ZOSTAVAX 0.65 ml SC enjeksiyonluk süspansiyon hazırlamak için liyofilize toz içeren 1 flakon ve çözücü içeren kullanıma HAZI Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Virüs Aşısı

ATC kodu:    J07BK02

Etki mekanizması

Geçmişinde klinik su çiçeği öyküsü olmayan kişiler dahil, VZV enfeksiyonuna yakalanan herhangi bir kişi zoster gelişimi için risk taşır. Bu risk VZV’ye spesifik bağışıklıkta azalmayla nedensel olarak ilişkili görünmektedir. ZOSTAVAX’ın VZV’ye spesifik bağışıklığı güçlendirdiği gösterilmiştir; zoster ve komplikasyonlarına karşı koruma sağlayan mekanizmanın bu olduğu düşünülmektedir (bkz. İmmünoj eni site)

ZOSTAVAX’ın Sağladığı Klinik Etkinliğin Değerlendirilmesi 60 Yaş ve Üzerindeki Gönüllülerde Zona Önleme Çalışması (SPS)

ZOSTAVAX zoster ve PHN gelişme riskini plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır. Ayrıca ZOSTAVAX, HZ Ağrısı, Hastalık Yükü (HY) skoruyla ölçülen zosterle ilişkili ağrıyı da anlamlı olarak azaltmıştır (bkz. Tablo 2’deki sonuçlar ve tanım).

Tablo 2

Zona önleme çalışmasında ZOSTAVAX’ın plaseboya göre etkinliği

*Aşı etkinliği = aşı grubunda plasebo grubuna göre sonlanım noktası ölçümünde relatif azalma **Döküntü başladıktan en az 90 gün sonra ortaya çıkan veya devam eden klinik yönden anlamlı, zoster ile ilişkili ağn.

***HZ ağnsı Hastalık Yükü skoru, 6 aylık takip döneminde zoster ile ilişkili akut ve kronik zoster ağrısının insidansım, şiddetini ve süresini kombine olarak içeren birleşik bir skordur.

ZOSTAVAX’ın incelendiği plasebo-kontrollü, çift-kör bir çalışma olan Zona Önleme Çalışmasında (SPS) 60 yaş ve üzerindeki 38546 gönüllü ZOSTAVAX’ın tekli dozunu (n=19270) veya plasebo (n=19276) almak üzere randomize edilmiştir.

ZOSTAVAX zoster insidansım plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (315 olguya [5.4/1000 kişi-yıl] karşılık 642 olgu [11.1/1000 kişi-yıl]; p <0.001). ZOSTAVAX’ın zostere karşı koruyucu etkinliği %51 olmuştur (%95 GA: [%44 - 58]). ZOSTAVAX zoster insidansım 60-69 yaş arası kişilerde %64 (%95 GA: [%56 - 71]) ve 70 yaş ve üzerindeki kişilerde %38 (%95 GA: [%25 -48]) oranında azaltmıştır.

SPS’de zosterde azalma dermatomların neredeyse tümünde gözlenmiştir. Oftalmik zoster ZOSTAVAX ile aşılanan 35 gönüllüde ve plasebo alan 69 gönüllüde ortaya çıkmıştır. Görme bozukluğu ZOSTAVAX ile aşılanan 2 gönüllüde ve plasebo alan 9 gönüllüde saptanmıştır.

ZOSTAVAX PHN insidansım plaseboya göre azaltmıştır [(27 olguya [0.5/1000 kişi-yıl] karşılık 80 olgu [1.4/1000 kişi-yıl]; p<0.001). Bu çalışmada PHN, döküntü başladıktan en az 90 gün sonra ortaya çıkan veya devam eden, zoster ile ilişkili, klinik yönden anlamlı ağrı olarak tanımlanmıştır. ZOSTAVAX’ın PHN’ye karşı koruyucu etkinliği %67 olmuştur (%95 GA: [%48 - 79]). Sadece zoster gelişen gönüllülere bakıldığında, sonradan PHN gelişme riskinde bir azalma gözlenmiştir. Aşı grubunda, zosterden sonra PHN gelişme riski %9 (27/315) iken, plasebo grubunda %13 olmuştur (80/642). Bu etki daha yaşlı gönüllülerde (70 yaş ve üzeri) daha belirgin olmuş ve zosterden sonra PHN gelişme riski aşı grubunda %10 azalırken, plasebo grubunda %19 azalmıştır.

