5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

Aprepitant, insanda P maddesi nörokinin 1 (NK) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli bir

antagonistidir.

Aprepitantın 3 günlük tedavisi

70 mg/m2 veya daha yüksek doz sisplatin içeren kemoterapi alan toplam 1,094 hastada yürütülen 2 randomize, çift-kör çalışmada, aprepitant ile birlikte ondansetron/deksametazon rejimi (Bkz. Bölüm 4.2) standart bir tedaviyle karşılaştırılmıştır (plasebo + 1. gün intravenöz yolla ondansetron 32 mg + 1. günde oral 20 mg deksametazon ve 2-4. günlerde günde iki kez 8 mg deksametazon).

Etkililikte aşağıdaki kombine ölçütün değerlendirmesi esas alınmıştır: ağırlıklı olarak 1. kürde tam yanıt (kusma episodları yok ve kurtarma tedavisi yok). Sonuçlar her bir çalışma ve toplu olarak 2 çalışma için ayrı ayrı değerlendirilmiştir.

Kombine analizden elde edilen ana çalışma sonuçlarının özeti Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1

Yüksek Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza Göre Yanıt Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

KOMBİNE ÖLÇÜTLER	Aprepitant tedavisi (N= 521) %	Standart tedavi (N= 524) %	%	Farklar* (%95 GA)
Tam Yanıt (kusma yok ve kurtarma tedavisi yok)
Genel (0-120 saat)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 saat	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 saat	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
BİREYSEL ÖLÇÜTLER
Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok)
Genel (0-120 saat)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 saat	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 saat	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)
Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm)
Genel (0-120 saat)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 saat	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

*Güven aralıkları cinsiyet ve eş zamanlı kemoterapi için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar olasılık oranlarını ve lojistik modelleri içeren primer analize dahil edilmiştir.

† Aprepitant tedavisi alan bir hastanın sadece akut faz verileri mevcuttu ve genel ve geç faz analizlerinden dışlandı; standart tedavi alan bir hastanın sadece geç faz verileri mevcuttu ve genel ve akut faz analizlerinden dışlandı.

Kombine analizde ilk kusmaya kadar geçen tahmini süre Şekil 1'deki Kaplan-Meier grafiğiyle gösterilmektedir.

Şekil 1



%100

Aprepitant Tedavisi (N= 520) Standart Tedavi (N =523)

%90

%80

%70

%60

%50

%40

Zaman (saat)

Hastaların Yüzdesi

Yüksek Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan ve Zaman İçinde Kusma Yaşamayan Hastaların Yüzdesi- 1. Kür

İki ayrı çalışmanın her birinde etkililik bakımından da istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlenmiştir.

Aynı iki klinik çalışmada, 851 hasta Çoklu-Kür Uzatma dönemine devam etti ve ilave 5

kemoterapi kürü almıştır. Aprepitant tedavisinin etkililiği tüm kürlerde devam etmiştir.

Siklofosfamid 750-1500 mg/m2 veya siklofosfamid 500-1500 mg/m2 ve doksorubisin (≤60 mg/m2) veya epirubisin (≤100 mg/m2) içeren kemoterapi alan toplam 866 (864 kadın, 2 erkek) hastada yürütülen randomize, çift-kör bir çalışmada, aprepitant ile birlikte ondansetron/ deksametazon tedavisi (Bkz. Bölüm 4.2) standart tedaviyle karşılaştırılmıştır (plasebo + oral ondansetron 8 mg (1. günde iki kez ve 2. ve 3. günlerde 12 saatte bir) + 1. günde oral

deksametazon 20 mg).

Etkililikte aşağıdaki kombine ölçütün değerlendirmesi esas alınmıştır: Ağırlıklı olarak 1. kürde

tam yanıt (kusma episodları yok ve kurtarma tedavisi yok).

Önemli çalışma sonuçlarının özeti Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2

Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza Göre Yanıt Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

	Aprepitant tedavisi (N= 433)	Standart tedavi (N= 424)		Farklar*
KOMBİNE ÖLÇÜTLER
	%	%	%	(%95 GA)
Tam Yanıt (kusma yok ve kurtarma tedavisi yok)
Genel (0-120 saat)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 saat	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 saat	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)
BİREYSEL ÖLÇÜTLER
Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok)
Genel (0-120 saat)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0-24 saat	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25-120 saat	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)
Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm)
Genel (0-120 saat)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0-24 saat	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 saat	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

* Güven aralıkları yaş kategorisi (<55 yaş, ≥55 yaş) ve araştırmacı grubu için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar olasılık oranlarını ve lojistik modelleri içeren primer analize dahil edilmiştir.

† Aprepitant tedavisi alan bir hastanın sadece akut faz verileri mevcuttu ve genel ve geç faz analizlerinden dışlanmıştır.

