ZELDOX 20 mg 56 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotik ATC kodu: N05A E04

Etki mekanizması:

Ziprasidonun; dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine karşı yüksek, ve serotonin tip 2A (5-HT2a) reseptörlerine karşı İse daha yüksek bir afinitesi vardır. Tek bir doz 40 mg uygulamasını takiben 12 saat sonra reseptör blokajı, pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak ölçüldüğünde serotonin tip 2A reseptörleri için %80’den fazla ve D2 reseptörleri için ise %50’den fazla olmuştur. Ziprasidon ayrıca serotonin 5-HT2C, 5-HTlDve 5-HT1A reseptörleri ile de etkileşir ki bu reseptörlere afinitesi D2 reseptörlerine olan afınitesine eşit veya daha fazladır. Ziprasidonun nöronal serotonin ve noradrenalin taşıyıcıları için orta dereceli bir afinitesi vardır. Ziprasidon histamin H(l)ve al fal (al) reseptörlerine orta dereceli bir afinite gösterir. Ziprasidonun muskarinik M(l) reseptörleri için afinitesi ihmal edilebilir derecededir.

Ziprasidonun hem serotonin tip 2A (5-HT2A) hem de dopamin tip 2 (D2) reseptörler için antagonist olduğu gösterilmiştir. Antipsikotik etkinin kısmen bu antagonist aktiviteierin kombinasyonu yolu ile olduğu ileri sürülmektedir. Ziprasidon ayrıca 5-HT2C ve 5-HT1D reseptörleri için güçlü bir antagonist, 5-HT1A reseptörleri için güçlü bir agonisttir ve norepinefrin ve serotoninin nöronal geri alınımım inhibe eder.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni

52 haftalık bir çalışmada ziprasidon, başlangıç tedavisine yanıt gösteren hastalarda devam tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkili olmuştur; ziprasidon gruplan arasında doz yanıt ilişkisi açısmdan belirgin bir kanıt bulunmamaktadır. Hem pozitif hem de negatif semptomları olan hastalan içeren bu çalışmada, ziprasidonun hem pozitif hem de negatif semptomlar üzerinde etkinliği gösterilmiştir.

Kısa dönemli çalışmalarda (4-6 hafta) yan etki olarak bildirilen vücut ağırlığında artış insidansı düşüktür ve ziprasidon ile tedavi edilen hastalar ile plasebo ile tedavi edilen hastalarda aynıdır (her ikisinde de %0.4). Bir senelik plasebo kontrollü bir çalışmada plasebo kullanan hasta grubunda ortalama 3 kg kilo kaybı gözlenirken, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda ortalama 1-3 kg’lık kilo kaybı gözlenmiştir.

■Çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada, vücut ağırlığı, insülin, total kolesterol ve trigliserid gibi metabolik parametrelerin açlık değerleri ve insülin direnci indeksi ölçülmüştür. Ziprasidon alan hastalarda bu metabolik parametrelerden hiçbirinde başlangıç değerlerine kıyasla belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir.

Bipolar Mani

Manili yetişkinlerde ziprasidonun etkinliği, ziprasidonun plasebo İle karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, 3 haftalık 2 çalışmayla ve ziprasidonun haloperidol ve plasebo ile karşılaştırıldığı çift kör, 12 haftalık bir çalışmayla belirlenmiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan, akut manik veya karma epizodlu bipolar I bozuklukla ilgili DSM-IV kriterlerini karşılayan yaklaşık 850 hastayı içermiştir. Çalışmalarda başlangıçta psikotik özelliklerin varlığı %49.7, %34.7 veya %34.9 olmuştur. Etkililik, Mani Derecelendirme Ölçeği (MRS) kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, Klinik Global İzlenim-Şiddet (CGI-S) ölçeği, eş-birincil veya ana ikincil etkililik değişkenidir. Ziprasidon tedavisi (günde iki kez 40-80 mg, ortalama günlük doz 120 mg) son vizitte (3 hafta) hem MRS hem de CGI-S skorlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha büyük iyileşmeyle sonuçlanmıştır. 12 haftalık çalışmada, haloperidol tedavisi (ortalama gUnlük doz

16 mg), ziprasidona (ortalama günlük doz 121 mg) göre MRS skorlarında anlamlı oranda fazla düşüşler sağlamıştır. Ziprasidon, tedaviye yanıtı 3. haftadan 12. haftaya kadar devam ettiren hastalann oranı bakımından, haloperidol ile benzer etkililik göstermiştir.

