozid, terfenadin, astemizol ya da sisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Aprepitant ile CYP3A4 inhibisyonu bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve potansiyel olarak ciddi ya da hayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir. EMEND siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan, dar bir terapötik aralığa sahip, oral yoldan uygulanan eş zamanlı etkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

      Kortikosteroidler:

      Deksametazon: EMEND 125 mg/80 mg tedavisi ile birlikte uygulandığında, olağan oral deksametazon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma (CINV) ile ilgili klinik çalışmalarda deksametazon dozu etkin madde etkileşimleri göz önüne alınarak seçilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). EMEND 1. günde 20 mg olarak oral yoldan eş zamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 125 mg'lık bir tedavi içinde uygulandığında ve

      2.gün ile 5.gün arasında 8 mg olarak oral yoldan eş zamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 80 mg/gün olarak uygulandığında, bir CYP3A4 substratı olan deksametazonun EAA değerini 1. ve 5. günde 2,2 kat artırmıştır.

      Metilprednizolon: EMEND'in 125 mg/80 mg tedavisiyle eş zamanlı uygulandığında, intravenöz yoldan uygulanan olağan metilprednizolon dozu yaklaşık %25 azaltılmalı ve olağan oral metilprednizolon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. “Metilprednizolon 1. günde 125 mg olarak intravenöz yoldan ve 2. ve 3 günde 40 mg olarak oral yoldan uygulandığında ve eş zamanlı olarak EMEND 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün dozlarında kullanıldığında, bir CYP3A4 substratı olan metilprednizolonun EAA değeri 1.günde 1,3 kat ve

      3.günde 2,5 kat artmıştır.”

      Metilprednizolonla sürekli tedavi sırasında, aprepitantın CYP3A4 üzerindeki indükleyici etkisi nedeniyle EMEND ile tedavinin başlatılmasını takiben 2 hafta içinde daha geç zaman noktalarında metilprednizolonun EAA değeri azalabilir. Bu etkinin oral yoldan uygulanan metilprednizolon için daha belirgin olması beklenebilir.

      Kemoterapötik tıbbi ürünler

      Farmakokinetik çalışmalarında, 1.günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg olarak verilen EMEND, 1.günde intravenöz yoldan uygulanan dosetakselin ya da 1. ve 8. günlerde intravenöz yoldan uygulanan vinorelbinin farmakokinetiğini etkilememiştir. EMEND'in oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinden daha yüksek olması nedeniyle, ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, oral yoldan uygulanan kemoterapötik ajanlarla (örn., etoposid, vinorelbin) bir etkileşim dışlanamaz. Ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünleri alan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir ve ilave takip uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası dönemde, aprepitant ile ifosfamid eş zamanlı uygulandıktan sonra ifosfamidin potansiyel bir istenmeyen reaksiyonu olan nörotoksisite olayları rapor edilmiştir.

      İmmünosupresanlar

      Üç günlük KBBK (kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma) tedavisi sırasında, CYP3A4 ile metabolize edilen immünosupresanların maruziyetinde (örn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) orta düzeyde geçici bir artış ve bunu takiben hafif bir düşme beklenmektedir. Üç günlük tedavinin kısa süresi ve maruziyette zamana bağlı sınırlı değişiklikler göz önüne alındığında, EMEND ile 3 günlük eş zamanlı uygulama sırasında immünosüpresanların dozunda bir azaltma önerilmemektedir.

      Midazolam

      CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, EMEND'in (125 mg/80 mg) bu tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması sırasında göz önüne alınmalıdır.

      EMEND, 1.günde 125 mg ve 2. gün ile 5.gün arasında 80 mg/gün EMEND içeren bir tedavinin 1. ve 5. gününde tekli oral doz 2 mg midazolam ile eş zamanlı uygulandığında, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan midazolamın EAA'sını 1. günde 2,3 kat ve 5. günde 3,3 kat arttırmıştır.

