5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar - Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen diğer ilaçlar.

ATC kodu: M05BX04.

Etki mekanizması

RANKL, transmembran ya da çözünür protein halinde bulunur. RANKL, resorpsiyondan sorumlu tek hücre tipi olan osteoklastların oluşumu, işlevi ve sağkalımı için önemlidir. RANKL tarafından uyarılan yüksek osteoklast aktivitesi, metastatik kemik hastalığında ve multipl miyelomda kemik yıkımı konusunda kilit öneme sahip bir mediyatördür. Denosumab, yüksek bir afiniteyle ve spesifik olarak RANKL'yi hedefleyen ve ona bağlanarak RANKL/RANK etkileşimini engelleyen ve osteoklast sayısının ve işlevinin azalmasına yol açan, böylece kemik resorpsiyonunu ve kanserden kaynaklanan kemik yıkımını azaltan bir insan monoklonal antikorudur (IgG2).

Dev hücreli kemik tümörleri, RANK ligandını eksprese eden neoplastik stromal hücreler ve RANK eksprese eden osteoklast benzeri dev hücrelerle karakterizedir. Dev hücreli kemik

tümörü bulunan hastalarda, denosumab RANK ligandına bağlanır ve osteoklast benzeri dev hücreleri anlamlı ölçüde azaltır veya ortadan kaldırır. Sonuç olarak, osteoliz azalır ve proliferatif tümör stromasının yerine non-proliferatif, farklılaşmış (diferansiye), yoğun dokulu yeni kemik gelir.

Farmakodinamik etkiler

Kemik tutulumu olan ileri evre malignitelerin bulunduğu hastalarla ilgili faz II klinik çalışmalarda, 4 haftada bir (Q4W) veya 12 haftada bir subkütan (SK) dozlamayla XGEVA® uygulanması kemik rezorpsiyonu (uNTx/Cr, serum CTx) belirteçlerinde hızlı bir azalmayla sonuçlanmış, önceden bifosfonat tedavisine veya başlangıçtaki uNTx/Cr düzeyine bağlı olmaksızın 1 hafta içinde uNTx/Cr için medyan azalmaların %80 oranında olduğu kaydedilmiştir. Kemik tutulumu olan ileri evre malignitelerin bulunduğu hastalarla ilgili faz III klinik çalışmalarda, yaklaşık %80 medyan uNTx/Cr azalmaları 49 haftalık XGEVA® (Q4W 120 mg) tedavisi boyunca kalıcı olmuştur.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, ilerlemiş kanseri olan veya dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalarda XGEVA® için nötralize edici antikorlar gözlemlenmemiştir. Hassas bir immünolojik miktar tayini kullanılarak yapılan testlerde, 3 yıla kadar sürelerle denosumab tedavisi verilen hastaların %1'inden azı nötralize edici olmayan bağlanıcı antikorlar bakımından pozitif bulunmuş ve bunlarda farmakokinetik, toksisite ya da klinik yanıt bakımından bir farklılık kanıtına rastlanmamıştır.

Solid tümörlerden metastaz oluşmuş hastalarda klinik etkililiği ve güvenliliği

4 haftada bir uygulanan 120 mg XGEVA® SC ve 4 haftada bir uygulanan 4 mg IV zoledronik asidin (düşük renal fonksiyon için doz ayarlaması yapılmış) etkililiği ve güvenliliği, kemik tutulumlu ilerlemiş malignitesi bulunan IV-bisfosfonat kullanmamış hastalarla yapılan şu üç randomize, çift kör, aktif-kontrollü çalışmayla kıyaslanmıştır: Meme kanseri bulunan (çalışma 1), diğer solid tümörler ya da multipl miyelomu bulunan (çalışma 2) ve kastrasyona dirençli prostat kanseri bulunan erişkinler (çalışma 3). Bu aktif-kontrollü klinik çalışmalarda, 5.931 hastada güvenlilik değerlendirilmiştir. ÇO ya da çene osteomiyeliti öyküsü, ağız cerrahisi gerektiren aktif bir diş ya da çene sorunu, iyileşmemiş diş/ağız cerrahisi bulunan ya da invazif bir dental prosedür geçirmesi planlanan hastalar, bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Primer ve sekonder sonlanım noktalarında, bir ya da daha fazla iskeletle ilişkili olayın (SRE) varlığı değerlendirilmiştir. XGEVA®'nın zoledronik aside üstünlüğünün kanıtlandığı çalışmalarda, hastalara önceden belirlenmiş 2 yıllık uzatma tedavisi fazında açık etiketli XGEVA® sunulmuştur. SRE aşağıdakilerden herhangi biri olarak tanımlanmıştır: patolojik kırık (vertebral veya vertebra dışı), kemiğe yönelik radyasyon tedavisi (radyoizotop kullanımı dahil), kemik ameliyatı veya omurilik sıkışmasından herhangi biri olarak SRE tanımlanmıştır.

