4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COTELLIC'in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında vemurafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.

Progresyon sonrası, tek ajan veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz. COTELLIC'in tek ajan olarak ilgili endikasyonda kullanımı uygun değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Vemurafenib ile kombine COTELLIC tedavisi, yalnızca kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

COTELLIC almadan önce, geçerli bir test yoluyla hastanın tümöründe BRAF V600 mutasyon pozitifliği tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Pozoloji:

COTELLIC için önerilen doz, günde bir kez 60 mg'dır (20 mg'lık 3 tablet)

COTELLIC, 28 günlük bir siklus şeklinde kullanılmaktadır. Her bir COTELLIC dozu 20 mg'lık üç tabletten (60 mg) oluşmaktadır ve birbirini izleyen 21 gün boyunca günde bir kez alınmalıdır (1.-21. günler - tedavi dönemi); bunun ardından COTELLIC tedavisine 7 gün ara verilmektedir (22.-28. günler - tedavi arası). Her COTELLIC tedavi siklusu 7 günlük tedavi arası bittikten sonra başlatılmalıdır.

Vemurafenib'in pozolojisi ile ilgili bilgi için vemurafenib Kısa Ürün Bilgisi'ne bakılmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi süresi:

COTELLIC tedavisine, hasta tedaviden fayda sağlayamayana veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmelidir (bkz. Tablo 1).

Unutulan dozlar:

Bir dozun unutulması halinde, günde bir kez uygulama rejimini sürdürmek için, atlanan doz bir sonraki dozun kullanımından 12 saat öncesine kadar alınabilmektedir.

Kusma:

COTELLIC uygulanmasından sonra kusma olması durumunda, hasta o gün ek doz almamalı, ertesi gün tedaviye normal şekilde devam edilmelidir.

Genel doz ayarlamaları

COTELLIC veya vemurafenib dozunda yapılacak değişiklik, ilacı reçete eden hekimin hasta için bireysel olarak yapacağı güvenlilik ya da tolerabilite değerlendirmesine dayanmalıdır. COTELLIC dozunda yapılacak değişiklikler, vemurafenib dozundaki değişikliğe bağlı değildir.

Dozların toksisite nedeniyle atlanması durumunda, atlanan dozlar alınmamalıdır. Doz azaltıldığında, daha sonraki bir dönemde doz artışı yapılmamalıdır.

Tablo 1'de, COTELLIC dozunun değiştirilmesine ilişkin genel tavsiyeler sunulmaktadır.

Tablo 1: Önerilen COTELLIC doz değişiklikleri

Derece (CTC-AE)*	Önerilen COTELLIC dozu
Derece 1 ya da Derece 2 (tolere edilebilen)	Doz azaltılmaz. COTELLIC dozu günde bir defa 60 mg (3 tablet) olarak sürdürülür
Derece 2 (tolere edilemeyen) ya da Derece 3/4
Olayın 1. ortaya çıkışı	Derece ≤1'e düşünceye kadar tedaviye ara verilir, tedaviye tekrar başlandığında günde bir kez 40 mg doz (2 tablet) kullanılır
Olayın 2. ortaya çıkışı	Derece ≤1'e düşünceye kadar tedaviye ara verilir, tedaviye tekrar başlandığında günde bir kez 20 mg doz (1 tablet) kullanılır
Olayın 3. ortaya çıkışı	Tedavinin tamamen bırakılması düşünülmelidir

*Klinik advers olayların şiddeti, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri v4.0'a (CTC-AE) göre derecelendirilmiştir.

Hemoraji için doz modifikasyon önerisi:

Derece 4 olaylar veya serebral hemoraji: COTELLIC tedavisi durdurulmalıdır. COTELLIC ile ilişkili hemoraji olayları durumunda COTELLIC tedavisi tamamen bırakılmalıdır.

Derece 3 olaylar: Olaya potansiyel katkısının olması durumuna karşı değerlendirme sırasında COTELLIC tedavisi kesilmelidir. Hemoraji olaylarında COTELLIC doz modifikasyonunun etkililiğine dair bir veri yoktur. COTELLIC tedavisine yeniden başlanacağı zaman klinik değerlendirme yapılmalıdır. COTELLIC tedavisi kesildiğinde, klinik olarak endike ise vemurafenib dozlamasına devam edilebilir.

