ZORANTE %0.1 jel (30 gr) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler

ATC kodu: D05AX05

Etki mekanizması

Tazaroten hayvanda ve insanda hızlı estersizleştirme ile aktif formu olan soydaşı tazaroten karboksilik asidine (AGN 190299) dönüştürülmüş bir retinoid ön ilaçtır. AGN 190299 ("tazarotenik asit") retinoik asit reseptörü ailesinin her üç üyesine de bağlanır: RARa, RARB, ve RARy ancak RARB ve RARy için bağıl seçicilik gösterir ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Psöriazis: Psöriaziste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Topikal tazaroten hücre proliferasyonu ve hiperplazi ile ilişkili olan fare epidermal ornitin dekarboksilaz (ODC) aktivitesinin indüksiyonunu bloke eder. Hücre kültürü ve in vitro cilt modellerinde, tazaroten psöriazis hastalarının epidermisinde yüksek düzeylerde bulunan bir inflamasyon işaretleyicisi olan MRP8 ekspresyonunu baskılar. İnsan keratinosit kültürlerinde, oluşumu psoriatik ölçeğin bir elemanı olan boynuzlaşmış zarf oluşumunu inhibe eder. Tazaroten ayrıca insan keratinositlerinde büyüme baskılayıcı olabilecek ve tedavi edilen plakta epidermal hiperproliferasyonu inhibe edebilecek bir genin ekspresyonunu tetikler. Bununla birlikte, bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Akne: Akne vulgariste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Bununla birlikte, tazarotenin terapötik etkisinin temeli anti-hiperproliferatif, farklılaştırmanın normalleştirilmesi ve anti-inflamatuar etkilerine bağlı olabilir. Tazaroten gergedan fare cildinde korneosit birikimini inhibe etmiş ve kültürlenmiş insan keratinositlerinde zarf oluşumunu çapraz bağlamıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Asetilenik retinoid sınıfına ait tazaroten bir ön ilaç olup, deri bölgesinde de-esterleşme yoluyla aktif serbest formu olan tazarotenik aside dönüştürülür.

Tazarotenik asit, tazarotenin retinoid aktiviteye sahip tek bilinen metabolitidir.

Bu aktif metabolit gen ekspresyonunu spesifik olarak düzenler, böylece in vitro ve in vivo çalışmalarda gösterildiği üzere hücre proliferasyonunu, hiperplaziyi ve çeşitli dokularda farklılaşmayı modüle eder.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Psöriazis

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca günde bir kez uygulanan tazaroten %0,05 ve %0,1 jeller vücut yüzey alanını %20’ye kadar kaplayan stabil psöriazis plağının klinik işaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdan önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Çalışmalardan birinde hastalar tazaroten jel tedavisinin kesilmesini takiben ek olarak 12 hafta daha izlenmiştir. Bu iki çalışmada tedavi sonrasında ortalama referans değeri skorları ve referans değerinden değişiklikler (düşüşler) aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Psöriazis İçin İki Kontrollü Klinik Çalışmada Plak Kabarması, Kabuklanma ve Eritem

0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli ve 4=çok şiddetli olacak şekilde 0-4 ölçekle puanlanmış plak kabarması, kabuklanma ve eritem. B*=Ortalama Referans Değeri Şiddeti: C-12*=12 hafta tedavi sonunda Referans Değerinden Ortalama Değişiklik: C-24*=24 haftada Referans Değerinden Ortalama Değişiklik (tedavinin sonundan 12 hafta sonra).

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

%0,1 jel %0,05 jele göre daha etkilidir, ancak %0,05 jel %0,1 jele göre daha az lokal tahrişe sebep olabilir.

Akne

İki büyük taşıyıcı kontrollü çalışmada, hafif ile orta şiddetteki yüz bölgesi akne vulgaris tedavisinde günde bir kez uygulanan tazaroten %0,1 jel taşıyıcıya göre önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavi sonrasında lezyon sayılarında yüzde olarak düşüşler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

İki Kontrollü Klinik Çalışmada Akne İçin On İki Haftalık Tedavi Sonrasında Lezyonların Sayısında Düşüş

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  a) Genel özellikler

  Emilim:

  Topikal uygulamayı takiben, tazaroten aktif metaboliti olan tazarotenik asidi oluşturmak üzere

  esteraz hidrolizine tabi tutulur.

  Aşağıda açıklanan in vivo insan çalışmaları yaklaşık olarak 2 mg/cm² uygulanan ve ciltte 10 - 12 saat kadar bırakılan tazaroten jel kullanılarak yürütülmüştür. Pik plazma konsantrasyonu (C_mak_s) ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan (EAA) yalnızca aktif metabolite işaret eder.