Aynı klinik çalışmada 744 hasta üç ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılmış Çoklu Kürlere

devam etmiştir. Aprepitant tedavisinin etkililiği tüm kürlerde korunmuştur.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, paralel gruplu ikinci bir klinik çalışmada, aprepitant tedavisi oksaliplatin, karboplatin, epirubisin, idarubisin, ifosfamid, irinotekan, daunorubisin,

doksorubisinin herhangi bir intravenöz dozu; intravenöz yolla verilen siklofosfamid (<1,500 mg/m2) veya intravenöz yolla verilen sitarabin (>1 g/m2) içeren bir kemoterapi tedavisi alan 848 hastada (652 kadın, 196 erkek) standart tedaviyle karşılaştırılmıştır. Aprepitant tedavisi alan hastalar çeşitli tümör tipleri için kemoterapi almaktaydı ve bu hastaların %52'sinde meme kanseri, %21'inde gastrointestinal kanserler (kolorektal kanser dahil), %13'ünde akciğer kanseri ve %6'sında jinekolojik kanserler mevcuttu. Aprepitant tedavisi ile birlikte ondansetron/deksametazon tedavisi (Bkz. Bölüm 4.2) standart tedaviyle karşılaştırılmıştır (plasebo + oral ondansetron 8 mg (1. günde iki kez ve 2. ve 3. günlerde 12 saatte bir) + 1. günde oral deksametazon 20 mg).

Etkililikte aşağıdaki birincil ve ikincil son noktaların değerlendirilmesi esas alınmıştır: tüm dönemde (kemoterapiden sonraki 0-120 saat) hiç kusma olmaması kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmada aprepitantın güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirmesi ve tüm dönemde (kemoterapiden sonraki 0-120 saat) tam yanıt (kusma olmaması ve kurtarma tedavisi kullanılmaması şeklinde tanımlanmıştır). Ayrıca, tüm dönemde (kemoterapiden sonra 0-120 saat) anlamlı bulantı olmaması araştırma amaçlı bir son nokta olarak ve akut ve gecikmiş fazlarda bir post-hoc analiz olarak değerlendirilmiştir.

Önemli çalışma sonuçlarının özeti Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3

2. Çalışmada Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Alan Hastalarda Tedavi Grubu ve Faza Göre Yanıt Veren Hastaların Yüzdesi -1.Kür

	Aprepitant tedavisi (N= 425)	Standart tedavi (N= 406)		Farklar*
	%	%	%	(%95 GA)
Tam Yanıt (kusma yok ve kurtarma tedavisi yok)
Genel (0-120 saat)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 saat	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 saat	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)
Kusma yok (kurtarma tedavisi kullanımından bağımsız olarak kusma yok)
Genel (0-120 saat)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 saat	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 saat	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)
Anlamlı bulantı yok (0-100 mm skalada maksimum VAS <25 mm)
Genel (0-120 saat)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 saat	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 saat	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

*Güven aralıkları cinsiyet ve bölge için düzeltme yapılmadan hesaplanmıştır; bunlar lojistik modellerin kullanıldığı primer analize dahil edilmiştir.

Çalışma popülasyonunun tamamında aprepitant kombinasyon tedavisinin yararı, esas olarak standart tedaviyle kontrolün yetersiz olduğu hastalarda (örn., kadınlarda) gözlenen sonuçlardan kaynaklanmıştır; bununla birlikte yaş, tümör tipi veya cinsiyetten bağımsız olarak sonuçlar sayısal olarak daha iyidir.Aprepitant tedavisiyle tam yanıta kadınlarda 324 hastadan 209'unda (%65) ve erkeklerde 101 hastadan 83'ünde (%82) ulaşılırken, standart tedaviyle tam yanıta ulaşanların oranı kadınlarda %50 (161/320) ve erkeklerde %78'dir (68/87).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda aprepitant kullanımını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem

klerens hem de mutlak biyoyararlanım azalır.

Emilim

Aprepitantın ortalama oral biyoyararlanımı 80 mg kapsül için %67 ve 125 mg kapsül için % 59'dur. Aprepitant ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna (Cyaklaşık 4 saatte (t) ulaşmıştır. Kapsülün yaklaşık 800 Kcal veren standart bir kahvaltıyla oral yoldan uygulanması, aprepitantın EAA'sında %40'a kadar artışa yol açmıştır. Bu artış klinik yönden önemli kabul edilmemektedir.

EMEND'in 1. gün, günde bir kez 125 mg'lık oral doz uygulamasını ve 2. ve 3. günlerde günde bir kez 80 mg olarak oral uygulamasını takiben, EAA(ortalama±SD) 1. ve 3. günlerde sırasıyla yaklaşık 19,6 ± 2,5 mikrogramï‚·sa/ml ve 21,2 ± 6,3 mikrogramï‚·sa/ml bulunmuştur.

1. ve 3. günlerde Csırasıyla 1,6 ± 0,36 mikrogram/ml ve 1,4 ± 0,22 mikrogram/ml'dir.

Dağılım

Aprepitant plazma proteinlerine yüksek oranda (ortalama %97) bağlanır. İnsanlarda,

geometrik ortalama belirgin dağılım hacmi kararlı durumda (Vd) yaklaşık 66 L'dir.