Ziprasidonun manik/depresif semptomların tekrarlamasını önlemedeki etkinliğini araştıracak uzun süreli klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geniş çaplı
pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasının sonuçları

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben ziprasidonun terminal yarılanma ömrü 6.6 saattir. Kararlı durum konsantrasyonuna 1-3 günde erişilir. Ziprasidonun oral alınan çoklu dozlarının, yiyeceklerle birlikte uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonlan tipik olarak doz alımından 6-8 saat sonra meydana gelir. Tok kamına uygulanan 20 ,mg dozun mutlak biyoyararlanımı %60’dır. Farmakokinetik çalışmalar ziprasidon biyoyararlanımı nin yiyecek varlığında %100’e kadar arttığını göstermiştir. Dolayısıyla ziprasidonun yemeklerle birlikte alınması tavsiye edilir. Aç kamına alındığında ziprasidonun emilimi %50 azalır. Yemeklerle birlikte alındığında ziprasidonun emilimi iki katma kadar artar. . .

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 1.5 L/ kg’dır. Ziprasidon %99’dan fazla oranda proteinlere bağlanır. Esas olarak albümin ve aı-asit glikoproteine bağlanan ziprasidonun in vitro plazma proteine bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı iki ilaç olan varfarin veya propranolol tarafından değiştirilmemiştir; ziprasidon da insan plazmasında bu iki ilacm bağlanmasını değiştirmemiştir. Dolayısıyla, yer değiştirme nedeniyle ziprasidonla ilaç etkileşimi potansiyeli minimum düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Ziprasidon primer olarak, ileri sürülen 3 yol ile temizlenir ve sirküle eden dört majör metabolit oluşturur: benzisotiyazol piperazin (BITP) sülfoksit, BITP sülfon, ziprasidon sülfoksit ve S-metil-dihidroziprasidon. Değişmemiş ziprasidon serumdaki total İlaç ile ilgili maddelerin yaklaşık % 44’ünü temsil eder.

Ziprasidon primer olarak iki metabolik yol ile metabolize olur. S-metildihidroziprasidon üretmek için redüksiyonu ve metilasyon metabolizmanın üçte ikisini oluşturur. Kalan üçte biri ise oksidatif metabolizmadır. İnsan karaciğer subselüler kısımdan yapılan in vitro çalışmalar, S-metİldihidroziprasidonun iki aşamada oluştuğunu göstermiştir. Bu çalışmalar, birinci aşamanın Öncelikle glutatyonun kimyasal redüksiyonu ve bunun yanı sıra aldehit oksitin enzimatik redüksiyonu aracılığı ile olduğunu göstermektedir. İkinci aşama ise tiyol metiltransferaz aracılığı ile metilasyondur. In vitro çalışmalar CYP3A4’ün, ziprasidonun oksidatif metabolizmasını katalize eden ana sitokrom P450 olduğunu göstermiştir.

Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksit, in vitro olarak test edildiğinde QTc uzaması oluşturabilecek özellikleri paylaşırlar. S-metil-dihidroziprasidon tahminen safra atılımı ile başlıca feçes yoluyla ve bir miktar da CYP3A4 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur. Ziprasidon sülfoksit renal atılım ile ve CYP3A4 ile katalizlenen sekonder metabolizma ile elimine edilir.