  14C-tazaroten jel kullanılarak iki adet tekli, topikal doz çalışması yürütülmüştür. Dışkıdaki radyoaktiviteden belirlendiği şekilde sistemik absorpsiyon altı psoriatik hastada uygulanan dozun (oklüzyonsuz) %1’inden daha az ve altı sağlıklı hastada uygulanan dozun (oklüzyon altında) yaklaşık %5’i olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde %0,05 jel ile %0,1 jelin kıyaslandığı bir radyoaktif işaretsiz tek doz çalışmasında C_mak_s ve EAA değerlerinin %0,1 jel için %40 daha fazla olduğu görülmüştür.

  24 sağlıklı gönüllüde oklüzyonsuz olarak toplam vücut yüzeyinin %20’sine ölçülmüş %0,1 tazaroten jel dozları ile 7 günlük topikal uygulama sonrasında, tazarotenik asit için son dozdan 9 saat sonra meydana gelen C_mak_s 0,72 ± 0,58 ng/mL (ortalama ± SD) ve tazarotenik asit için EAA_0-24sa

  • 10,1 ± 7,2 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %0,91 ± 0,67’si olmuştur.

  Beş psöriatik hastada gerçekleştirilen 14 günlük bir çalışmada, ölçülmüş tazaroten %0,1 jel dozları oklüzyonsuz olarak ilgili cilde hemşire personel tarafından günlük olarak uygulanmıştır (toplam vücut yüzey alanının %8 ile 18’i; ortalama ± SD: %13 ± 5). Son dozdan 6 saat sonra meydana gelen tazarotenik asit C_mak_s değeri 12,0 ± 7,6 ng/mL ve tazarotenik asit EAA_0-24sa değeri 105 ± 55 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %14,8 ± 7,6’sı olmuştur. Bu sonuçların toplam vücut yüzeyinin %20’sini temsil etmek üzere ekstrapolasyonu tazarotenik asit için 18,9 ± 10,6 ng/mL C_mak_s ve 172 ± 88 ngsa/mL EAA_0-24sa tahminlerini vermiştir.

  Radyoaktif işaretli ilaç ve yeni eksize edilmiş insan veya insan kadavrası cildi kullanılarak gerçekleştirilen bir in vitro perkütanöz absorpsiyon çalışması, jelin topikal olarak uygulanmasından 24 saat sonra uygulanan dozun yaklaşık %4 ile 5’inin boynuzsu tabakada (tazaroten: tazarotenik asit = 5:1) ve %2 ile 4’ünün canlı epidermis-dermis katmanında (tazaroten: tazarotenik asit = 2:1) olduğunu göstermiştir.

  Dağılım:

  Plazmada küçük ana bileşikler saptanabilmiştir. Tazarotenik asit plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanmıştır (%99’dan daha fazla).

  Biyotransformasyon:

  Tazaroten ve tazarotenik asit idrar ve dışkı yollarıyla atılan sülfoksit, sülfon ve diğer polar metabolitlere metabolize olur.

  Eliminasyon:

  Normal, akne veya psöriatik cilde tazaroten topikal uygulamasını takiben tazarotenik asidin yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Sıçanlara 0,025, 0,050 ve 0,125 mg/kg/gün dozlarda oral uygulamayı takiben uzun süreli bir tazaroten çalışmasında karsinojenik risklerin artışına dair hiçbir gösterge görülmemiştir. Sıçanlardaki daha kısa süreli bir çalışmadaki farmakokinetik verilerine dayanılarak, en yüksek doz olan 0,125 mg/kg/gün dozun sıçanlarda 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,32 katına eşdeğer (vücut yüzey alanının %20’si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’i üzerine 2 mg/cm² tazaroten jel ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 0,38 katına eşdeğer sistemik maruziyet (EAAde) vermesi beklenmiştir.

    Foto ko-karsinojenite değerlendirmesinde, tüysüz farelerde 40 haftaya kadar jel formülasyondaki %0,001, %0,005 ve %0,01 konsantrasyonlarda tazarotende ultraviyole ışımaya aralıklı maruziyet ile kronik topikal dozlamayı takiben tümör başlangıcı medyan süresi düşmüş ve tümörlerin sayısı artmıştır.

    Farelerde 88 hafta süren %0,1’e kadar jel formülasyonda tazaroten uzun süreli topikal uygulama çalışmasında 0,125, 0,25 ve 1 mg/kg/gün (şiddetli dermal tahriş nedeniyle erkeklerde 41 hafta sonrasında 0,5 mg/kg/gün) doz seviyelerinin taşıyıcı kontrol hayvanlarıyla kıyaslandığında görünür hiçbir karsinojenik etki ortaya çıkarmadığı görülmüştür; tedavi edilmemiş kontrol hayvanları tamamen değerlendirilmemiştir. En yüksek dozda sistemik maruziyet (EAA_0-24sa) 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 2 katını (vücut yüzey alanının %20’sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’ine (hedeflenen) 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 2,5 katı olmuştur.