Sol ventrikül disfonksiyonu için doz değişikliği tavsiyeleri:

Kardiyak semptomların COTELLIC tedavisine bağlı olduğu değerlendirilirse ve tedaviye ara verilmesini takiben düzelme sağlanmazsa COTELLIC tedavisinin tamamen bırakılması düşünülmelidir.

Tablo 2 Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıca göre düşüş olan hastalarda COTELLIC için önerilen doz değişiklikleri

Hasta	LVEF değeri	COTELLIC İçin Önerilen Doz Değişikliği	Tedaviye ara verilmesinden sonraki LVEF değeri	Önerilen günlük COTELLIC dozu
Asemptomatik	≥%50 (ya da %40 – 49 ve başlangıca göre <%10 mutlak düşüş)	Kullanılmakt a olan doza devam edilir	Geçerli Değildir	Geçerli Değildir
	< %40 (ya da %40 – 49 ve başlangıca göre ≥ %10 mutlak düşüş)	Tedaviye 2 hafta ara verilir	Başlangıca göre <%10 mutlak düşüş	Olayın 1. ortaya çıkışı: 40 mg
				Olayın 2. ortaya çıkışı: 20 mg
				Olayın 3. ortaya çıkışı: tedavi tamamen bırakılır
			< %40 (ya da başlangıca göre ≥ %10 mutlak düşüş)	Tedavi tamamen bırakılır
Semptomatik	Geçerli Değildir	Tedaviye 4 hafta ara verilir	Asemptomatik ve başlangıca göre <%10 mutlak düşüş	Olayın 1. ortaya çıkışı: 40 mg
				Olayın 2. ortaya çıkışı: 20 mg
				Olayın 3. ortaya çıkışı: tedavi tamamen bırakılır
			Asemptomatik ve < %40 (ya da başlangıca göre ≥ %10 mutlak düşüş)	Tedavi tamamen bırakılır
			LVEF değerinden bağımsız olarak semptomatik	Tedavi tamamen bırakılır

COTELLIC tedavisi değiştirildiğinde (klinik olarak endike olması durumunda), vemurafenib tedavisine devam edilebilir.

Rabdomiyoliz ve kreatin fosfokinaz (CPK) yükselmeleri için doz modifikasyonu: Rabdomiyoliz veya semptomatik CPK yükselmeleri:

COTELLIC tedavisine ara verilmelidir. Eğer rabdomiyoliz veya semptomatik CPK değerlendirmeleri 4 hafta içinde düzelme göstermezse, COTELLIC tedavisi tamamen bırakılmalıdır.

4 hafta içinde olayın ciddiyeti 1 derece azalırsa, klinik olarak endike ise, 20 mg azaltılmış dozla COTELLIC tedavisine yeniden başlanabilir. Hastalar yakından takip edilmelidir. Vemurafenib dozlamasına COTELLIC tedavisi modifiye edilirken devam edilebilir.

Asemptomatik CPK yükselmeleri:

Derece 4: COTELLIC tedavisine ara verilmelidir. Eğer CPK yükselmeleri, dozun kesilmesinden 4 hafta sonraya kadar Derece ≤3'e gerilemiyorsa, COTELLIC tedavisi tamamen bırakılmalıdır.

Eğer CPK 4 hafta içinde Derece ≤3'e gerilerse, klinik olarak endike ise 20 mg azaltılmış dozla ve hasta yakından izlenerek COTELLIC'e yeniden başlanabilir. Vemurafenib kullanımına COTELLIC tedavisi modifiye edildiğinde devam edebilir.

Derece ≤3: Rabdomiyoliz engellendiğinde, COTELLIC dozunun modifiye edilmesine gerek yoktur.

Vemurafenib ile birlikte kullanıldığında, COTELLIC için doz değişikliği tavsiyeleri: Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri:

Karaciğerle ilgili Derece 1 ve 2 laboratuvar değeri anormallikleri için, COTELLIC ve vemurafenib tedavisine reçete edilen dozda devam edilmelidir.

Derece 3: COTELLIC tedavisine reçete edilen dozda devam edilmelidir. Vemurafenib dozu, klinik olarak uygun olduğu şekilde azaltılabilmektedir. Vemurafenib Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Derece 4: COTELLIC ve vemurafenib tedavisine ara verilmelidir. Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormalliklerinin 4 hafta içerisinde Derece ï‚£1'e düzelmesi durumunda, COTELLIC tedavisine 20 mg azaltılmış dozda ve vemurafenib tedavisine Kısa Ürün Bilgisi'ne göre klinik olarak uygun dozda tekrar başlanmalıdır.

Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormalliklerinin 4 hafta içinde Derece ï‚£1'e düzelmemesi ya da karaciğerle ilgili Derece 4 laboratuvar değeri anormalliklerinin ilk düzelmeyi takiben tekrar ortaya çıkması durumunda, COTELLIC tedavisi ve vemurafenib tedavisi tamamen bırakılmalıdır.

Fotosensitivite:

Derece ≤2 (tolere edilebilen) fotosensitivite, destekleyici bakım uygulanarak yönetilmelidir. Derece 2 (tolere edilemeyen) ya da Derece ≥3 fotosensitivite: Derece ≤1'e gerileyinceye kadar, COTELLIC ve vemurafenib tedavisine ara verilmelidir. Tedaviye, COTELLIC

dozunda değişiklik yapılmadan tekrar başlanabilir. Vemurafenib dozu azaltılmalıdır; ayrıntılı bilgi için vemurafenib Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Döküntü:

COTELLIC ya da vemurafenib tedavisi ile döküntü olayları ortaya çıkabilmektedir. Klinik olarak endike olduğu şekilde, COTELLIC ve/veya vemurafenib tedavisine ara verilebilir ve/veya doz azaltılabilir. Buna ek olarak, aşağıdaki durumlar için:

Derece ≤2 (tolere edilebilen) döküntü, destekleyici bakım uygulanarak yönetilmelidir. COTELLIC dozlamasına değişiklik yapılmadan devam edilebilir.

Derece 2 (tolere edilemeyen) ya da Derece ≥3 akneiform döküntü: Tablo 1'de COTELLIC için sunulan genel doz değişikliği önerileri izlenmelidir. COTELLIC tedavisi modifiye edildiğinde (klinik olarak endike olması durumunda), vemurafenib doz uygulamasına devam edilebilir.

Derece 2 (tolere edilemeyen) ya da Derece ≥3 akneiform dışı ya da makülopapüler döküntü: Değişiklik yapılmaksızın, uygulanan COTELLIC dozuna devam edilebilmektedir (klinik olarak endike olması halinde). Vemurafenib tedavisine ara verilebilir ve/veya dozu azaltılabilir; ayrıntılı bilgi için vemurafenib Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

QT uzaması:

Tedavi esnasında, QTc'nin 500 milisaniyeyi geçmesi halinde vemurafenib doz modifikasyonları için vemurafenib KÜB'üne (Bölüm 4.2) başvurunuz. Vemurafenib ile kombinasyon halinde alındığında, COTELLIC için doz modifikasyonu gerekmemektedir.

Uygulama şekli:

COTELLIC tabletler suyla birlikte bütün olarak yutulmalıdır. COTELLIC tabletler, öğünlerle birlikte ya da öğün dışı zamanlarda alınabilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği sonuçlarına dayanarak (bkz. Bölüm 5.2), hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin kısıtlı veri mevcuttur bu yüzden herhangi bir etki değerlendirme dışı bırakılamaz. COTELLIC şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bağlanmamış kobimetinib plazma konsantrasyonları, karaciğer fonksiyonu normal hastalara kıyasla daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 5.2). COTELLIC kullanımı esnasında karaciğer testleri sonuçlarında anormallikler görülebilir. Herhangi bir derece karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) COTELLIC'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmaktadır ancak herhangi bir pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

>65 yaşındaki hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Beyaz ırktan olmayan hastalar:

Beyaz ırktan olmayan hastalarda COTELLIC'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

COTELLIC ile kombinasyon halinde vemurafenib kullanımından önce, geçerli bir test ile hastaların BRAF V600 mutasyon-pozitif tümörlü oldukları doğrulanmalıdır.

BRAF inhibitörü kullanırken progresyon görülen hastalarda vemurafenib ile kombinasyon halinde COTELLIC kullanımı:

Daha önceden BRAF inhibitörü kullanırken progresyon görülmüş olan, vemurafenib ile kombinasyon halinde COTELLIC alan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkililiğinin daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, önceden BRAF inhibitörü ile tedavi edilmiş popülasyonda kombinasyonla tedavi öncesinde diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir. BRAF inhibitörü tedavisi alırken progresyonun ardından, tedavilerin sıralaması henüz belirlenmemiştir.

