4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Lokal ileri ve metastatik leiyomiyosarkom ve liposarkomlu hastalarda daha öncesinde yeterli doz ve süreyle doksorubisin ve ifosfamid içeren kemoterapi rejimleri uygulanan hastalarda hastalığın progresyonunda kurtarma tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

YONDELIS, kemoterapi uygulamasında tecrübeli doktorların gözetiminde verilmelidir. Kullanımı, uzman onkologlar veya sitotoksik ajanların uygulanmasında uzmanlaşmış diğer sağlık personeliyle sınırlanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen başlangıç dozu, sikluslar arası üçer haftalık aralarla 24 saat süresince intravenöz infüzyon olarak verilen 1,5 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. İlacın santral venöz yoldan verilmesi kuvvetle önerilir (bölüm 6.6'ya bakınız).

Uygulama şekli

Tüm hastalar YONDELIS'ten 30 dakika önce hem anti-emetik profilaksi, hem de hepatoprotektif etkileri ortaya çıkarmak amacıyla intravenöz yoldan 20 mg deksametazon almalıdır. İhtiyaç halinde ilave antiemetik uygulanabilir.

YONDELIS ile tedavide aşağıdaki kriterler sağlanmalıdır:

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) ≥ 1.500/mm3

4.3. Kontrendikasyonlar

Trabektedin veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer yetmezliği

YONDELIS ile tedaviye başlamadan önce hastalar, karaciğer fonksiyonuna ait parametreler hakkındaki özel kriterleri karşılamalıdır. Karaciğer bozukluğuna bağlı olarak trabektedine sistemik maruziyet ortalama olarak iki kattır (bölüm 5.2'ye bakınız) ve dolayısıyla toksisitelerin riski artabileceği için aktif kronik hepatit gibi klinik önem taşıyan karaciğer hastalığı bulunan hastalar yakından takip edilmelidir ve ihtiyaç halinde doz ayarlanmalıdır. Serum bilirubin düzeyleri yüksek olan hastalar trabektedinle tedavi edilmemelidir (bölüm 4.2'ye bakınız).

Böbrek yetmezliği

Tedaviden önce ve tedavi sırasında kreatinin klirensi takip edilmelidir. Kreatinin klirensi monoterapi için <30 ml/dak ve kombinasyon tedavisi için <60 mL/dakika olan hastalarda trabektedin kullanılmamalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız).

Nötropeni ve trombositopeni

YONDELIS tedavisiyle ilişkili derece 3 veya 4 nötropeni ve trombositopeni çok sık olarak bildirilmiştir. Başlangıçta, ilk iki siklus sırasında haftalık olarak ve daha sonra sikluslar arasında bir kere olmak üzere lökosit formülü ve trombositleri de içeren tam kan sayımı yapılmalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız). Ateş gelişen hastalar hemen değerlendirilmek üzere sağlık kuruluşuna

başvurmalıdır. Ateş oluştuğunda mümkün olan en erken sürede etkin destek tedavisi başlatılmalıdır.

YONDELIS başlangıç nötrofil sayımı 1.500 hücre/mm3'den az olan ve başlangıç trombosit sayısı 100.000 hücre/mm3'den az olan hastalarda uygulanmamalıdır. Beş günden fazla devam eden ağır nötropeni (ANC<500 hücre/mm3) durumunda ya da nötropeniye ateş ya da enfeksiyonun eşlik ettiği durumlarda, doz azaltımı önerilmektedir (bölüm 4.2'ye bakınız).

Bulantı ve kusma

Tüm hastalara deksametazon gibi kortikosteroidler ile antiemetik profilaksisi yapılmalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız).

Rabdomiyoliz ve ciddi CPK yükselmesi (>5 x NÜS)

Trabektedin CPK > 2,5 x NÜS olan hastalarda kullanılmamalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız). Rabdomiyoliz seyrek olarak, genellikle miyelotoksisite, ciddi karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve/veya böbrek ya da çoklu organ yetmezliği ile ilişkili olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla; eğer bir hastada bu toksisitelerden biri ya da kaslarda zayıflık veya kas ağrısı gelişirse CPK yakından takip edilmelidir. Eğer rabdomiyoliz oluşursa, endike olan şekilde parenteral hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve diyaliz gibi destekleyici tedaviler vakit geçirilmeden uygulanmalıdır. Hasta tamamen iyileşene kadar YONDELIS ile tedavi kesilmelidir.

