DECAPEPTYL DEPOT 3.75 mg injeksiyonluk süspansiyon için toz ve çözücü Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik grup: Gonadotropin serbestleştirici hormon analogları

ATC kodu: L02AE04

Triptorelin, doğal gonadotropin-salınım hormonunun (GnRH) sentetik bir dekapeptid analoğudur. GnRH, hipotalamusta sentezlenen ve hipofizde gonadotropinler olarak da adlandırılan LH (luteinleyici hormon) ve FSH'nin (folikül stimüle edici hormon) biyosentezini ve salınımını regüle eden bir dekapeptiddir. GnRH'nın denk ve karşılaştırılabilir bir dozuna kıyasla, triptorelin, hipofizi LH ve FSH sekresyonuna daha kuvvetli bir düzeyde stimüle eder ve etki süresi daha uzundur. LH ve FSH seviyelerindeki artış, ilk olarak, erkeklerde serum testosteron konsantrasyonlarında bir artışa ve kadınlarda serum östrojen konsantrasyonlarında bir artışa yol açar. Bir GnRH agonistinin kronik uygulaması, pituiter LH- ve FSH- sekresyonunda bir inhibisyona yol açar. Bu inhibisyon, stereoidogenezde bir düşüş olmasını sağlayarak, kadınlarda serum estradiol konsantrasyonunun ve erkeklerde serum testosteron konsantrasyonunun sırasıyla postmenopozal veya kastrasyon düzeylerine düşmesine, yani bir hipogonadotrofik hipogonadal durumun ortaya çıkmasına yol açar. Erken pubertesi bulunan çocuklarda, estradiol veya testosteron konsantrasyonu, prepubertal aralık dahiline düşer. Plazma DHEAS (dihidroepiandrostenedion sülfat) seviyeleri etkilenmez. Terapötik olarak, bu durum, erkeklerde testosterona duyarlı prostat tümörlerinin büyümesinde bir azalma ve kadınlarda endometrioz odakları ve östrojene bağlı uterus miyomlarında bir düşüş olmasını sağlar. Uterus miyomuyla ilgili olarak, tedavinin maksimum yararı, anemisi bulunan kadınlarda (hemoglobini 8 g/dL'ye eşit veya daha az olanlar) gözlemlenir. CPP'den muzdarip çocuklarda, triptorelin tedavisi, gonadotropinlerin, estradiolün ve testosteronun sekresyonunun prepubertal seviyelere süpresyonunu sağlar. Bu etkinlik, pubertal belirtilerin engellenmesine ve hatta gerilemesine ve CPP hastalarının tahmini yetişkin boyunda bir artışa yol açar.

Hipofizin DECAPEPTYL DEPOT etkisiyle downregülasyonu LH etkisini ve dolayısı ile prematüre ovulasyonu ve/veya foliküler luteinizasyonu önler. GnRH agonisti ile downregülasyonunun kullanılması siklus iptali oranını düşürür ve yardımla üreme teknikleri siklusunda gebelik oranını artırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Bir triptorelin depot-formülasyonunun (sürekli salım mikrokapsüller) intramüsküler veya subkütan uygulamasının ardından, plazmadaki triptorelin konsantrasyonunda hızlı bir artış kaydedilir ve ilk saatlerde maksimum düzeye erişilir. Daha sonra, triptorelin konsantrasyonu 24 saat içerisinde belirgin düzeyde düşer. 4. günde, değer, ikinci bir maksimuma erişir ve 44 günün ardından çift-üssel seyirle belirleme sınırının altına düşer. Subkütan enjeksiyonlardan sonra, triptorelin artışı, intramüsküler enjeksiyonlardan sonra görülen artışa kıyasla daha kademelidir ve biraz daha düşük bir konsantrasyonda gerçekleşir. Subkütan enjeksiyonundan sonra, triptorelin konsantrasyonundaki düşüş daha uzun sürer ve ilgili değerler, belirleme sınırının altına 65 günün ardından düşer.

Dağılım:

DECAPEPTYL DEPOT ilacının intramüsküler uygulamasından sonra, triptorelinin plazma konsantrasyonları, poli-(d,l laktid koglikolid) polimerin (yavaş) bozunmasıyla belirlenir. Bu uygulama formuna ilişkin mekanizma, triptorelinin polimerden yavaş salımının

gerçekleşmesini sağlar.