Beyin metastazı olan hastalarda vemurafenib ile kombinasyon halinde COTELLIC kullanımı: Sınırlı veriler, beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanom hastalarında COTELLIC ve vemurafenib kombinasyonunun güvenliliğinin, COTELLIC'in vemurafenib ile kombinasyon halindeki bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olduğunu göstermektedir. COTELLIC ve vemurafenib kombinasyonunun bu hastalardaki etkililiği değerlendirilmemiştir. Kobimetinibin intrakraniyal aktivitesi henüz bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Hemoraji:

Major hemorajik olaylar da dahil, hemorajik olaylar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8)

Kanama riskini arttıran eşzamanlı tıbbi ürünleri kullanan (antiplatelet veya antikoagülan tedavisi de dahil) veya beyin metastazı gibi ilave kanama risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hemoraji yönetimi için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Seröz retinopati:

COTELLIC de dahil olmak üzere, MEK inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda seröz retinopati (retina tabakaları içinde sıvı birikimi) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olayların çoğu korioretinopati ya da retina dekolmanı olarak bildirilmiştir.

Seröz retinopati olaylarının ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 1 ay (sınır aralığı 0 - 9 ay) olarak belirlenmiştir. Klinik çalışmalarda gözlenen olayların çoğu, tedaviye ara verilmesinden ya da dozun azaltılmasından sonra iyileşmiş ya da asemptomatik Derece 1'e kadar düzelmiştir.

Yeni ya da kötüleşen görme bozukluğu semptomları için hastalar her ziyaretlerinde değerlendirilmelidir. Yeni ya da kötüleşen görme bozuklukları tespit edilmesi durumunda oftalmolojik bir muayene önerilmektedir. Seröz retinopati tanısı konması durumunda, görme semptomları Derece ≤1'e düzelinceye kadar COTELLIC tedavisine ara verilmelidir. Seröz retinopati, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 1).

Sol ventrikül disfonksiyonu:

COTELLIC kullanan hastalarda, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıca göre düşüş ortaya çıktığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olayların ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 4 ay (1 - 13 ay) olarak belirlenmiştir.

LVEF, başlangıç değerlerinin saptanması için tedaviye başlamadan önce ve ardından bir aylık tedaviden sonra ve tedavinin bırakılmasına kadar en az 3 ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde değerlendirilmelidir. LVEF düzeyinde başlangıca göre ortaya çıkan azalma, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Doz azaltımı ile tedavilerine yeniden başlanan hastalar için LVEF ölçümleri 2 hafta, 4 hafta,

10 hafta ve 16 hafta sonrasında ve devamında klinik olarak endike olduğu şekilde yapılmalıdır.

Başlangıçtaki LVEF düzeyi, kurumsal olarak kullanılan normalin alt sınırından düşük ya da

%50'nin altında olan hastalar araştırılmamıştır.

Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri:

Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, COTELLIC, vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında ve tek ajan olarak vemurafenib ile (ürünün Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız) ortaya çıkabilmektedir.

COTELLIC artı vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda, karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, spesifik olarak alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında ayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık olarak karaciğerle ilgili laboratuvar testleri takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğerle ilgili Derece 3 laboratuvar değeri anormallikleri, vemurafenib tedavisine ara verilerek ya da dozu azaltılarak yönetilmelidir. Karaciğerle ilgili Derece 4 laboratuvar değeri anormallikleri, hem COTELLIC hem de vemurafenib tedavilerine ara verilerek, dozları düşürülerek ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Rabdomiyoliz ve CPK yükselmeleri

COTELLIC alan hastalarda rabdomiyoliz rapor edilmiştir (bkz Bölüm 4.8). Eğer rabdomiyoliz teşhis edilirse, COTELLIC tedavisine ara verilmeli ve CPK seviyeleri ve diğer semptomlarda düzelme olana kadar gözlemlenmelidir. Rabdomiyolizin ciddiyetine göre, doz azaltılması veya tedavinin tamamen bırakılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Bazal değerin üzerindeki asemptomatik yükselmeler de dahil olmak üzere Derece 3 ve 4 CPK yükselmeleri, klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 4.8) COTELLIC ile vemurafenib alan hastalarda da meydana gelmiştir. Derece 3 ve 4 CPK yükselmelerinin ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 16 gündür (11 gün-10 ay); çözünürlüğü tamamlamak için medyan süre 16 gündür (2 gün-15 ay).