ZOSTAVAX, HZ ağrısı, hastalık yükü skorunu plaseboya göre yaklaşık %61 (%95 GA: [%51 -69]) azaltmıştır. Bu etki daha genç yaş grubunda (60-69 yaş arası) daha belirgin olmuş ve ZOSTAVAX’ın HZ ağrısı, Hastalık yükü üzerindeki etkinliği bu yaş grubunda %66 iken 70 yaş ve üzerindeki hastalarda %55 olmuştur; ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir

(p=0.266).

Tüm çalışma popülasvonunda şiddetli ağrılı HZ olgularının önlenmesi

ZOSTAVAX şiddetli ve uzun süreli ağrıya yol açan zoster insidansım (süreye göre şiddet skoru >600) plaseboya göre %73 (%95 GA: [%46- 87]) oranında azaltmıştır (sırasıyla, 11 olguya karşılık 40 olgu).

Zoster gelişen, asılanmış bireylerde süreye göre zoster ağrısının şiddetinde azalma Akut ağrı (0-30 gün süren ağrı) bakımından aşı grubu ile plasebo grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Süreye göre HZ ağrısı şiddet skoru aşı grubunda 89 (%95 GA: [%82 - 97]) iken plasebo grubunda 92 olmuştur (%95 GA: [%87 - 97]). Analjezik ilaçların genel kullanımı her iki çalışma grubunda benzer olmuştur.

PHN gelişen, aşılanmış kişilerde ZOSTAVAX PHN ile ilişkili (kronik) ağrıyı plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır. Döküntü başlangıcından 90 gün sonrasından itibaren takip döneminin sonuna kadarki zaman diliminde süreye göre şiddet skorunda %57 azalma olmuştur (ortalama skorlar ZOSTAVAX için 347, plasebo için 805; p=0.016).

Zoster gelişen aşılanmış kişilerde, ZOSTAVAX zoster ile ilişkili genel akut ve kronik ağrıyı plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır. Altı aylık (akut ve kronik) takip döneminde, süreye göre şiddet skorunda %22 azalma (p =0.008) ve şiddetli ve uzun süreli ağrılı HZ gelişme riskinde %52 (%95 GA: [%7 - 74]) azalma (%6.2’den %3.5’e) gözlenmiştir (süreye göre şiddet skoru >600).

Kısa Dönem Persistans Alt Çalışması (STPS):

STPS, aşı etkinliğinin persistansı hakkında ilave bilgi oluşturmak ve uzun dönem persistans alt çalışması (LTPS) için SPS’den gönüllü alt grubunu korumak amacıyla başlatılmıştır. STPS,

SPS’de önceden ZOSTAVAX ile aşılanmış 7,320 gönüllüyü ve önceden plasebo ile aşılanmış 6,950 gönüllüyü içermektedir. STPS’ye ortalama katılım yaşı 73.3’dür. STPS dönemi süresince, plasebo alıcılarına STPS’yi tamamladıklarında kullanmak üzere ZOSTAVAX teklif edilmiştir.

Aşı etkinliğinin STPS analizleri, SPS’de aşılama sorasındaki primer olarak 4 ila 7 yıl süresince toplanan verilere dayanmaktadır. STPS’de medyan takip ~1.2 yıl olmuştur (bir gün ila 2.2 yıl aralığında). STPS’de, ZOSTAVAX grubunda 84 [8.4/1000 kişi-yıl] ve plasebo grubunda 95 [14.0/1000 kişi-yıl] değerlendirilebilir HZ olgusu olmuştur. STPS takip periyodu süresince tahmin edilen aşı etkinliği HZ insidansı için % 40 (%95 GA: [% 18 ila % 56]), PHN insidansı için % 60 (%95 GA: [% -10 ila % 87]) ve HZ BOI için % 50 (%95 GA: [% 14 ila % 71]) olmuştur.

Uzun Dönem Persistans Alt Çalışması (LTPS):

STPS’nin tamamlanmasını takiben, LTPS SPS’de ZOSTAVAX ile önceden aşılanmış toplam 6,687 gönüllüde HZ, PHN ve HZ BOI’ye karşı koruma süresini değerlendirmiştir. LTPS’ye ortalama katılım yaşı 74.5’dir. Eşzamanlı plasebo kontrolü LTPS’de yapılamamıştır; aşı etkinliğini belirlemede önceki plasebo alıcılarından elde edilmiş veriler kullanılmıştır.