XGEVA®, solid tümörlerden kaynaklanan kemik metastazı bulunan hastalarda SRE gelişimi ve çoklu SRE (ilk ve takip edenler) gelişimi riskini azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2. Kemik tutulumlu ilerlemiş maligniteleri bulunan hastalarda etkililik sonuçları

	Çalışma 1 meme kanseri		Çalışma 2 diğer solid tümörler** ya da multipl miyelom		Çalışma 3 prostat kanseri		(birleştirilmiş analiz) İleri evre kanser
	XGEVA	zoledronik asit	XGEVA	zoledronik asit	XGEVA	zoledronik asit	XGEVA	zoledronik asit
N	1.026	1.020	886	890	950	951	2.862	2.861
İlk SRE
Medyan zaman (ay)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Medyan zamanlar arasındaki fark (ay)	NA		4,2		3,5		8,2
HR (%95 CI) / RRR (%)	0,82 (0,71-0,95) / 18		0,84 (0,71-0,98) / 16		0,82 (0,71-0,95) / 18		0,83 (0,76-0,9) / 17
Eşit etkililik / Üstünlük p-değerleri	< 0,0001† / 0,0101â€		0,0007† / 0,0619â€		0,0002† / 0,0085â€		< 0,0001 / < 0,0001
Gönüllülerin oranı (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
İlk ve takip eden SRE*
Ortalama sayı/hasta	0,46	0,6	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Oran (%95 CI) / RRR (%)	0,77 (0,66-0,89) / 23		0,9 (0,77-1,04) / 10		0,82 (0,71-0,94) / 18		0,82 (0,75-0,89) / 18
Üstünlük p-değeri	0,0012â€		0,1447â€		0,0085â€		< 0,0001
Yıllık SMR	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
İlk SRE ya da HCM
Medyan zaman (ay)	NR	25,2	19	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (%95 CI) / RRR (%)	0,82 (0,7-0,95) / 18		0,83 (0,71-0,97) / 17		0,83 (0,72-0,96) / 17		0,83 (0,76-0,9) / 17
Üstünlük p-değeri	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
İlk kemik radyasyonu
Medyan zaman (ay)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (%95 CI) / RRR (%)	0,74 (0,59-0,94) / 26		0,78 (0,63-0,97) / 22		0,78 (0,66-0,94) / 22		0,77 (0,69-0,87) / 23
Üstünlük p-değeri	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

CI = güven aralığı; NR = ulaşılamamıştır; NA = mevcut değil; HCM = malignite hiperkalsemisi; SMR = iskelet morbidite oranı; HR = Risk Oranı; RRR = Rölatif Risk Azalması † 1, 2 ve 3 numaralı çalışmalar için ayarlanmış p-değerleri sunulmuştur (ilk SRE ve ilk ve takip eden SRE sonlanım noktaları);

* Zaman içinde görülen tüm iskelet olaylarını açıklar; yalnızca bir önceki olaydan ≥ 21 gün sonra görülen olaylar sayılmıştır.

** NSCLC, renal hücreli kanser, kolorektal kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, mesane kanseri, baş ve boyun kanseri, GI/genitoüriner kanser ve diğerleri dahil, meme ve prostat kanseri hariç.

Şekil 1. Zaman - çalışma sırasındaki ilk SRE için Kaplan-Meier çizimleri



GRH2312TR v1

Solid tümörlerden metastaz oluşmuş hastalığın ilerlemesi ve genel sağkalım

Hastalığın ilerlemesi, bu üç çalışmada ve üç çalışmanın önceden tanımlanmış birleştirilmiş

analizinde XGEVA® ve zoledronik asit için benzer bulunmuştur.