Biyotransformasyon

Aprepitant geniş ölçüde metabolizasyona uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, aprepitantın bir ön ilacı olan fosaprepitantın [14C] ile işaretlenmiş tekli 100 mg dozunun intravenöz yolla uygulanmasından sonra aprepitant 72 saat boyunca plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık

%19'unu oluşturmaktadır; bu, plazmada metabolitlerin kaydadeğer varlığını gösterir. İnsan plazmasında aprepitantın 12 metaboliti saptanmıştır. Aprepitant metabolizması büyük ölçüde morfolin halkası ve yan zincirlerinin oksidasyonuyla gerçekleşir ve oluşan metabolitler çok zayıf şekilde aktiftir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı in vitro çalışmalar, aprepitant'ın başlıca CYP3A4 ile, daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolizmaya uğradığını göstermiştir.

Eliminasyon

Aprepitant idrara değişmemiş şekilde atılmaz. Metabolitler idrara ve safra yoluyla atılarak feçese geçer. Sağlıklı kişilere [14C]-fosaprepitantın (aprepitantın bir ön ilacı) tekli intravenöz 100 mg dozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57'si idrarda ve %45'i feçeste saptanmıştır.

Aprepitantın plazma klerensi doza bağımlıdır ve doz arttıkça azalır; terapötik doz aralığında yaklaşık 60-72 mL/dak arasındadır. Terminal yarılanma ömrü yaklaşık 9-13 saat arasında değişir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Aprepitantın farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusal değildir. Sağlıklı genç yetişkinlerde EAA'daki artış, tokken uygulanan 80 mg ve 125 mg tekli dozlar arasında dozla orantılı olan artıştan %26 daha yüksek bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

EMEND'in tekli 240 mg dozu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (KrKl<30 ml/dak) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara uygulanmıştır.

Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitantın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA'sı böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Dozajdan 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizin aprepitantın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış ve dozun

%0,2'sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda ve hemodiyalize giren SEBH'li hastalarda EMEND dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) aprepitantın farmakokinetik özelliklerini klinik yönden önemli şekilde etkilemez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Mevcut verilere dayanarak, orta düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf B) aprepitant farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında yargıya varılamaz. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf C) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon(≥ 65 yaş):

Aprepitantın tekli 125 mg dozunun 1. günde ve ardından 80 mg dozunun 2-5. günlerde günde bir kez oral yolla uygulanmasının ardından, aprepitantın EAAdeğeri yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) genç erişkinlere kıyasla 1. gün %21 daha yüksek ve 5. gün %36 daha yüksek bulunmuştur. Cyaşlılarda genç erişkinlere kıyasla 1. gün %10 daha yüksek ve 5. gün %24 daha yüksek bulunmuştur. Bu farklar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir. Yaşlı hastalarda EMEND dozunda ayarlama gerekmez.

Cinsiyet

EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, aprepitantın C'ı erkeklere göre kadınlarda %16 daha yüksektir. Aprepitantın yarılanma ömrü kadınlarda erkeklere göre %25 daha düşüktür ve t'a yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. Cinsiyete dayalı olarak EMEND dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Irk

EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAAdeğerleri beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla yaklaşık %25 ve %29 daha yüksektir. Aprepitant'ın C'ı beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla

%22 ve %31 daha yüksektir. Oral aprepitantın Asyalılara tekli doz şeklinde uygulanması beyazlara kıyasla EAAve Cdeğerlerinde sırasıyla %62 ve %41 oranında artışa yol açmıştır. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. Irka dayalı olarak EMEND dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Vücut Kütle İndeksi (BMI)

Vücut Kütle İndeksi (BMI) aprepitantın farmakokinetiği üzerinde klinik yönden anlamlı bir etkiye yol açmamıştır. Vücut Kütle İndeksine (BMI) göre doz ayarlaması gerekmez.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Sağlıklı genç erkeklerde yüksek düzeyde spesifik bir NK-reseptör izleyici kullanılarak yapılan pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında, aprepitantın beyne nüfuz ettiği ve doza ve plazma konsantrasyonuna bağlı bir şekilde NKreseptörlerine bağlandığı gösterilmiştir. Üç günlük EMEND tedavisi ile ulaşılan aprepitant plazma konsantrasyonlarının, beyindeki NKreseptörlerinin %95'inden fazlasını bağlayacağı öngörülmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli ve üreme toksisitesiyle ilgili rutin çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Ancak kemirgenlerdeki sistemik maruz kalımın 125 mg/80 mg dozunda insanlardaki terapötik maruz kalımla benzer ve hatta ondan daha düşük olduğu bildirilmiştir. Özellikle de, insanlardaki maruz kalım düzeylerinde yapılan üreme çalışmalarında herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemesine rağmen, hayvanlardaki maruz kalımlar insanlarda uygun risk değerlendirmesi yapmak için yeterli değildir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.