Aşı etkinliğinin LTPS analizleri, SPS’de aşılama sorasındaki primer olarak 7 ila 10 yıl süresince toplanan verilere dayanmaktadır. LTPS’de medyan takip -3.9 yıl olmuştur (bir hafta ila 4.75 yıl aralığında). LTPS’de, 261 hastada 263 [10.3/1000 kişi-yıl] değerlendirilebilir HZ olgusu olmuştur. LTPS takip periyodu süresince tahmin edilen aşı etkinliği HZ insidansı için % 21 (%95 GA: [% 11 ila % 30]), PHN insidansı için % 35 (%95 GA: [% 9 ila % 56]) ve HZ BOI için % 37 (%95 GA: [% 27 ila % 46]) olmuştur.

50-59 Yasındaki Gönüllülerde ZOSTAVAX Etkinlik ve Güvenlilik Çalışması (ZEST) ZOSTAVAX Etkinlik ve Güvenlilik Çalışması (ZEST), 50 ila 59 yaşındaki 22,439 gönüllünün tek doz ZOSTAVAX (n=l 1,211) veya placebo (n=l 1,228) almak üzere randomize edildiği ve medyan 1.3 yıl (0 ile 2 yıl aralığında) içerisinde zoster gelişimi için takip edildiği placebo kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmadır. Tüm şüphelenilen zoster olguları, klinik değerlendirme komitesi tarafından karara bağlanmıştır. Zoster olguları Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) [% 86] tarafından final olarak tespit edilmiş veya virüs belirlenmesinin yokluğunda klinik değerlendirme komitesi tarafından kararlaştırılmıştır [% 14],

ZOSTAVAX, plasebo ile karşılaştırıldığından zoster insidansım anlamlı olarak azaltmıştır (sırasıyla, 30 olguya [2.0/1000 kişi-yıl] karşılık 99 olgu [6.6/1000 kişi-yıl]; p<0.001). ZOSTAVAX’ın zostere karşı koruyucu etkinliği % 70 (% 95 GA: [% 54 ila % 81]) olmuştur.

ZOSTAVAX’m immünoi eni sitesi

Zona Önleme Çalışmasında (SPS), aşılamaya karşı immün yanıtlar çalışmaya dahil edilen gönüllülerin bir alt grubunda değerlendirilmiştir (N=1395). ZOSTAVAX aşılamadan sonraki 6 haftada plaseboya göre daha yüksek, VZV’ye spesifik immün yanıtlar oluşturmuştur. Hem glikoprotein enzime-bağlı immünosorbent analiz (gpELISA) ile ölçülen VZV antikor düzeyinde (1.7 kat fark, geometrik ortalama titre [GMT] 479 gpELISA ünitesi/mL’ye karşılık 288 gpELISA ünitesi/mL, p <0.001) hem de VZV interferon-gama enzime-bağlı immünospot (IFN-yELISPOT) testiyle ölçülen T hücre aktivitesinde artışlar (2.2 kat fark, geometrik ortalama sayı [GMC] 70’e karşı 32 spot oluşturan hücre/milyon periferik kan mononükleer hücresi [SFC/106 PBMC], p<0.001) gösterilmiştir. Aşılamadan 4 hafta sonra incelendiğinde, buzdolabında saklanabilen mevcut formülasyonun immünojenisitesinin ZOSTAVAX’ın daha önceki dondurulmuş formülasyonunun immünojenisitesiyle benzer olduğu gösterilmiştir.

ZOSTAVAX Etkinlik ve Güvenlilik Çalışmasında (ZEST), aşılamaya karşı immün yanıtlar ZETS’e dahil edilen gönüllülerin %10’luk random alt kohortunda değerlendirilmiştir (ZOSTAVAX için n=l,136 ve plasebo için n=l,133). ZOSTAVAX aşılamadan sonraki 6 haftada plaseboya göre daha yüksek, VZV’ye spesifik immün yanıtlar oluşturmuştur. Glikoprotein enzime-bağlı immünosorbent analiz (gpELISA) ile ölçülen VZV antikor düzeyinde artış (2.3 kat fark (%95 GA [2.2, 2.4]), geometrik ortalama titre [GMT] 664 gpELISA ünitesi/mL’ye karşılık 288 gpELISA ünitesi/mL, p <0.001) gösterilmiştir.

Eş zamanlı uygulamadan sonra immünoi eni site

Çift-kör, kontrollü klinik bir çalışmada 50 yaş ve üzerindeki 762 erişkin inaktif split influenza aşısı ile birlikte (N=382) veya ayrı olarak (N=380) uygulanan ZOSTAVAX’ın tekli dozunu almak üzere randomize edilmiştir. Aşılamadan 4 hafta sonra, birlikte veya ayrı uygulanan her iki aşıya karşı antikor yanıtları benzer olmuştur.