Kemik tutulumlu ilerlemiş maligniteleri bulunan hastalarda genel sağkalım değerleri, XGEVA® ve zoledronik asit için 1, 2 ve 3 çalışmalar arasında dengelenmiştir: Meme kanseri bulunan hastalar (risk oranı ve %95 CI: 0,95 [0,81-1,11]), prostat kanseri bulunan hastalar (risk oranı ve %95 CI: 1,03 [0,91-1,17]) ve diğer solid tümörleri ya da multipl miyelomu bulunan hastalar (risk oranı ve %95 CI: 0,95 [0,83-1,08]). 2 numaralı çalışma (diğer solid tümörleri ya da multipl miyelomu bulunan hastalar) için yapılan bir post-hoc analizde, kademelendirme için kullanılan 3 tümör tipiyle (küçük hücreli dışı akciğer kanseri, multipl miyelom ve diğer) ilgili genel sağkalım değerleri incelenmiştir. Genel sağkalım, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde XGEVA® için daha uzun (risk oranı [%95 CI]: 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), multipl miyelomda zoledronik asit için daha uzun (risk oranı [%95 CI]: 2,26 [1,13-4,5]; n = 180) ve diğer tümör türleri için XGEVA® ve zoledronik asit arasında benzerdir (risk oranı [%95 CI]: 1,08 (0,9-1,3); n = 894). Bu çalışmada prognoz faktörleri ve anti-neoplastik tedaviler kontrol edilmemiştir. 1, 2 ve 3 numaralı çalışmalardan alınan önceden tanımlanmış kombine analizde, XGEVA® ve zoledronik asit için genel sağkalım oranları benzer bulunmuştur (risk oranı ve %95 CI 0,99 [0,91-1,07]).

Ağrı üzerindeki etkisi

Ağrıda iyileşmeye kadar geçen süre (BPI-SF en kötü ağrı skorunda başlangıca göre 2 puan ve üstünde azalma), denosumab ve zoledronik asit için her çalışmada ve entegre analizde benzerdir. Birleşik veri setinin post-hoc bir analizinde, ağrının kötüleşmesine kadar geçen medyan süre (> 4 puan en kötü ağrı skoru), başlangıçta hafif ağrısı olan ya da hiç ağrısı olmayan hastalar için XGEVA® için zoledronik aside kısayla daha geçtir (198 güne karşılık 143 gün) (p = 0,0002).

Multipl miyelom hastalarında klinik etkililik

XGEVA®, yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında XGEVA® ile zoledronik asidin karşılaştırıldığı uluslararası, randomize (1:1), çift kör, aktif kontrollü çalışma olan çalışma 4'te değerlendirilmiştir.

Bu çalışmada, en az bir kemik lezyonu olan 1.718 multipl miyelom hastası 4 haftada bir (Q4W) subkütan yoldan 120 mg XGEVA® veya 4 haftada bir intravenöz yoldan (IV) 4 mg zoledronik asit (böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmış doz) almak üzere randomize edilmiştir. Primer sonuç ölçütü, çalışmadaki ilk iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar geçen süre açısından zoledronik asit ile benzer etkililiğin kanıtlanması olarak belirlenmiştir. Sekonder sonuç ölçütleri arasında ilk SRE'ye kadar geçen süre açısından üstünlük, ilk ve sonraki SRE'ye kadar geçen süre açısından üstünlük ve genel sağkalım yer almıştır. SRE aşağıdakilerden herhangi biri olarak tanımlanmıştır: patolojik kırık (vertebral veya vertebra dışı), kemiğe yönelik radyasyon tedavisi (radyoizotop kullanımı dahil), kemik ameliyatı veya omurilik sıkışması.

Her iki çalışma kolunda, hastaların %54,5'inde otolog PBSC transplantasyonu planlanmış,

%95,8'ine birinci basamak tedavide yeni bir anti-miyelom ajanı uygulanmış/uygulanması planlanmış (yeni tedaviler arasında bortezomib, lenalidomid veya talidomid yer almaktadır) ve %60,7'sinde önceden SRE gelişmiştir. Her iki çalışma kolunda tanı sırasında ISS evre I, evre II ve evre III hasta oranı sırasıyla %32,4, %38,2 ve %29,3 olarak kaydedilmiştir.