Rabdomiyolizle ilişkili olan tıbbi ürünler (örneğin statinler) trabektedinle birlikte kullanılıyorsa, rabdomiyoliz riski artabileceği için dikkat edilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testi (KFT) anormallikleri

Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferazda (ALT) geri dönüşümlü akut yükselmeler çoğu hastada bildirilmiştir. YONDELIS, bilirubini yükselmiş hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi siklusları arasında AST, ALT ve alkalen fosfataz değerlerinde yükselme oluşan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir (bölüm 4.2'ye bakınız).

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Santral venöz girişinin kullanılması kuvvetle tavsiye edilir (bölüm 4.2'ye bakınız). Trabektedin periferik venöz yoldan uygulanacak olursa hastalarda potansiyel olarak ciddi bir enjeksiyon yeri reaksiyonu gelişebilir.

Trabektedinin damar dışına kaçması (ekstravazasyonu), debridman gerektiren doku nekrozuna neden olabilir. Damar dışına kaçan trabektedinin antidotu yoktur. Ekstravazasyon lokal standart uygulamalar doğrultusunda tedavi edilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyim sırasında, trabektedinin monoterapi veya PLD ile kombinasyon uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili çok ender fatal sonuçlanım bildirilmiştir (bölüm 4.3 ve 4.8'e bakınız).

Kardiyak disfonksiyon

Hastalar kardiyak advers olaylar veya miyokard fonksiyon bozukluğu açısından izlenmelidir.

Trabektedin başlatılmasından önce ve 2 ila 3 aylık aralıklarla trabektedin kesilinceye kadar, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) ekokardiyogram veya multigasyon kazanım taraması (MUGA) ile belirlenmesini içeren kapsamlı bir kardiyak değerlendirme yapılmalıdır.

LVEF değeri normalin alt sınırından daha düşük (LVEF <LLN), önceki kümülatif antrasiklin dozu>300 mg/m2, yaş> 65 veya kardiyovasküler hastalık öyküsü (özellikle kardiyak tedavi alanlarda) olan ve monoterapi olarak trabektedin alan hastaların veya trabektedin ile kombinasyon halinde doksorubisin tedavisi alan hastaların kardiyak fonksiyon bozukluğu riski yüksek olabilir.

Derece 3 veya 4 kardiyak yan etkileri gösteren kardiyomiyopatili hastalarda veya LVEF değeri LLN'nin altına düşen hastalarda (LVEF'in ≥15'inde mutlak bir azalma veya <LLN ≥ % 5'inde mutlak bir azalma olarak değerlendirildi) trabektedin devam edilmemelidir.

Kapiler Kaçış Sendromu (CLS)

Trabektedin ile kapiler kaçış sendromu (CLS) olguları (ölümcül sonuçları içeren vakalar dahil) bildirilmiştir. Eğer hipotansiyon ile ya da hipotansiyon olmaksızın açıklanamayan ödem gibi olası CLS semptomları gelişirse, tedavi eden doktor serum albumin seviyesini yeniden değerlendirmelidir. Serum albumin seviyesindeki ani bir düşüş CLS göstergesi olabilir. Eğer diğer sebepler elendikten sonra CLS teşhisi doğrulanırsa, tedavi eden doktor trabektedin tedavisini durdurmalı ve tedavi kılavuzlarına göre CLS tedavisini başlatmalıdır (bölüm 4.2 ve 4.8'e bakınız).

Diğerleri:

YONDELIS'in CYP3A4 enziminin güçlü inhibitörleriyle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.5'e bakınız). Eğer bu mümkün değilse toksisiteler yakından takip edilmelidir ve trabektedin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Trabektedin, hepatoksisiteyle ilişkili tıbbi ürünlerle birlikte kullanılacaksa, hepatotoksisite riski artabileceği için dikkat edilmelidir.

Trabektedinin fenitoinle birlikte kullanılması fenitoin emilimini azaltarak konvülsiyonlarda kötüleşmeye neden olabilir. Trabektedinin fenitoinle veya canlı atenüe aşılarla birlikte kullanılması tavsiye edilmez ve sarı humma aşısıyla birlikte kullanılması özellikle kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Trabektedinin alkol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.5'e bakınız).

Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 3 ay sonrasına kadar etkin bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdır ve eğer gebelik gelişecek olursa tedavi eden doktoru hemen bilgilendirmelidir (bölüm 5.3'e bakınız). Üreme çağındaki erkekler tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonrasına kadar etkin bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdır (bölüm 4.6'ya bakınız).