Serum CPK ve kreatinin seviyeleri, bazal değerleri veya başlangıç değerlerini ortaya koymak için tedavi başlamadan önce ölçülmeli ve sonrasında aylık olarak veya klinik olarak gerektikçe tedavi sırasında gözlemlenmelidir. Eğer serum CPK yükselirse, rabdomiyoliz veya diğer nedenlerin belirtileri kontrol edilmelidir. Semptomların ciddiyeti ve CPK yükselmeleri nedeniyle, tedavinin durdurulması, doz azaltıması veya tamamen bırakılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

İshal:

COTELLIC tedavisi gören hastalarda Derece ≥3 ve ciddi ishal bildirilmiştir. İshal, ishal önleyici ajanlarla ve destekleyici bakımla yönetilmelidir. Destekleyici bakıma rağmen görülen Derece ≥3 ishal durumlarında, ishal Derece ≤1'e gerileyene kadar COTELLIC ve vemurafenib tedavisine ara verilmelidir. Derece ≥3 ishalin tekrarlaması durumunda COTELLIC ve vemurafenib dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İlaç-ilaç etkileşimleri - CYP3A inhibitörleri:

Güçlü CYP3A inhibitörlerin COTELLİC tedavisi ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. COTELLIC ile beraber eş zamanlı orta derecede etkili CYP3A inhibitörlerinin kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Eğer eş zamanlı güçlü veya orta derecede etkili CYP3A inhibitörü kullanımı kaçınılmaz ise, hastalar güvenlilik için gözlem altında tutulmalı ve klinik olarak endike olduğu takdirde doz değişimi uygulanmalıdır.

QT uzaması:

Tedavi esnasında, QTc'nin 500 milisaniyeyi geçmesi halinde lütfen vemurafenib KÜB'ü Bölüm 4.2 ve 4.4'e başvurunuz.

Yardımcı maddeler

COTELLIC tabletler, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

COTELLIC her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların kobimetinib üzerindeki etkileri:

CYP3A inhibitörleri:

Kobimetinib, CYP3A tarafından metabolize edilir ve sağlıklı deneklerde, güçlü bir CYP3A inhibitörü (itrakonazol) varlığında, kobimetinibin EAA'sı yaklaşık olarak 7 kat artmıştır. Etkileşimin boyutu hastalarda potansiyel olarak daha az olabilir.

Güçlü CYP3A inhibitörleri (bkz. Bölüm 4.4): Güçlü CYP3A inhibitörlerinin tedavi ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A inhibitörleri ritonavir, kobisistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, posakonazol, nefazodon ve greyfurt suyunu içermekle beraber bunlarla kısıtlı değildir. Eğer eş zamanlı güçlü CYP3A inhibitörü kullanımı kaçınılmaz ise, hastalar güvenlilik için gözlem altında tutulmalıdır. Kısa süre (7 gün veya daha kısa) kullanılan güçlü CYP3A inhibitörleriyle kullanım esnasında kobimetinib tedavisine ara verilmesi düşünülebilir.

Orta derecede etkili CYP3A inhibitörleri (bkz. Bölüm 4.4): Orta derecede etkili CYP3A inhibitörleriyle kullanım esnasında dikkatli olunmalıdır. Orta derecede etkili CYP3A inhibitörleri amiodaron, eritromisin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinibi içermekle beraber bunlarla kısıtlı değildir. Eş zamanlı orta derecede etkili CYP3A inhibitörü kullanımı halinde hastalar güvenlilik için gözlem altında tutulmalıdır.

Hafif derecede etkili CYP3A inhibitörleri: Kobimetinib hafif derecede etkili CYP3A inhibitörleriyle, doz ayarlamasına gerek olmadan kullanılabilir.

CYP3A indükleyicileri:

Kobimetinibin güçlü bir CYP3A indükleyici ile birlikte kullanımı klinik araştırmalarda değerlendirilmemiştir; ancak kobimetinib maruziyetinin azalması olasıdır. Bu nedenle orta dereceli ve güçlü CYP3A indükleyicilerin (ör. karbamazepin, rifampisin, fenitoin ve St. John's Wort [sarı kantaron]) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A indüksiyonu yapmayan ya da minimal düzeyde yapan alternatif ajanlar düşünülmelidir. Orta dereceli- güçlü CYP3A indükleyicilerle birlikte uygulandığında kobimetinib konsantrasyonlarının muhtemelen anlamlı ölçüde azaldığı göz önünde bulundurulduğunda, hastaya sağlanan etkililik tehlikeye girebilmektedir.