Uygulanan medyan doz sayısı XGEVA® için 16, zoledronik asit için 15 olarak bildirilmiştir.

Çalışma 4'ün etkililik bulguları Şekil 2 ve Tablo 3'te sunulmuştur.

Şekil 2. Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında çalışmadaki ilk SRE'ye kadar geçen süre için Kaplan-Meier grafiği



Tablo 3. Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında zoledronik aside kıyasla XGEVA'ya ilişkin etkililik bulguları

	XGEVA(N = 859)	Zoledronik Asit (N = 859)
İlk SRE
SRE gelişen hasta sayısı (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
SRE'ye kadar geçen medyan zaman (ay)	22,8 (14,7-NE)	23,98 (16,56-33,31)
Risk oranı (%95 CI)	0,98 (0,85-1,14)
İlk ve sonraki SRE
Ortalama olay/hasta sayısı	0,66	0,66
Oran (%95 CI)	1,01 (0,89-1,15)
Yıllık iskeletle ilişkili morbidite oranı	0,61	0,62
İlk SRE veya HCM
Medyan zaman (ay)	22,14 (14,26-NE)	21,32 (13,86-29,7)
Risk oranı (%95 CI)	0,98 (0,85-1,12)
Kemiğe yönelik ilk radyasyon
Risk oranı (%95 CI)	0,78 (0,53-1,14)
Genel sağkalım
Risk oranı (%95 CI)	0,9 (0,7-1,16)

NE = tahmin edilemeyen

HCM = malignite hiperkalsemisi

Dev hücreli kemik tümörü bulunan yetişkinlerde ve iskeleti olgunlaşmış adolesanlarda klinik etkililik ve güvenlilik

XGEVA®'nın güvenliliği ve etkililiği, rezeke edilemeyen kemiğin dev hücreli tümörü bulunan veya cerrahi müdahalenin şiddetli morbidite ile ilintili olacağı 554 hastanın kaydedildiği iki adet Faz II açık etiketli, tek kollu çalışmada (çalışma 5 ve 6) incelenmiştir.

Hastalara 8. ve 15. günlerde 120 mg yükleme dozuyla subkütan yoldan 4 haftada bir 120 mg XGEVA® verilmiştir. XGEVA® kullanmayı bırakan hastalar daha sonra minimum 60 ay süren güvenlilik takibi fazına girmiştir. Başlangıçta XGEVA®'ya yanıt veren hastalara güvenlilik takibi sırasında XGEVA® ile yeniden tedaviye izin verilmiştir (örn. hastalık rekürrensi durumunda).

Çalışma 5'e, rezeke edilemez olduğu histolojik olarak doğrulanmış veya nükseden dev hücreli kemik tümörü bulunan 37 yetişkin hasta alınmıştır. Çalışmanın temel sonuç ölçütü, dev hücrelerde başlangıca göre en az %90 eliminasyon (veya dev hücrelerin tümör hücrelerinin

< %5'ini oluşturduğu olgularda dev hücrelerin tam eliminasyonu) ya da histopatolojinin bulunmadığı olgularda radyografik ölçümlere göre hedef lezyonda progresyon olmaması olarak tanımlanan yanıt oranıdır.

Etkililik analizine dahil edilen 35 hastanın %85,7'si (%95 CI: 69,7-95,2), XGEVA®'ya tedavi yanıtı vermiştir. Histoloji değerlendirmesi yapılan 20 hastanın 20'si de (%100) yanıt kriterlerini karşılamıştır. Kalan 15 hastadan 10'unun (%67) radyografik ölçümlerinde hedef lezyonda hiçbir progresyon görülmemiştir.