    Tazarotenin Salmonella ve E. coli kullanılan Ames miktar tayininde mutajenik olmadığı bulunmuş ve tazaroten bir insan lenfosit miktar tayininde yapısal kromozomal sapmalar oluşturmamıştır. Tazaroten ayrıca CHO/HGPRT memeli hücresi ileri gen mutasyonu miktar tayininde de mutajenik olmamıştır ve in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmamıştır.

    0,125 mg/kg/gün’e kadar tazaroten jel topikal dozlarıyla erkek hayvanlar çiftleşmeden 70 gün önce tedavi edildiğinde ve dişi hayvanlar çiftleşmeden 14 gün önce tedavi edilip gebelik ve emzirme süresince tedaviye devam edildiğinde sıçanlarda fertilitede hiçbir bozulma olmamıştır. Başka bir çalışmanın verilerine dayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,31 katı (vücut yüzey alanının %20’si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’i üzerine 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 0,38 katına eşdeğer olacaktır.

    2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastaların EAA_0-24sa değerinin 0,95 katı (vücut yüzey alanının %20’si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının

    %15’i üzerine (hedeflenen) 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 1,2 katı EAAde değeri sağlayan 1 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarla çiftleşmeden 70 gün önce tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansı ve fertilitede hiçbir bozulma gözlemlenmemiştir.

    2 mg/kg/gün’e kadar tazaroten oral dozlarıyla çiftleşmeden 15 gün önce ve gebeliğin 7. gününe kadar tedavi edilen dişi sıçanlarda çiftleşme performansı ya da fertilite parametrelerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte 2 mg/kg/gün dozda kızışma aşamalarının sayısında önemli bir düşüş ve gelişimsel etkilerde artış olmuştur. Bu doz 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen değerin 1,7 katı (vücut yüzey alanının %20’sine 2 topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’ine (hedeflenen) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 2,1 katı EAA_0-24sa  değeri sağlamıştır.

    F2 sağkalım ve gelişim de dahil F1 hayvanlarının üreme yetenekleri 0,125 mg/kg/gün tolere edilen maksimum dozda gebeliğin 16. gününden emzirmenin 20. gününe kadar F0 dişi ebeveyn sıçanlara tazaroten jel topikal uygulamasından etkilenmemiştir. Başka bir çalışmanın verilerine dayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,31 katı (vücut yüzey alanının %20’si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’i üzerine 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa    değerinin 0,38 katına eşdeğer

    olacaktır.

    Sıçanlarda gebeliğin 6. gününden 17. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (1,5 mg/m²/gün) topikal olarak uygulanan tazaroten %0,05 jel fetüsün vücut ağırlığında ve iskelet osifikasyonunda düşüşe neden olmuştur. Gebeliğin 6. gününden 18. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (2,75 mg/m² toplam vücut yüzey alanı/gün) tazaroten jel ile topikal olarak doz verilen tavşanlarda açık omurga, hidrosefali ve kalp anomalileri de dahil bilinen retinoid malformasyonları tekil insidansları kaydedilmiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda jel formülasyonda tazarotenin 0,25 mg/kg/gün topikal dozlarında tazarotenik aside sistemik günlük maruziyet (EAAde) 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenenin sırasıyla 0,62 ve 6,7 katı (vücut yüzey alanının %20’sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’ine (hedeflenen) 2 mg/cm² tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarındaki maksimum EAA_0-24sa   değerinin sırasıyla 0,78 ve 8,4 katı

    görülmüştür.

    Diğer retinoidlerle olduğu gibi, tazaroten deney hayvanlarına oral yolla verildiğinde 2 mg/cm² tazaroten jel % 0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalardakinin sıçanlar ve tavşanlar için sırasıyla 0,55 ve 13,2 katı (vücut yüzey alanının %20’sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15’i (hedeflenen) üzerine 2 mg/cm² tazaroten jel ile tedavi edilen akne hastalarındaki maksimum EAA_0-24sa değerinin sırasıyla 0,68 ve 16,4 katı EAA de değerlerinde sıçanlarda gelişmede gecikmeler görülmüştür ve sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler ve implantasyon sonrası kayıp gözlenmiştir.

    Emziren sıçanların cildine tek doz topikal ¹⁴C-tazaroten uygulandıktan sonra sütte radyoaktivite tespit edilmiştir. İlaçla ilişkili maddelerin süt yoluyla yavrulara geçebileceğini düşündürmektedir. Bu ilacın insan sütüne geçip geçmeyeceği bilinmemektedir. Tazarotenin emziren kadınlara uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır.

    Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

    Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.