P-glikoprotein inhibitörleri:

Kobimetinib P-glikoprotein (P-gp)'nin bir substratıdır. Siklosporin ve verapamil gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanımı kobimetinibin plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir.

Kobimetinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

CYP3A ve CYP2D6 substratları:

Kanser hastalarında yapılan bir klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, kobimetinib varlığında plazma midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) ve dekstrometorpan (duyarlı bir CYP2D6 substratı) konsantrasyonlarının değişmediği belirlenmiştir.

CYP1A2 substratları:

İn vitro, kobimetinib potansiyel CYP1A2 uyarıcısıdır ve bu nedenle, bu enzimin substratlarının (örneğin; teofilin) maruziyetini azaltabilir. Bu bulgunun klinik ilgisini değerlendirmek için klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

BCRP substratları:

Kobimetinib, in vitro olarak orta dereceli bir BCRP (Meme Kanseri Direnç Proteini) inhibitörüdür. Bu bulguyu değerlendirmek için klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır ve intestinal BCRP inhibisyonunun klinik ilgisi dışlanamamaktadır.

Diğer anti-kanser ajanlar:

Vemurafenib:

Cerrahi olarak çıkarılamayan ya da metastatik melanomu olan hastalarda COTELLIC ile vemurafenib arasında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi kanıtı mevcut değildir, bu nedenle doz ayarlaması önerilmez.

Kobimetinibin ilaç transport sistemleri üzerindeki etkileri:

İn vitro araştırmaların sonuçları, kobimetinibin, karaciğer alım transporterleri OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1'nin substratı olmadığını, ancak bu transporterleri zayıf bir şekilde inhibe ettiğini göstermektedir. Bu bulguların klinik önemi araştırılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar COTELLIC tedavisi boyunca ve tedaviden sonra en az 3 ay süreyle prezervatif veya diğer bir bariyer metodu (mümkünse spermisidli) gibi iki etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda COTELLIC kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında kobimetinib embriyoletaliteye ve fetüste büyük damar ve kafatası malformasyonlarına neden olmuştur. COTELLIC kesinlikle gerekli olmadıkça ve tedavinin anneye yararı ve fetüs üzerindeki riski dikkatlice değerlendirilmediği sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kobimetinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin sonlandırılması veya COTELLIC tedavisinin sonlandırılması ile ilgili karar verilirken, emzirmenin çocuğa faydası ile tedavinin anneye sağladığı yarar dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kobimetinibin fertilite üzerine etkisi ile ilgili insanlarda yapılmış çalışma yoktur. Fertilite üzerindeki etkiyi değerlendirmek üzere hayvanlarda kobimetinib ile çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, üreme organları üzerinde yan etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COTELLIC'in araç ve makine kullanımı üzerinde çok az etkisi vardır. Klinik çalışmalar sırasında COTELLIC ile tedavi edilen bazı hastalarda görme bozuklukları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Hastalara, görme bozuklukları yaşadıklarında veya görme yetilerini etkileyen herhangi bir yan etki yaşamaları durumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

COTELLIC'in vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımındaki güvenliliği, GO28141 çalışmasında, BRAF V600 mutasyonu saptanan ileri evre melanomu olan 247 hastada değerlendirilmiştir. İlk Derece ≥3 advers olayların başlamasına kadar geçen süre, plasebo artı vemurafenib grubundaki 0,8 aya kıyasla, COTELLIC artı vemurafenib grubunda 0,6 ay olarak saptanmıştır.

COTELLIC'in vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımındaki güvenliliği, ayrıca NO25395 çalışmasında, BRAF V600 mutasyonu saptanan ileri evre melanomu olan 129 hastada değerlendirilmiştir. NO25395 araştırmasındaki güvenlilik profili, GO28141 araştırmasında gözlenen profille tutarlılık göstermiştir.

Çalışma GO28141'de, COTELLIC artı vemurafenib grubunda daha yüksek sıklıkla gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar (>%20), diyare, döküntü, bulantı, ateş, ışığa duyarlılık reaksiyonu, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı ve kusma meydana gelmiştir. Plasebo artı vemurafenib grubunda daha yüksek sıklıkla gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar (>%20), artralji, alopesi ve hiperkeratozis olmuştur. Her iki grupta da benzer sıklıklarda yorgunluk gözlemlenmiştir.

Vemurafenib tedavisi ile ilişkili istenmeyen tüm etkilerin tam tanımı için vemurafenib KÜB'üne bakınız.

Advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler); daha önce tedavi edilmemiş, BRAF V600 mutasyonu pozitif, cerrahi olarak çıkarılamayan lokal ileri (Evre IIIc) veya metastatik melanomu (Evre IV) bulunan hastalarda yapılan, COTELLIC'in vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımı esnasındaki güvenlilik ve etkililiğini sadece vemurafenib kullanımı ile karşılaştıran, çok merkezli, randomize, çift-kör, placebo-kontrollü bir Faz III çalışmaya (GO28141) ait bulgulara dayanmaktadır.

AİR'lerin sıklığı, kobimetinib artı vemurafenib ile tedavi edilen hastalara ait, medyan 11,2 aylık takip süresi ile yapılan bir güvenlilik analizi (veri alımının durdurulduğu tarih: 19 Eylül 2014) sonuçlarına dayanmaktadır.

Melanomlu hastalarda bildirilen AİR'ler, MedDRA vücut sistemi organ sınıfına, sıklığa ve şiddet derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklığın sınıflandırılmasında aşağıdaki kural kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor).

Aşağıda COTELLIC kullanımı ile ilişkilendirilen AİR'ler listelenmektedir. Herbir sıklık grubu içerisinde AİR'ler azalan şiddet sırasına göre belirtilmiş ve GO28141 çalışmasında toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE v 4.0'a (genel toksisite kriterleri) göre raporlanmıştır.

Faz III çalışmada (GO28141) COTELLIC ile tedavi edilen hastalarda oluşan AİR'ler

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve sınıflandırılmamış neoplazmalar

Yaygın : Bazal hücreli karsinom, kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Dehidratasyon, hipofosfatemi, hiponatremi, hiperglisemi

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Seröz retinopati, görme bulanıklığı Yaygın : Görme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hipertansiyon, hemoraji*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : İshal, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Fotosensitivite , döküntü, makülo-papüler döküntü, akneiform dermatit, hiperkeratoz, kaşıntı, cilt kuruluğu

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın olmayan : Rabdomiyoliz***

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Ateş, titreme, periferik ödem

Araştırmalar

Çok yaygın : Kan kreatin fosfokinaz (CPK) yükselmesi, ALT yükselmesi, AST yükselmesi, Gamma-Glutamil transferaz (GGT) yükselmesi, kan ALP yükselmesi

Yaygın : Ejeksiyon fraksiyonunda düşüş, kan bilirubininde yükselme

* Lütfen ‘Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama' başlıklı bölümdeki Hemoraji

paragrafına bakınız.

** Lütfen ‘Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama' başlıklı bölümdeki Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantoma ve hiperkeratosis paragrafına bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama

Hemoraji:

COTELLIC artı vemurafenib grubunda kanama olayları, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha sık olarak bildirilmiştir (tüm tipler ve dereceler: %7'ye kıyasla %13). COTELLIC artı vemurafenib grubunda ilk başlangıç ortalama zamanı 6,1 aydır.

Olayların çoğu Derece 1 ya da 2 ve ciddi olmayan olaylardır. Çoğu olay COTELLIC dozunda değişiklik olmadan düzelmiştir. Pazarlama sonrası majör hemoraji olayları (intrakraniyal ve gastrointestinal sistem kanaması) raporlanmıştır. Hemoraji riski antiplatelet ve antikoagülan tedavisi ile birlikte kullanım sırasında artabilir. Eğer hemoraji meydana gelirse, klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.4).

Rabdomiyoliz

Pazarlama sonrası deneyimlerde rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Advers reaksiyonun ciddiyetine göre, rabdomiyoliz belirtileri veya semptomları, belirtildiği gibi uygun bir klinik değerlendirme ve rabdomiyoliz tedavisinin kesilmesi ile kontrol altına alınır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Fotosensitivite:

COTELLIC artı vemurafenib grubunda fotosensitivite, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha yüksek bir sıklıkta gözlenmiştir (%35'e kıyasla %47). Olayların çoğu Derece 1 ya da 2 ve plasebo artı vemurafenib grubundaki hastaların %0'ına kıyasla COTELLIC artı vemurafenib grubundaki hastaların %4'ünde ortaya çıkan Derece ≥ 3 olayları içermiştir.