Çalışma 6'ya dev hücreli kemik tümörü bulunan 535 yetişkin veya iskelet olgunluğuna erişmiş adolesan alınmıştır. Bu hastaların 28'inin 12-17 yaş grubunda olduğu kaydedilmiştir. Hastalar üç kohorttan birine atanmıştır: 1. kohort, cerrahi olarak düzeltilemeyen hastalık bulunan hastaları içermiştir (örn. sakral, spinal veya pulmoner metastazlar dahil çoklu lezyonlar); 2. kohortta cerrahi olarak düzeltilebilecek ancak planlanan ameliyatın şiddetli morbiditeyle ilişki olduğu hastalar yer almıştır (örn. eklem rezeksiyonu, ekstremite ampütasyonu veya hemipelvektomi); 3. kohort, önceden Çalışma 5'te yer alan ve bu çalışmaya geçiş yapan hastaları içermiştir. Primer amaç, dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalarda denosumabın güvenlilik profilinin değerlendirilmesidir. Çalışmanın sekonder sonuç ölçütleri arasında 1. kohort için hastalık progresyonuna kadar geçen süre (araştırmacının değerlendirmesine göre) ve 2. kohort için 6. aya kadar ameliyat yapılmayan hastaların oranı yer almıştır.

Nihai analizde, 1. kohortta tedavi alan 260 hastanın 28'inde (%10,8) hastalık progresyonu kaydedilmiştir. İkinci kohortta XGEVA® tedavisi alan değerlendirilebilir 238 hastanın 219'unda (%92 ; %95 CI: %87,8, %95,1) 6. aya kadar ameliyat yapılmadığı görülmüştür. İkinci kohortta yer alan ve başlangıçtaki veya çalışma sırasındaki hedef lezyon yeri akciğer ya da yumuşak doku olmayan 239 hastanın 82'sinde (%34,3) çalışma döneminde ameliyattan kaçınma mümkün olmuştur. İskelet olgunluğuna erişmiş adolesanlardaki genel etkililik bulgularının yetişkinlerde gözlemlenen bulgulara benzer olduğu kaydedilmiştir.

Ağrı üzerindeki etkisi

Kohort 1 ve 2'nin birlikte ele alındığı son analizde, risk altında olan hastaların (yani, başlangıçta en kötü ağrı skoru ≥ 2 olan hastalar) %30,8'inde, tedavinin başlamasından itibaren 1 hafta içinde, en kötü ağrıda klinik açıdan anlamlı bir düşüş (yani, başlangıca göre

≥ 2 puanlık azalma) bildirilmiştir, 5. haftada da ≥ %50'lik bir azalma bildirilmiştir. Bu ağrı iyileşmeleri, sonraki tüm değerlendirmelerde sürmüştür.

Pediyatrik popülasyon

Çalışma 6'da, XGEVA® dev hücreli kemik tümörü bulunan ve en az 1 uzun kemik (örn. humerus epifiz büyüme plağının kapanması) ile vücut ağırlığının 45 kg ve üzerinde olması doğrultusunda tanımlanan iskelet olgunluğuna ulaşmış 28 adolesan (13-17 yaş grubu) hastanın oluşturduğu bir alt kümede değerlendirilmiştir. Cerrahi olarak düzeltilemeyen hastalık bulunan (N=14) bir adolesan hastada, başlangıç tedavisi sırasında hastalık rekürrensi gelişmiştir. Cerrahi olarak düzeltilebilecek hastalık bulunan ancak planlanan ameliyatın şiddetli morbiditeyle ilişkilendirildiği 14 hastanın on üçünün 6. aya kadar ameliyat olmadığı belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Subkütan uygulama sonrasında biyoyararlanım %62'dir.

Dağılım

Her 4 haftada bir, birden fazla 120 mg subkütan doz alan kemik metastazı olan kanser hastalarında serum denosumab konsantrasyonunda 2 kata kadar birikim gözlenmiştir.

Biyotransformasyon

Denosumab yalnızca amino asitlerden ve doğal immunoglobulin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmesi mümkün değildir. Metabolizması ve eliminasyonunun immunoglobulin klerensi yollarını takip etmesi ve küçük peptitlerle tekil amino asitlere bozunmayla sonuçlanması beklenmektedir.