Çift-kör, kontrollü klinik bir çalışmada 60 yaş ve üzerindeki 473 erişkin 23-valan pnömokok polisakarid aşısı ile birlikte (N=237) veya ayrı olarak (N=236) uygulanan ZOSTAVAX’ın tekli dozunu almak üzere randomize edilmiştir. Aşılamadan dört hafta sonra, birlikte veya ayrı uygulanan her iki aşıya karşı VZV antikor yanıtları benzer olmamıştır (sırasıyla, GMT’ler 338 gpELISA ünitesi/mL’ye karşılık 484 gpELISA ünitesi/mL; GMT oranı = 0.70 (% 95 GA: [0.61, 0.80])). Aşılamadan 4 hafta sonra VZV antikor seviyeleri birlikte uygulamada 1.9 kat artarken (% 95 GA: [1.7, 2.1]; önceden belirlenmiş kabul kritelerini karşılayan), ayrı uygulamada 3.1 kart artmıştır (% 95 GA: [2.8, 3.5]). 23-valan pnömokok polisakarid aşısı antijenlerinin GMTTeri her iki grupta benzer olmuştur. İki aşının birlikte uygulandığı grupta daha yaygın olarak gözlenen başağrısı ve pnömokok aşısı enjeksiyon yeri eritemi ve şişmesi dışında, ZOSTAVAX ve 23-valan pnömokok polisakarid aşısının birlikte veya ayrı uygulanmasının güvenlilik profilleri arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Aşılamadan önce herpes zoster (HZ) öyküsü olan kişilerde immünoi eni site Çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize bir klinik çalışmada ZOSTAVAX’ın immünoj eni site ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla ZOSTAVAX aşılamadan önce herpes zoster (HZ) öyküsü olan 50 yaş ve üzerindeki 100 gönüllüye uygulanmıştır (bkz. bölüm 4.8). ZOSTAVAX aşılamadan 4 hafta sonra, plaseboya göre anlamlı olarak daha yüksek VZV’ye spesifik immün yanıt (gpELISA ile ölçüldü) oluşturmuştur (2.1 kat fark (%95 GA: [1.5 - 2.9]), p<0.001; GMT 812 gpELISA ünitesi/mL’ye karşılık 393 gpELISA ünitesi/mL). VZV antikor yanıtları 50-59 yaş arası kişilerde ve 60 yaş ve üzerindeki kişilerde genel olarak benzer olmuştur.

Kronik/idame sistemik kortikosteroidler kullanan kişilerde immünoi eni site Çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, çalışmaya katılmadan önce en az 2 hafta süresince kullanmış ve aşılamadan sonraki en az 6 hafta boyunca günlük 5 ila 20 mg’a eşdeğer dozlarda prednizonu kullanan, kronik/idame sistemik kortikosteroid tedavisi uygulanan 60 yaş ve üzerindeki 206 gönüllüye ZOSTAVAX uygulanmıştır ve ZOSTAVAX’ın immunoj eni sitesi ve güvenlilik profili değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, ZOSTAVAX aşılamadan sonraki altıncı haftada daha yüksek VZV-spesifık gpELIDA antikor GMTTarına (sırasıyla, GMT 531.1 gpELISA ünitesi/mL’ye karşılık 224.3 gpELISA ünitesi/mL) neden olmuştur. Aşılamadan sonraki immün yanıtının gpELISA ile ölçülen geometrik ortalama kat artışı 3.2 kat (% 95 GA: [2.0 - 2.7]) olmuş, plasebo grubunda ise 1.1 kat (% 95 GA: [1.0 -1.2]) olmuştur.

Tekrar aşılama

ZOSTAVAX ile tekrar aşılama gereksinimi veya tekrar aşılama zamanı henüz belirlenmemiştir.

Plasebo-kontrollü, çift-kör bir çalışmada 60 yaş ve üzerindeki 98 erişkin ilk dozdan 42 gün sonra ZOSTAVAX’m ikinci dozunu almıştır; aşı genel olarak iyi tolere edilmiştir. ZOSTAVAX’m ikinci dozundan sonra, aşıya bağlı advers olayların sıklığı ilk dozdan sonraki sıklıkla genel olarak benzer olmuştur.

Bağışıklığı bozulmuş kişiler

Bu aşı bağışıklığı bozulmuş kişilerde incelenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik klinik dışı çalışmalar gerçekleştirilmemiştir ancak Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde sunulan verilerin dışında, klinik güvenlilik açısından önemli olduğu kabul edilen hiçbir klinik dışı sorun yoktur.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.