BILAXTEN 20 mg 20 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ATC kodu RO6AX29. Sistemik kullanıma yönelik antihistaminler, sistemik kullanıma yönelik diğer antihistaminler.

Bilastin sedatif olmayan, seçici periferik H1 reseptörü antagonisti afinitesine sahip olup muskarinik reseptör afinitesi sergilemeyen, uzun süreli etki gösteren bir histamin antogonistidir.

Bilastin, tek doz uygulamasını takiben histamine bağlı kabarcık ve alevlenme şeklindeki deri reaksiyonlarını 24 saat süreyle inhibe etmiştir.

Alerjik rinokonjonktivit (mevsimsel ve sürekli) izlenen yetişkin ve adolesan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda 14-28 gün süreyle günde bir kez uygulanan bilastin 20 mg hapşırma, burun akıntısı, nazal kaşıntı, nazal konjesyon, oküler kaşıntı, gözlerde sulanma ve oküler kırmızılık gibi semptomların hafifletilmesinde etkili olmuştur. Bilastin semptomları 24 saat boyunca etkili şekilde kontrol altında tutmuştur.

Kronik idiopatik ürtiker hastalarıyla yapılan iki klinik çalışmada 28 gün süreyle günde bir kez uygulanan Bilastin 20 mg kaşıntı yoğunluğunun hafifletilmesinde, kabarcık sayısı ve büyüklüğünün yanısıra ürtikerin hastalarda yol açtığı rahatsızlığın azaltılmasında etkili olmuştur. Hastaların uyuma koşulları ve yaşam kalitelerinde iyileşme sağlanmıştır.

Bilastinle ilgili klinik çalışmalarda, 9 gönüllüde 7 gün süreyle günde 200 mg (klinik dozun 10 katı) dozunda veya ketokonazol (24 hasta) ve eritromisin (24 hasta) gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte uygulanması halinde dahi QTc intervalinde klinik anlamlılığa sahip uzama veya diğer herhangi bir kardiyovasküler etki gözlenmemiştir. Ayrıca 30 hastanın yer aldığı ayrıntılı bir QT çalışması yapılmıştır.

Önerilen doz olan 20 mg ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda bilastinin MSS güvenlilik profilinin plaseboya benzer olduğu ve somnolans insidansının plaseboya kıyasla istatistiksel fark göstermediği izlenmiştir. Klinik çalışmalarda günde bir kez 40 mg’a kadar olan dozlardaki bilastin psikomotor performansı etkilememiş ve standart sürüş testinde araç kullanma performansı üzerinde etkili olmamıştır.

Faz II ve III çalışmalarda yer alan yaşlı (>65 yaş) hastalarda etkililik veya güvenlilik bakımından genç hastalara kıyasla herhangi bir fark izlenmemiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Bilastin oral uygulamayı takiben hızla emilime uğramakta ve maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre yaklaşık 1.3 saat olmaktadır. Birikim gözlenmemiştir. Bilastinin ortalama oral biyoyaralanım değeri %61’dir.

  Dağılım:

  İn vitro ve in vivo çalışmalar bilastinin bir Pgp (bkz. 4.5 ketokonazol, eritromisin ve diltiazem ile etkileşim) ve OATP (bkz. 4.5 greyfurt suyu ile etkileşim) substratı olduğunu göstermiştir. Bilastinin BCRP veya renal OCT2, OAT1 ve OAT3 taşıyıcıları gibi bir taşıyıcı substratı olduğu gözlenmemiştir. İn vitro çalışmalar temelinde, bilastinin sistemik dolaşımda bulunan aşağıdaki taşıyıcıları inhibe etmesi beklenmemektedir: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ve NTCP; tahmini IC₅₀ hesaplanan klinik plazma C_maks değerinden çok yüksek olmak üzere > 300 gM olup, P-gp, OATP2B1 ve OCT1 için yalnızca hafif inhibisyon saptandığından ötürü, bu etkileşimler klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemektedir. Bununla birlikte, bu sonuçlar temelinde P-gp gibi instestinal mukozada bulunan taşıyıcıların bilastin tarafından inhibisyonu bertaraf edilemez.

  Terapötik dozlarda bilastin %84-90 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

  Biyotransformasyon:

  Bilastin in vitro çalışmalarda CYP450 izoenzimlerini uyarmamış veya inhibe etmemiştir.