Bu ilaç her flakonda 1 mmol'den (39 mg) daha az potasyum içerir, yani esas olarak “potasyum içermediği kabul edilirâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin trabektedin üzerine etkileri:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Trabektedin temel olarak CYP3A4 ile metabolize edildiği için, bu izoenzimi inhibe eden maddelerle birlikte kullanılması trabektedinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir. Benzer şekilde, CYP3A4'ün güçlü indükleyicileri ile birlikte uygulanması trabektedinin metabolik klerensini artırabilir. İki in vivo ilaç-ilaç etkileşimi Faz I çalışması ketokonazol ile trabektedin

maruziyetinde artma; rifampisin ile uygulandığında trabektedin maruziyetinde azalma eğilimi olduğunu göstermiştir.

Ketokonazol trabektedin ile uygulandığında, trabektedinin plazma maruziyeti Ciçin % 21, Eğri altında kalan alan (EAA) için % 66 artar fakat yeni bir güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin oral ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromisin veya aprepitant) ile trabektedinin birlikte kullanılması sırasında hastalar toksisiteler açısından yakından takip edilmeli ve eğer önlenebiliyorsa bu tür kombinasyonlardan kaçınılmalıdır. Eğer bu tür kombinasyonlar gerekli ise, toksisite oluşması durumunda uygun doz ayarlamaları yapılmalıdır (bölüm 4.2 ve 4.4'e bakınız).

Rifampisinin trabektedin ile birlikte uygulaması, trabektedinin plazma maruziyetinin Ciçin % 22, EAA için % 31 azalması ile sonuçlanmıştır. Bu sebeple, eğer önlenebiliyorsa trabektedinin güçlü CYP3A4 indükleyici maddeler (örneğin rifampisin, fenobarbital, sarı kantaron adıyla bilinen Saint John's Wort bitkisi) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.4'e bakınız).

Tıbbi ürünün hepatotoksisitesi nedeniyle trabektedin ile tedavi süresince alkol tüketiminden kaçınılmalıdır (bölüm 4.4'e bakınız).

Preklinik veriler trabektedinin P-gp için bir substrat olduğunu göstermiştir. Siklosporin ve verapamil gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanımı trabektedinin dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu tip etkileşimin MSS toksisitesi gibi toksisitelerle bağlantısı ortaya konmamıştır. Bu gibi durumlarda dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlar tedavi sırasında, ve tedaviden 3 ay sonrasına kadar etkin bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdırlar ve eğer gebelik gelişecek olursa tedavi eden doktoru hemen bilgilendirmelidirler (bölüm 5.3'e bakınız).

Üreme çağındaki erkekler tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonrasına kadar etkin bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdırlar (bölüm 4.4'e bakınız).

Eğer tedavi sırasında gebelik gelişecek olursa genetik danışmanlık alınmalıdır.

Gebelik dönemi

İlaca maruz kalan gebeler hakkında yeterli klinik veri yoktur. Ancak bilinen etki mekanizması temelinde, gebelik sırasında trabektedin kullanımı ciddi doğum defektlerine yol açabilir. Gebe sıçanlara uygulanan trabektedinin plasentayı geçtiği görülmüştür. Trabektedin, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik meydana gelirse hastalar, fetüse olan potansiyel riskler konusunda bilgilendirilmeli (bölüm 5.3'e bakınız) ve dikkatle takip

edilmelidir. Eğer trabektedin gebelik sonunda kullanılacak olursa, yeni doğanlar potansiyel advers etkiler açısından dikkatle takip edilmelidir.

Trabektedinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. YONDELIS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Trabektedinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlarda trabektedinin sütle atılımı çalışılmamıştır. Tedavi sırasında ve sonrasındaki 3 ay emzirme kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme çağındaki erkekler tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonrasına kadar etkin bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdırlar (bölüm 4.4'e bakınız).

Trabektedinin genotoksik etkileri olabilir. YONDELIS ile tedaviye bağlı olası geri dönüşümsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce yumurta veya spermin muhafazasına ilişkin tavsiyeye başvurulmalıdır. Tedaviden sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastalara da genetik danışmanlık önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerine etkileri hakkında yapılmış çalışma yoktur. Ancak trabektedin alan hastalarda yorgunluk ve/veya asteni bildirilmiştir. Tedavi sırasında bu olaylardan herhangi birini yaşayan hastalar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

YONDELIS ile tedavi edilen hastaların çoğunda (monoterapide % 91 ve kombine terapide % 99.4) herhangi bir derecede advers reaksiyon ve üçte birinden azında derece 3 veya 4 ciddi advers reaksiyon (monoterapide % 10 ve kombine terapide % 25) oluşması beklenir. Herhangi bir derecede en sık görülen advers reaksiyonlar nötropeni, bulantı, kusma, AST/ALT seviyelerinde artış, anemi, yorgunluk, trombositopeni, anoreksi ve diyare idi.