      Midazolamın intravenöz yoldan uygulandığı bir başka çalışmada, EMEND 1.günde 125 mg ve

      2.ve 3. günde 80 mg/gün olarak verilmiştir; ayrıca 3 günlük EMEND tedavisi uygulanmadan önce ve 4., 8. ve 15. günlerde 2 mg midazolam intravenöz yoldan uygulanmıştır. EMEND midazolamın EAA değerini 4. günde %25 arttırmış ve 8. günde %19 ve 15. günde %4 azaltmıştır. Bu etkilerin klinik yönden önemli olmadığı düşünülmüştür.

      Midazolamın intravenöz ve oral yoldan uygulandığı üçüncü bir çalışmada, 1. günde 32 mg ondansetron, 1. günde 12 mg deksametazon ve 2-4. günlerde 8 mg deksametazon ile birlikte 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün EMEND verilmiştir. Bu kombinasyon (yani, EMEND, ondansetron ve deksametazon) oral midazolamın EAA değerini 6. günde %16, 8. günde %9, 15. günde %7 ve 22. günde %17 düşürmüştür. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

      İntravenöz midazolam ve EMEND uygulamasının yapıldığı başka bir çalışma daha tamamlanmıştır. 125 mg tekli doz oral EMEND uygulamasından 1 saat sonra 2 mg intravenöz midazolam verilmiştir. Midazolamın plazma EAA değeri 1,5 kat artmıştır. Bu etkinin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

      İndüksiyon

      CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun zayıf bir indükleyicisi olarak aprepitant, tedaviye başlandıktan sonraki iki hafta içerisinde bu yollarla elimine edilen substratların plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu etki, yalnızca EMEND ile yapılan 3 günlük tedavi

      sonlandıktan sonra görünür hale gelebilir. CYP2C9 ve CYP3A4 substratları için indüksiyon geçicidir ve maksimum etkiye 3 günlük EMEND tedavisi sonlandıktan 3-5 gün sonra ulaşılır. Etki birkaç gün boyunca devam eder ve bundan sonra yavaşça azalır; EMEND tedavisi bittikten iki hafta sonra klinik açıdan önemsiz hale gelir. Yedi gün boyunca verilen 80 mg oral aprepitant ile glukuronidasyonda da hafif bir indüksiyon görülmüştür. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veri bulunmamaktadır. Bu zaman diliminde varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin ya da CYP2C9 yoluyla metabolize olduğu bilinen diğer etkin maddeler uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

      Varfarin: Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda EMEND tedavisi sırasında ve kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma için uygulanan her 3 günlük EMEND kürünü takiben 2 hafta boyunca protrombin zamanı (INR) yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Kronik varfarin tedavisiyle stabilize olan sağlıklı kişilere, 1. günde tek doz 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün EMEND uygulandığında EMEND, R(+) veya S(-) varfarinin 3. günde belirlenen plazma EAA değeri üzerinde bir etki yapmamıştır; bununla birlikte, EMEND ile tedavi tamamlandıktan 5 gün sonra S(-) varfarinin (bir CYP2C9 substratı) vadi konsantrasyonunda

      %34'lük azalmayla birlikte INR'de %14'lük azalma meydana gelmiştir.

      Tolbutamid: EMEND, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg verildiğinde, 3 günlük EMEND tedavisinden önce ve 4., 8. ve 15. günlerde tek doz 500 mg tolbutamid (bir CYP2C9 substratı) oral olarak uygulanan tolbutamidin EAA değeri 4. günde %23, 8. günde %28 ve 15.

      günde %15 azalmıştır.