Derece ≥3 olayların başlama zamanı açısından belirgin eğilimler ortaya çıkmamıştır. COTELLIC artı vemurafenib grubundaki Derece ≥3 fotosensitivite olayları, primer topikal ilaçla birlikte hem COTELLIC hem de vemurafenib doz uygulamasına ara verilerek tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Tek ajan olarak COTELLIC kullanımıyla herhangi bir fototoksisite kanıtı gözlenmemiştir. Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantoma ve hiperkeratoz:

COTELLIC artı vemurafenib grubunda kutanöz skuamöz hücreli karsinom, plasebo artı

vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %13'e kıyasla %3). COTELLIC artı vemurafenib grubunda keratoakantoma, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %9'a kıyasla %2). COTELLIC artı vemurafenib grubunda hiperkeratoz, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %30'a kıyasla %11).

Seröz retinopati:

COTELLIC ile tedavi edilen hastalarda seröz retinopati olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Yeni ortaya çıkan ya da kötüleşen görme bozuklukları bildiren hastalar için oftalmolojik muayene önerilmektedir. Seröz retinopati, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilmektedir (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 1).

Sol ventrikül disfonksiyonu:

COTELLIC kullanan hastalarda, LVEF değerinde başlangıca göre düşüş olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). LVEF, başlangıç değerlerinin saptanması için tedaviye başlamadan önce, ardından ilk bir aylık tedaviden sonra ve tedavinin bırakılmasına kadar en az 3 ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde değerlendirilmelidir. LVEF düzeyinde başlangıca göre ortaya çıkan azalma, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Laboratuvar değeri anormallikleri

Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri:

Vemurafenib ile kombinasyon halinde COTELLIC tedavisi uygulanan hastalarda, karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, özellikle ALT, AST ve ALP düzeylerinde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerle ilgili laboratuvar testleri, kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında ayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kan kreatinin fosfokinaz (CPK) artışı:

GO28141 çalışmasında (bkz. Bölüm 4.2) COTELLIC artı vemurafenib grubunun tedavisinde plasebo artı vemurafenib grubu tedavisine kıyasla kandaki CPK seviyesinde asemptomatik artış gözlemlenmiştir. Çalışmanın herbir tedavi grubunda, kanda CPK düzeyinde eş zamanlı bir artışla birlikte bir rabdomiyaliz vakası gözlemlenmemiştir.

Tablo 3'te tüm Dereceler ve Derece 3-4 için, ölçülmüş karaciğer laboratuvar anomalileri ve kreatitin fosfataz yükselmesi sıklığı gösterilmektedir:

Tablo 3 GO28141 Faz III çalışmasında gözlenen karaciğer fonksiyonu ve diğer laboratuvar testleri

Bildirilen laboratuvar verilerinde değişiklik	Kobimetinib + vemurafenib (n=247) (%)		Plasebo + vemurafenib (n=246) (%)
	Tüm Dereceler	Derece 3-4	Tüm Dereceler	Derece 3-4
Karaciğer fonksiyon testi
ALP yükselmesi	69	7	55	3
ALT yükselmesi	67	11	54	5
AST yükselmesi	71	7	43	2
GGT yükselmesi	62	20	59	17
Kan bilirubin yükselmesi	33	2	43	1
Diğer laboratuvar anomalileri
Kan CPK yükselmesi	70	12	14	<1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, hafif ya da orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kısıtlı veri vardır. Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda COTELLIC dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu: Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

COTELLIC'in çocuklar ve ergenlerde güvenliliği tam olarak belirlenmemiştir. COTELLIC'in güvenliliği, solid tümörleri olan 2 ila 17 yaşları arasındaki 55 pediyatrik hastada yapılan çok merkezli, açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasında değerlendirilmiştir. COTELLIC'in bu hastalardaki güvenlilik profili, yetişkin popülasyondaki ile tutarlı olmuştur (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu hastalarda COTELLIC'in vemurafenib ile kombinasyonu Faz III çalışmasında (n=247), 183 hasta (%74) 65 yaşından küçük, 44 hasta (%18) 65-74 yaşları arasında, 16 hasta (%6) 75-84 yaşları arasında ve 4 hasta (%2) 85 yaş ile üstüdür. Advers etki görülme oranı 65 yaşından küçük ve 65 yaş ile üstü hastalarda benzerdir. 65 yaş ile üstü hastaların, 65 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında kobimetinib tedavisinin kesilmesine yol açan ciddi advers etkileri yaşamaları daha olasıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e- posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda herhangi bir doz aşımı deneyimi olmamıştır. Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, COTELLIC tedavisi durdurulmalı ve destekleyici bakım uygulanmalıdır. COTELLIC ile doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.