Fatal advers reaksiyonlar monoterapi ile tedavi edilen hastaların % 1,9'unda ve kombine terapi ile tedavi edilen hastaların %0.6'unda oluşmuştur. Bunlar çoğunlukla pansitopeni, febril nötropeni (bazılarında sepsis), hepatik tutulum, renal veya çoklu organ yetmezliği ve rabdomiyolizin de bulunduğu olayların kombinasyonu sonucu olmuştur.

Tablolaştırılmış advers reaksiyonların özeti

YONDELIS'in aşağıdaki güvenlilik profili klinik çalışmalarda, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında ve spontan bildirimlerde raporlanan advers reaksiyonlara dayanmaktadır.

Aşağıda, önerilen tedavi şeması YONDELIS ile tedavi edilen yumuşak doku sarkomlu ve over kanserli hastalarda bildirilen advers reaksiyonları gösterilmektedir. Sıklıkları tespit etmek için hem advers olaylar, hem laboratuvar değerleri kullanılmıştır.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan, ≥1/1.000 ila <1/100; seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenik enfeksiyon	Sepsis	Septik şok
Kan ve lenf sistemi hastalıklaırı	Nötropeni Trombositopeni Anemi Lökopeni	Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştahta azalma	Dehidrasyon Hipokalemi
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Sersemlik Tat almada bozukluk Periferik sensöriyel nöropati Senkop*
Kardiyak hastalıklar		Çarpıntı* Sol ventriküler disfonksiyonu*
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon Flushing/Ateş basması	Kapiler kaçış sendromu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne Öksürük	Pulmoner emboli*	Akciğer ödemi
Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı Bulantı Kusma Konstipasyon Diyare Stomatit	Dispepsi
Hepato-bilier hastalıklar	Alanin aminotransferaz artışı Aspartat aminotrasnferaz artışı Kanda alkalen fosfataz artışı	Gama-glutamil transferaz artışı		Karaciğer yetmezliği

	Kanda bilirubin artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Palmo-plantar eritrodizestezi sendromu *	Döküntü Alopesi Deri hiperpigmentasyonu*
Kas ve iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Sırt ağrısı Kanda kreatin fosfokinaz seviyesinde artışı	Artralji Miyalji	Rabdomiyoliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk Pireksi Ödem Mukozal inflamasyon*	Enjeksiyon yeri reaksiyonları	Ekstravazasyon Yumuşak doku nekrozu
Araştırmalar	Kanda kreatin seviyesinde artış Kanda albumin azalması	Kilo azalması

* Sadece over kanseri hastaları için advers ilaç reaksiyonu, 3 haftada bir trabektedin (1.1 mg/m) ve PLD (30 mg/m) veya 4 haftada bir PLD (50 mg/m) alan 672 hastanın katıldığı randomize bir faz 3 çalışması ET743-OVA-301'dan gelen veriler ve her 3 haftada bir PLD (30 mg/m) ve ardından trabektedin (1.1 mg/m) veya her 4 haftada bir tek başına PLD (50 mg/m) alan 576 hastayı kaydeden ET743-OVC-3006'dan gelen veriler

ET743-OVA-301'de YONDELIS+pegile lipozomal doksorubisin kolunda, beyaz ırktan olmayan hastalarda (genel olarak Asyalılar), beyaz ırktan olan hastalara göre derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar (% 96'ya % 87) ve ciddi advers reaksiyonlar (% 44'e % 23 tüm seviyeler) daha yüksek insidansa sahiptir. Bu farklılıkların, temel olarak nötropeni (% 93'e % 66), anemi (% 37'ye % 14) ve trombositopeni (% 41'e % 19) ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. Fakat, ciddi enfeksiyonlar veya kanama, veya ölüm veya tedavi sonlandırılması gibi durumlara sebebiyet veren hematolojik toksisiteyle alakalı klinik komplikasyonlar insidansı her iki alt popülasyonda da benzer bulunmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı En sık görülen advers reaksiyonlar:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni:

Nötropeni en yaygın görülen hematolojik toksisitedir. Nötropeni öngörülebilir bir hızlı başlangıç ve geri dönüşüm kalıbı sergilemiş ve nötropeniye nadiren ateş veya enfeksiyon eşlik etmiştir. Nötrofil düzeyleri medyan 15'inci günde en düşük düzeylerine inerek bir hafta içinde düzelmiştir. Her siklusta yapılan analizde derece 3 nötropeni yaklaşık % 19, derece 4 nötropeni ise yaklaşık % 8 oranında görülmüştür. Febril nötropeni bu popülasyondaki hastaların % 2'sinde ve siklusların <% 1'inde oluşmuştur.