Eliminasyon

Kanseri ilerlemiş ve her 4 haftada bir, birden fazla 120 mg çoklu dozlama alan gönüllülerde serum denosumab konsantrasyonlarında yaklaşık 2 kata kadar birikim gözlenmiştir ve zamandan bağımsız farmakokinetik ile uyumlu olarak 6 ayda kararlı duruma ulaşılmıştır. Dört haftada bir 120 mg alan multipl miyelom hastalarında medyan dip düzeyler 6. ay ile

12. ay arasında %8'den az değişiklik göstermiştir. Dev hücreli kemik tümörü bulunan, her 4 haftada bir 120 mg olmak üzere 8. ve 15. günlerde bir yükleme dozu alan gönüllülerde, tedavinin ilk ayının içinde kararlı durum düzeylerine ulaşılmıştır. 9. hafta ve 49. hafta arasında, medyan dip düzeyleri %9'dan daha düşük değişkenlik göstermiştir. 4 haftada bir 120 mg dozunu bırakan gönüllülerde, ortalama yarılanma ömrü 28 gündür (14 gün - 55 gün aralığında).

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, durağan haldeki sistemik denosumab maruziyeti için yaş (18 - 87 yaş), ırk/etnik köken (Siyahlar, Hispanikler, Asyalılar ve Beyaz Irk incelenmiştir), cinsiyet ya da solid tümör türleri ya da multipl miyelomlu hastaların bakımından klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Vücut ağırlığı artışı sistemik maruziyetteki azalmayla ilişkilendirilmiştir ve bu durumun tersi de geçerlidir. Kemik döngüsü belirteçlerini baz alan farmakodinamik etkiler geniş bir vücut ağırlığı aralığında tutarlı olduğundan, değişimler klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Denosumab, geniş bir doz aralığında doza göre doğrusal olmayan bir farmakokinetik sergilemiş, ancak 60 mg (ya da 1 mg/kg) ve üstü dozlar için maruziyette yaklaşık olarak doz orantılı artışlar sergilemiştir. Doğrusal olmayan durum, büyük ihtimalle düşük konsantrasyonlarda önemli olan bir doyurulabilir hedef-aracılı eliminasyon yolundan kaynaklanmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

İlerlemiş kanseri bulunmayan ancak diyaliz hastaları dahil farklı derecelerde böbrek işlevleri bulunan hastalarda denosumab ile yapılan çalışmalarda (60 mg, n = 55 ve 120 mg, n = 32) böbrek yetmezliğinin denosumabın farmakokinetiğine bir etkisi olmadığı görülmüştür; dolayısıyla böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekli değildir. XGEVA® tedavisi sırasında böbrek işlevlerinin izlenmesine gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan gönüllülerde özel bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmezler. Denosumabın farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Dev hücreli kemik tümörü bulunan, 8. ve 15. günlerde yükleme dozuyla birlikte 4 haftada bir 120 mg alan, iskelet olgunluğuna erişmiş adolesanlarda (12-17 yaş grubu) denosumabın farmakokinetik özelliklerinin dev hücreli kemik tümörü bulunan yetişkinlerde görülen farmakokinetik özelliklerle benzer olduğu kaydedilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarla genç hastalar arasında güvenlilik ya da etkililik bakımından toplamda bir fark gözlemlenmemiştir. Kemik tutulumlu ilerlemiş maligniteleri bulunan 65 yaş üstü hastalarla yapılan kontrollü XGEVA® çalışmalarında, yaşlı ve genç hastalar için benzer etkililik ve güvenlilik bulguları elde edilmiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Denosumabın hayvanlardaki biyolojik aktivitesi insan harici primatlara spesifik olduğundan, denosumabın kemirgen modellerindeki farmakodinamik özelliklerini değerlendirebilmek için genetik mühendislik ürünü farelerin (knockout) değerlendirmesine ya da OPG-Fc ve RANK-Fc gibi diğer biyolojik RANK/RANKL yolu inhibitörlerinin kullanımına başvurulmuştur.

OPG-Fc; östrojen reseptörü pozitif ve negatif insan meme kanseri, prostat kanseri ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri bulunan fare kemik metastazı modellerinde, osteolitik, osteoblastik ve osteolitik/osteoblastik lezyonları azaltmış, de novo kemik metastazı oluşumunu ertelemiş ve iskelet tümörü büyümesi azaltmıştır. Bu modellerde OPG-Fc hormon tedavisiyle (tamoksifen) ya da kemoterapiyle (dosetaksel) kombine edildiğinde, sırasıyla meme ve prostat ya da akciğer kanserinde iskelet tümör büyümesinde ek inhibisyon görülmüştür. RANK-Fc, bir fare meme tümörü indüksiyon modelinde, meme epitelyumunda hormon kaynaklı proliferasyonu azaltmış ve tümör oluşumunu ertelemiştir.

