ZENO 360 mg film kaplı tablet (30 film kaplı tablet) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelate edici ajanlar

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks, vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit kalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks (suda dağılabilen tablet); kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52’si 2 ila

• 5 yaş arasındadır. Bu denekler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki “vücuttan atılan demir: vücuda giren demir” oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar sağlamıştır.

Günde 10 mg/kg deferasiroks’un (suda dağılabilen tablet) 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir.

MRG kullanan sınırlı klinik veriler (başlangıçta kardiyak fonksiyonu normal olan 29 hasta) deferasirox ile 10-30 mg/kg/gün (dağılabilir tablet formülasyonu) 1 yıl süreyle uygulanmasının kalpteki demir seviyelerini de azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak, MRI T2*, 18,3’den 23 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasiroks suda dağılabilen tabletin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir.

Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterleri elde edilmiştir.

Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve 5 ve 10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28’i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks suda dağılabilen tablet dozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için, 3:1’lik bir doz oranı düşünülebilir (diğer bir deyişle, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan deferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir. Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli ender anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg’a kadar deferasiroks suda dağılabilen tablet karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalarda gözlenen benzer bir azalmaya yol açmıştır.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila <6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila <6 yaş arasındaki pediatrik hastalarda deferasiroks’un güvenlik ve tolerabilite profilinde, genel yetişkin ve yaşlı popülasyonla karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Klinik olarak anlamlı olmayan farklılıklar art arda > 2 durumda (% 3,1), serum kreatinin değerinde >% 33 ve normalin üst sınırının üzerinde artış ile alanin aminotransferaz (ALT) değerinde normalin üst sınırının 5 katından fazla artışı (% 4,3) içerir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve % 8,3’ünde ALT ve aspartat aminotransferazdaki artış tek olay olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, transfüzyona bağlı talasemi veya miyelodisplastik sendromlu 173 erişkin ve pediyatrik hasta güvenliliğini değerlendiren bir çalışmada, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler için karşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda, deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır. Çalışma 145 erişkin ve 21 pediatrik hastayı kapsamaktadır. Primer etkililik parametresi, 12 aylık tedaviden sonra karaciğer demir konsantrasyonunda (KDK) başlangıçtan sonra gözlenen değişim olmuştur. İkincil etkililik parametrelerinden biri, başlangıç ve dördüncü çeyrek arasındaki serum ferritinindeki değişikliktir. Başlangıç dozu 10 mg/kg/gün olan deferasiroks (suda dağılabilen tablet) toplam vücut demir göstergelerinde azalmaya neden olmuştur. Ortalama olarak, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) karaciğer demir konsantrasyonunda 3,8 mg Fe/g ka azalma, plasebo verilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artış (p <0,001) gerçekleşmiştir. Ortalama olarak serum ferritin, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) tedavi edilen hastalarda 222 mikrogram/L oranında azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artmıştır (p <0,001).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Deferasiroks film kaplı tabletler, Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tablet formülasyonu (360 mg), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin ( EAA, Eğri Altı Alan) altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mg) eşdeğerdir. Cmaks % 30 artış gösterse de (% 90 CI:% 20,3-% 40); klinik maruziyet / yanıt analizi, böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Oral deferasiroks’un (suda dağılabilir tablet formülasyonu) emiliminden sonra, doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saat arasındadır. Deferasiroks tabletlerindeki (suda dağılabilir tablet formülasyonu) deferasiroks’un mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozunun % 70’i kadardır. Film kaplı tabletin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımı dağılabilir tabletlere kıyasla % 36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve az yağlı (yağ içeriği kalorinin % 10’undan azını sağlar) veya yüksek yağ (yağ içeriği kalorinin % 50’sinden fazlasını sağlar) içeren gıda etki araştırmasında, EAA ve Cmaks değerleri, az yağlı yemekten sonra çok az düzeyde azalmıştır (sırasıyla % 11 ve % 16). Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cmaks değerleri artmıştır (sırasıyla % 18 ve % 29). Formülasyondaki değişikliğe bağlı olarak ve yüksek yağlı bir öğün etkisinden dolayı Cmaks’de artışlar birbirine eklenebilir. Bu nedenle film kaplı tabletlerin aç karna veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroks’un dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroks’un ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsakta dekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroks’un insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeydedir (dozun yaklaşık % 8’i). Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroks’un ana metabolik yolağı olan glukuronidasyon, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Hidroksiüre, deferasiroks metabolizmasını in vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84’ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroks’un ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan kısmı azdır (dozun % 8’i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. MRP2 ve MXR (BCRP) deferasiroks’un safra ile atılımında etkilidirler.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroks’un Cmaks and EAA0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü 1,3-2,3’tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - <17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroks’un görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroks’un yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks’un farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Klinik bir çalışmada hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan hastalarda 20 mg/ kg tek doz deferasiroks suda dağılabilen tabletin ortalama EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 16 oranında artmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 76 oranında artmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarda deferasiroks’un ortalama Cmaks değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada ilaca maruziyet 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

  In vitro genotoksisite testleri (Ames testi, kromozomal anomali testi) negatiftir. Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğerde olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/-heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

  Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

  Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

  En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.