Trombositopeni:

Trombositopeniyle ilişkili kanama olayları hastaların <% 1'inde oluşmuştur. Bu hastalarda her siklusta yapılan analizde derece 3 trombositopeni siklusların yaklaşık % 3'ünde, derece 4 trombositopeni ise <% 1'inde görülmüştür.

Anemi:

Monoterapi ve kombinasyon rejimleriyle tedavi edilen hastaların sırasıyla % 93 ve % 94'ünde anemi görülmüştür. Temelde anemik hastaların yüzdeleri sırasıyla % 46 ve % 35 idi. Monoterapi rejimiyle tedavi edilen hastalarda her bir siklusta gerçekleştirilen analiz, siklus başına sırasıyla yaklaşık olarak % 3 ve % 1 derece 3 ve 4 anemi göstermiştir.

Hepatobiliyer hastalıklar AST/ALT artışları:

Hem AST, hem de ALT için zirve değerlere ulaşmak için gereken medyan zaman 5 gündü. Değerlerin çoğu 14-15. günde derece 1'e inmiş veya normalleşmiştir (bölüm 4.4'e bakınız). AST'de derece 3 yükselme siklusların % 12'sinde, ALT'de derece 3 yükselme siklusların % 20'sinde oluşmuştur. AST'de derece 4 artış, siklusların % 1'nde, ALT'de derece 4 yükselme siklusların % 2'sinde olmuştur. Transaminaz yükselmelerinin çoğu 15 gün içinde derece 1 seviyeye veya tedavi öncesindeki değerlere doğru düzelmiştir ve siklusların % 2'sinden daha azında düzelme zamanı 25 günden daha uzun olmuştur. AST ve ALT artışları kümülatif bir kalıp izlememiş, fakat zaman içinde daha düşük seviyede yükselme eğilimi göstermiştir.

Hiperbilirubinemi:

Bilirubin düzeyleri yükselmeye başladıktan yaklaşık 1 hafta sonra zirve yapar ve yine yükselmeye başladıktan 2 hafta sonra düzelir.

Ağır toksisiteye işaret eden karaciğer fonksiyon testleri (Hy's kanunu kriterlerini karşılayan) ve ağır karaciğer hasarının klinik bulguları yaygın olmamıştır; sarılık, hepatomegali veya karaciğer ağrısını içeren tekil belirti ve bulguların insidansı % 1'den daha düşüktür. Hepatik hasar durumunda mortalite, hastaların % 1'inden daha azında gelişmiştir.

Diğer advers reaksiyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Trabektedin ile tedavi edilen ve altta yatan ciddi tıbbi tablolara sahip olan hastalarda, gerek klinik araştırmalarda, gerekse pazarlama sonrası dönemde ender olarak karaciğer yetmezliği olguları (fatal sonuçlanan olgular dahil) bildirilmiştir. Bu olgularda gözlenen trabektedin toksisite artışına katkıda bulunmuş olabilecek bazı potansiyel risk faktörleri, önerilen kılavuzlara göre yapılmayan doz uygulamaları, çok sayıda CYP3A4 substratı veya inhibitörüne bağlı potansiyel CYP3A4 etkileşimleri, ya da deksametazon profilaksisinin yapılmayışıdır.

Kapiler Kaçış Sendromu (CLS): Trabektedin ile kapiler kaçış sendromu (CLS) olguları (ölümcül sonuçları içeren vakalar dahil) bildirilmiştir (bölüm 4.4'e bakınız).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Trabektedinin doz aşımının etkileri konusundaki veriler kısıtlıdır. Beklenen ana toksisiteler gastrointestinal toksisite, kemik iliği baskılanması ve karaciğer toksisitesidir. Hali hazırda trabektedine özgü bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar yakından takip edilmeli ve ihtiyaca göre semptomatik destek tedavi önlemleri uygulanmalıdır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.