Bir faz I çalışmada, CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg/gün) serum ziprasidon konsantrasyonunu <%40 artırmıştır. Beklenen ziprasidon
Tmaks’ında serum S-metil-dihidroziprasidon konsantrasyonu ketokonazol tedavisi sırasında %55 artmıştır. Herhangi bir
QTc uzaması gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Ziprasidon terapötik doz aralığı olan günde 2 defa 40 mg - 80 mg tok karnına uygulamada lineer farmakokinetik sergiler.

Ziprasidon oral uygulamayı takiben büyük oranda metabolize edilir, sadece az bir bölümü idrarla (< %1) ve feçes (<%4) ile değişmeden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler 1

Böbrek yetmezliği:

Renal atılımın toplam klerense katkısının çok az olması nedeni ile, ziprasidon farklı derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalara uygulandığında, ziprasidon düzeylerinde artış gözlenmemiştir. Günde 2 defa 20 mg olarak 7 gün uygulamayı takiben, hafif (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), orta (kreatinin klerensi 10-29 ml/dak) ve ciddi (diyaliz gerektiren) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaca maruz kalma sağlıklı kişilerin (kreatinin klerensi > 70 ml/dak) %146, %87 ve % 75’i kadardır. Bu hastalarda metabolitlerin serum konsantrasyonlarının artıp artmadığı bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozdan kaynaklanan hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğunda (Child Pugh A veya B), oral uygulamayı takiben serum konsantrasyonları % 30 daha fazla ve terminal yarılanma ömrü normal hastalardakİnden yaklaşık 2 saat daha uzun olmuştur. Metabolitlerin serum konsantrasyonu üzerine karaciğer bozukluğunun etkisi bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

10 ila 17 yaşlarında pediyatrik hastalarda ziprasidonun farmakokinetiği vücut ağırlıklarındaki faklılıklara göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, yetişkinlerdekine benzerdir.

Sigara içenlerde:

Farmakokinetik taramada, sigara içenler ve içmeyenler arasmda anlamlı bir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Yaş ve cinsiyet:

32 hastanm katıldığı çoklu dozlu (8 günlük tedavi) bir çalışmada kadın ile erkek ya da yaşlı (>65 yaş) ile gençler (18-45 yaş) arasında ziprasidonun farmakokinetiğinde fark görülmemiştir. Kontrollü çalışmalarda hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik değerlendirmelerinde yaş veya cinsiyete bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle yaş veya cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Irk:

Irk etkilerini araştırmak üzere özel bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde ziprasidonun farmakokinetiğinde ırksal özelliklere bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle ırksal özelliklere bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Farmakokinetik etkileşim çalışmaları:

Kontrollü klinik araştırmalara kaydedilen şizofrenik hastaların popülasyon Iarmakokinetiğine ilişkin analiz benztropin, propranolol veya lorazepam ile klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

5.3.   Klinik ünccsi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

Oral uygulanan ziprasidon için klinik öncesi emniyet verileri, konvansiyonel çalışmalar olan emniyet farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan klinik öncesi emniyet verileri, insanlar üzerine özel bir zarar göstermemektedir. Tavsiye edilen maksimum insan dozunun
12 katı olan,
40 mg/kg/gün dozda köpeklerde yapılan 6 aylık çalışmada karaciğer enzim aktivitesinde artış ve intrahepatik kolestaz gözlenirken, bu bulgular

20 mg/kg/gün dozda (maksimum insan dozunun 6 katı) yapılan 1 senelik çalışmada gözlenmemiştir. Sıçanlarda vc tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında ziprasidonun teratojenitesine dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Fertilite ve doğan yavruların ağırlığında azalma gibi istenmeyen etkiler kilo alımında azalma gibi maternal toksisiteye yol açan dozlarda gözlenmiştir. Terapötik doz verilen insanlardaki maksimum konsantrasyonlara benzer olduğu düşünülen maternal plazma konsantrasyonlarında, artmış perinatal mortalite ve yavrunun fonksiyonel gelişmesinde gecikmc görülmüştür.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.