Denosumabın genotoksisite potansiyelini araştırmak için yapılan standart testler, bu molekül için geçerli olmadıklarından dolayı değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, denosumabın özelliklerinden dolayı bir genotoksisite potansiyeli bulunması çok mümkün değildir.

Denosumabın karsinojenik potansiyeli, uzun vadeli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.

Sinomolgus maymunlarıyla yapılan tek ya da tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, insanlar için tavsiye edilen dozun 2,7 ila 15 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumab dozlarının kardiyovasküler fizyolojiye ve erkek ya da dişi fertilitesine bir etkisi olmamış ve spesifik hedef organ toksisitesi yaratmamıştır.

Gebeliğin ilk trimesterine eşdeğer bir dönem boyunca denosumab dozu verilen sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir çalışmada, insanlar için tavsiye edilen dozun 9 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumab dozlarının maternal toksisiteye neden olmadığı ve fetal lenf nodları incelenmemiş olmakta birlikte ilk trimestere eşdeğer dönem boyunca fetal zarara neden olmadığı görülmüştür.

Gebelik boyunca insan dozunun 12 katı sistemik maruziyet seviyelerinde denosumab dozu uygulanan sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir başka çalışmada, ölü doğum ve postnatal

mortalite oranlarında artış; düşük kemik gücüne neden olan anormal kemik büyümesi, düşük hematopoiez ve diş yer değişimi; periferal lenf nodlarında eksiklik ve neonatal büyümede azalma görülmüştür. Üreme etkileri konusunda ‘hiç advers etki gözlemlenmemiştir' seviyesi elde edilememiştir. Doğumdan sonraki 6 ayın ardından, kemikle ilişkili değişimlerde düzelme görülmüştür ve diş sürmesinde bir etki ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, lenf nodları ve diş yer değişimi üzerindeki etkiler devam etmiş ve bir hayvanda çeşitli dokularda minimal ila orta dereceli mineralizasyon görülmüştür (tedavi ile ilişkisi belirsiz). Doğum öncesinde maternal zarara ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır; doğum sırasında sık olmayan advers maternal etkiler ortaya çıkmıştır. Maternal meme bezi gelişimi normaldir.

Uzun süreli denosumab tedavisi alan maymunlarla yapılan klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında, kemik döngüsündeki azalmalar kemik gücünde ve normal kemik histolojisindeki iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir.

huRANKL'yi eksprese edecek şekilde genetik mühendisliğiyle üretilen ve transkortikal kırığa maruz bırakılan erkek farelerde (knock-in fareler), denosumab kartilajın alınmasını ve kırık kalusunun yeniden şekillenmesini kontrol grubuna kıyasla ertelemiş, ancak biyomekanik güç olumsuz şekilde etkilenmemiştir.

Klinik öncesi çalışmalarda, RANK ve RANKL eksikliği bulunan knockout farelerde, meme bezi matürasyonunun (gebelik sırasında lobulo-alveolar bez gelişimi) inhibisyonu nedeniyle laktasyon görülmemiş ve lenf nodu formasyonunda bozulma görülmüştür. Neonatal RANK/RANKL knockout farelerinde, vücut ağırlığında azalma, kemik büyümesinde azalma, büyüme plaklarında değişim ve diş sürmesinde eksiklik görülmüştür. Düşük kemik büyümesi, büyüme plaklarında değişim ve diş sürmesinde eksiklik, aynı zamanda RANKL inhibitörleri uygulanan neonatal sıçanlarla yapılan çalışmalarda da görülmüştür ve bu değişimler RANKL inhibitörü dozu kesitliğinde kısmen geri döndürülebilir niteliktedir. Klinik maruziyetin 2,7 ila 15 katı (10 ve 50 mg/kg doz) denosumab dozu verilen adolesan primatlarda anormal büyüme plakları görülmüştür. Bu nedenle, denosumab tedavisi büyüme plakları açık olan çocuklarda kemik büyümesine zarar verebilir ve diş çıkarmayı engelleyebilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.