      Hormonal Kontraseptifler: EMEND uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozunu takiben 2 ay boyunca alternatif, hormon içermeyen, destekleyici doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

      Yapılan klinik bir çalışmada etinil östradiol ve noretindron içeren bir oral kontraseptifin tekli dozları 1-21. günler arasında EMEND aşağıdaki tedaviler ile birlikte verilmiştir: 8. günde 125 mg ve 9. ve 10. günlerde 80 mg/gün EMEND ile birlikte 8. günde 32 mg intravenöz yoldan ondansetron ve 8. günde 12 mg ve 9, 10 ve 11. günlerde 8 mg/gün olarak verilen oral deksametazon. Bu çalışmada 9-21.günler arasında etinil östradiolün çukur konsantrasyonlarında %64'e kadar azalma ve noretindronun çukur konsantrasyonlarında %60 kadar azalma olmuştur.

      5-HTantagonistleri: Klinik etkileşim çalışmalarında, aprepitantın ondansetron, granisetron ya da hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli etkileri olmamıştır.

      Diğer tıbbi ürünlerin aprepitantın farmakokinetiği üzerine etkileri

      EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunmalıdır çünkü bu kombinasyonun aprepitantın plazma konsantrasyonlarında birkaç kat artışa yol açması beklenir (Bkz. Bölüm 4.4).

      EMEND'in CYP3A4 aktivitesini güçlü biçimde indükleyen etkin maddeler (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu kombinasyonlar aprepitantın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açar ve EMEND'in etkililiğinde azalmaya neden olabilir. EMEND'in St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

      Ketokonazol: Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün 400 mg/gün dozunu içeren 10 günlük tedavinin 5. gününde tekli 125 mg'lık aprepitant dozu uygulandığında, aprepitantın EAA değeri yaklaşık 5 kat artmıştır ve aprepitantın ortalama terminal yarı-ömrü yaklaşık 3 kat yükselmiştir.

      Rifampisin: Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin 600 mg/gün dozunu içeren 14 günlük tedavinin 9. gününde tekli 375 mg aprepitant dozu uygulandığında, aprepitantın EAA'sı %91 azalmış ve ortalama terminal yarılanma ömrü %68 azalmıştır.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Gebelik Kategorisi: B

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. EMEND'in uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 günde hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozundan sonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon içemeyen, destekleyici kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

      Gebelik dönemi

      Aprepitanta maruz kalmış gebelere ilişkin hiçbir veri mevcut değildir. Aprepitantın üreme toksisitesi potansiyeli tam olarak tanımlanmamıştır çünkü 125 mg/80 mg dozunda insanlarda gözlenen terapötik maruz kalımın üzerindeki maruz kalım düzeylerine hayvan çalışmalarında ulaşılamamıştır.

      Bu çalışmalar, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Nörokinin regülasyonunda değişikliklerin üreme üzerindeki potansiyel etkileri bilinmemektedir.

      EMEND çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

      Laktasyon dönemi

      Aprepitant emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitantın insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

      EMEND tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.

      Üreme yeteneği (fertilite)

      Aprepitantın fertilite üzerinde etkiler oluşturma potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir çünkü insanlarda gözlenen terapötik maruziyetin üzerindeki maruziyet düzeylerine hayvan çalışmalarında ulaşılmamıştır. Bu fertilite çalışmaları, çiftleşme performansı, fertilite, embriyonal/fetal gelişim veya sperm sayısı ve hareketliliği açısından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      EMEND araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif bir etki oluşturabilir. EMEND

      alındıktan sonra baş dönmesi ve yorgunluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti

      Aprepitantın güvenlilik profili yaklaşık 6500 kişide değerlendirilmiştir.

      Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) gören hastalarda, standart tedaviye göre

      aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers

      reaksiyonlar şunlardır: hıçkırık (%4,6'e karşılık %2,9), alanin aminotransferaz (ALT) artışı (%2,8'e karşılık %1,1), dispepsi (%2,6'a karşılık %2,0), kabızlık (%2,4'e karşılık %2,0), baş ağrısı (%2,0'e karşılık %1,8) ve iştah azalması (%2,0'a karşılık %0,5). Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığında aprepitant tedavisi ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1,4'e karşılık %0,9).