Biyotransformasyon:

Hipofizde, sistemik olarak mevcut triptorelin, piroglutamil-peptidaz ve bir nötr endopeptidaz aracılığıyla N-terminal kesimi ile inaktive edilir. Karaciğer ve böbreklerde, triptorelin, biyolojik olarak inaktif peptidlerine ve amino asitlere bozunur.

Eliminasyon:

6 aylık bir periyot boyunca sürdürülen ve her 28 günde bir yapılan bir uygulamadan oluşan tedavi esnasında, herhangi bir uygulama şeklinde triptorelinin biriktiğine dair bir belirti yoktu. Plazma triptorelin değerleri, bir intramüsküler veya subkütan uygulamadan bir sonraki uygulamadan önce yaklaşık 100 pg/mL düzeyine düştü (medyan değerleri). Sistemik olmayan bir şekilde mevcut bulunan triptorelin miktarının enjeksiyon yerinde, örneğin makrofajlar vasıtasıyla metabolize olduğu varsayılmaktadır.

100 mcg triptorelin infüzyonunun (1 saat boyunca) bitiminden 40 dakika sonra, uygulanan dozun %3 ilâ %14'ü böbreklerden elimine edilmiştir.

Renal fonksiyonları bozuk olan hastalar için, triptorelin depot-formülasyonuyla yapılan tedavinin bu hastalara özel olarak uyarlanması ve münferitleştirilmesine gerek yoktur, zira renal eliminasyon yolunun istatistiksel açıdan anlamı ikincil plandadır ve triptorelinin bir etkin madde olarak terapötik aralığı geniştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Biyoyararlanım:

Erkekler:

İntramüsküler depot kaynaklı etkin bileşen triptorelinin ilk 13 gün içerisindeki biyoyararlanımı

%38,3'tür. İlave salım, ortalama olarak beher günde dozun %0,92'sinde doğrusaldır. Subkütan uygulamadan sonraki biyoyararlanım, intramüsküler yararlanımın %69'una tekabül eder.

Kadınlar:

27 test gününden sonra, ortalama olarak uygulanan dozun %35,7'si tespit edilebilir ve %25,5'i ilk 13 gün içerisinde serbest kalır ve ortalama olarak, beher günde dozun %0,73'ündeki ilave serbest kalma doğrusaldır.

Genel:

Modele bağlı kinetik parametre hesaplaması (t½, Kel vs) bir aktif bileşenin güçlü uzatılmış serbest bırakıldığı sunumlarda uygulanabilir değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Triptorelinle uzun bir süre boyunca tedavi edilen sıçanlarda, pituiter tümörlerinde bir artış tespit edilmiştir, ancak benzer bir etki farelerde görülmemiştir. Triptorelinin insanlardaki hipofizer anormallikler üzerinde bir tesirinin bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Yapılan gözlemin insanlarla ilgisi olmadığı değerlendirmesi yapılmıştır. Kemirgenlerde, diğer LHRH analoglarıyla bağlantılı hipofiz tümörlerin ortaya çıktığı da bilinmektedir. Triptorelinin embriyo-/fetotoksik olduğu ve embriyo-/fetal gelişimde bir gecikmeye ve sıçanlarda parturisyonda gecikmeye neden olduğu görülmüştür. Tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına göre, preklinik veriler, ilacın insanlar için özel bir tehlikesinin bulunmadığını göstermektedir.

DECAPEPTYL DEPOT'un veya süspansiyon ajanının tek intramüsküler veya subkütan enjeksiyonu, enjeksiyon yerinde gecikmiş yabancı vücut reaksiyonları üretti. İntramüsküler enjeksiyondan sonra görülen bu geç reaksiyonlar 8 hafta içerisinde hemen hemen düzeldi, intramüsküler enjeksiyonda hemen hemen düzeldi, ancak subkütan enjeksiyondan sonra sadece bir miktar düzelme gösterdi. DECAPEPTYL DEPOT'un intravenöz enjeksiyondan sonraki lokal toleransı sınırlıydı.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.