  Eliminasyon:

  Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi çalışmasında tek doz 20 mg ¹⁴C-bilastin uygulaması sonrasında, uygulanan dozun yaklaşık %95’i idrarda (%28,3) ve feçeste (%66,5) değişmemiş bilastin olarak geri kazanılmış, bu durum bilastinin insanlarda önemli ölçüde metabolize edilmediğini doğrulamıştır. Sağlıklı gönüllülerde hesaplanan ortalama eliminasyon yarı ömrü 14,5 saattir.

  Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

  Bilastin, çalışılan doz aralığında (5 ila 220 mg) doğrusal farmakokinetik sergilemiş, bireyler arası değişkenliğin düşük olduğu gözlenmiştir.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek yetmezliği olan hastalar:

  Böbrek yetmezliği izlenen gönüllülerde yapılan bir çalışmada, yetmezlik izlenmeyen (GFR: >80 ml/dk/1,73 m²) gönüllülerde 737,4 (±260,8) ngxsa/ml olan ortalama (SD) AUC_0-/değeri hafif yetmezlik (GFR: 50-80 ml/dk/1,73 m²) izlenen gönüllülerde 967,4 (±140,2) ngxsa/ml’ye; orta şiddette yetmezlik (GFR: 30 - <50 ml/dk/1,73 m²) izlenen gönüllülerde 1384,2 (±263,23) ngxsa/ml’ye; şiddetli yetmezlik (GFR: < 30 ml/dk/1,73 m²) izlenen gönüllülerde 1708,5 (±699,0) ngxsa/ml’ye yükselmiştir. Bilastinin ortalama (SD) yarı ömrü yetmezlik izlenmeyen gönüllülerde 9.3 saat (± 2,8), hafif yetmezlik izlenen gönüllülerde 15,1 saat (± 7,7), orta şiddette yetmezlik izlenen gönüllülerde 10.5 saat (± 2,3), şiddetli yetmezlik izlenen gönüllülerde 18.4 saat (± 11,4) olmuştur. Bilastinin idrarla atılımı tüm gönüllülerde 48-72 saat sonrasında büyük ölçüde tamamlanmıştır. Böbrek yetmezliği izlenen hastalardaki plazma bilastin seviyeleri bilastinle ilgili güvenlilik aralığı içinde olduğundan dolayı, bu farmakokinetik değişikliklerin bilastin güvenliliği üzerinde klinik anlamlılığa sahip etki göstermesi beklenmemektedir.

  Karaciğer yetmezliği olan hastalar

  Karaciğer yetmezliği izlenen kişilerle ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bilastin insanlarda metabolize edilmemektedir. Böbrek yetmezliği çalışmasının sonuçları eliminasyona majör katkıda bulunan yolun renal eliminasyon olduğunu gösterdiğinden, bilastin eliminasyonunda biliyer atılımın yalnızca az bir miktarının rol alması beklenmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişikliklerin bilastin farmakokinetiği üzerinde klinik anlamlılığa sahip etki göstermesi beklenmemektedir.

  Yaşlı hastalar

  65 yaş üzerindeki hastalarla ilgili sınırlı miktarda veri bulunmaktadır. Yaşlılar ve gençler arasında bilastin farmakokinetiği bakımından istatistiksel derecede anlamlı olan herhangi bir fark izlenmemiştir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde, klinik dışı bilastin çalışmalarında insanlarda herhangi özel bir tehlike olduğu gösterilmemiştir.

    Üreme toksisitesi çalışmalarında bilastinin fetüs üzerindeki etkileri (sıçanlarda implantasyon öncesi ve sonrası kayıp, tavşanlarda kraniyal kemiklerin, sternumun ve ekstremitelerin kusurlu kemikleşmesi) yalnızca maternal toksik dozlarda ortaya çıkmıştır. NOAEL’lerdeki maruziyet seviyeleri önerilen terapötik dozdaki insan maruziyetini yeterince aşmaktadır (>30 kat).

    Sıçanlardaki fertilite çalışmalarında, 1000 mg/kg/gün’e kadar oral olarak uygulanan bilastin dişi veya erkek üreme organlarında herhangi bir etkiye yol açmamıştır. Çiftleşme, fertilite ve gebelik indeksleri etkilenmemiştir.

    Sıçanlarda yapılan ve ilaç konsantrasyonlarının otoradyografiyle belirlendiği dağılım çalışmasında görüldüğü gibi, bilastin MSS’de birikim yapmamaktadır.

    Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

    Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.