      Advers reaksiyonların listesi

      Aşağıdaki advers reaksiyonlar pazarlama sonrası kullanımda veya HEC ve MEC çalışmalarının birleştirilmiş analizinde standart tedaviye kıyasla aprepitant ile daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

      Sıklıklar aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:

      Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

      Seyrek: Kandidiyazis, stafilokok enfeksiyonu

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

      Yaygın olmayan: Anemi, febril nötropeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları:

      Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

      Yaygın: İştah azalması Seyrek: Polidipsi

      Psikiyatrik hastalıklar:

      Yaygın olmayan: Anksiyete Seyrek: Dezoryantasyon, öfori

      Sinir sistemi hastalıkları:

      Yaygın: Baş ağrısı

      Yaygın olmayan: Baş dönmesi, uyku hali

      Seyrek: Bilişsel (kognitif) bozukluklar, letarji, tat duyumunda bozukluk

      Göz hastalıkları:

      Seyrek: Konjunktivit

      Kulak ve iç kulak hastalıkları:

      Seyrek: Tinnitus (Kulak çınlaması)

      Kardiyak hastalıklar:

      Yaygın olmayan: Çarpıntı

      Seyrek: Bradikardi, kardiyovasküler bozukluk

      Vasküler hastalıklar:

      Yaygın olmayan: Sıcak basması

      Solunum sistemi, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

      Yaygın: Hıçkırık

      Seyrek: Orofaringeal ağrı, hapşırık, öksürük, post nazal akıntı, boğaz iritasyonu

      Gastrointestinal hastalıklar:

      Yaygın: Kabızlık, dispepsi

      Yaygın olmayan: Geğirme, bulantı*, kusma*, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, karında şişkinlik

      Seyrek: Perfore duodenal ülser, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit

      Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:

      Yaygın olmayan: Döküntü, akne

      Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonları, hiperhidroz, sebore, deri lezyonu, kaşıntılı deri döküntüsü, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz

      Bilinmiyor: Prurit, ürtiker

      Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

      Seyrek: Kas spazmları, kaslarda güçsüzlük

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

      Yaygın olmayan: Dizüri

      Seyrek: Polaküri

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

      Yaygın: Yorgunluk

      Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

      Seyrek: Ödem, göğüste huzursuzluk, yürüme bozukluğu

      Laboratuvar bulguları:

      Yaygın: ALT artışı

      Yaygın olmayan: AST artışı, kanda alkalin fosfataz artışı,

      Seyrek: İdrarda kırmızı kan hücreleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma, idrarda glukoz varlığı, idrar miktarında artış.

      * Bulantı ve kusma kemoterapi tedavisinden sonraki ilk 5 günde etkililik parametreleri olup ancak bu süreden sonra istenmeyen olay olarak rapor edilmiştir.

      Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

      Orta derecede ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarında çoklu kürlerin 6 ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılması sırasında gözlenen advers reaksiyon profilleri 1. kürde gözlenen profillerle genel olarak benzerdir.

      Aprepitant ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1,169 hastada yürütülen başka bir aktif-kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyonların profili, aprepitant ile yürütülen diğer emetojenik kemoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir.

      Non-CINV çalışmalar

      Postoperatif bulantı ve kusma (PONV) için tek bir 40 mg'lık aprepitant dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ondansetrondan daha yüksek insidansla rapor edilen diğer yan etkiler şunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsak sesleri, kabızlık*, dizartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk, mide rahatsızlığı, sub-ileus*, görme keskinliğinde azalma, hırıltılı solunum.

      *Aprepitantın daha yüksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmiştir.

      Süpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Doz aşımı durumunda, EMEND kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sağlanmalıdır. Aprepitant'ın antiemetik etkililiğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkili olmayabilir.

      Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

      Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz. HIV ve Aids HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.