4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XADAGO idiyopatik Parkinson hastalığı (PD) görülen yetişkin hastaların tedavisinde, tek başına veya orta veya ileri evre dalgalanma yaşayan hastalarda kullanılan diğer PD ilaçlarıyla kombinasyon halinde uygulanan stabil bir levodopa (L-dopa) dozuna ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Safinamid ile uygulanan tedaviye günde 50 mg ile başlanmalıdır. Bu günlük doz, bireyin klinik ihtiyacına bağlı şekilde 100 mg/gün seviyesine kadar artırılabilir.

Bir dozun unutulması durumunda, bir sonraki doz ertesi gün her zamanki saatinde alınmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanıma yöneliktir. Safinamid su ile birlikte alınmalıdır.

Safinamid aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için dozda herhangi bir değişiklik yapılması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda safinamid kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hafif karaciğer yetmezliği görülen hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar için 50 mg/gün şeklindeki düşük doz önerilir. Hastalarda orta dereceliden şiddetli karaciğer yetmezliğine ilerleme ortaya çıkması durumunda safinamid kullanımı durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Safinamidin çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda dozda bir değişiklik yapılması gerekli değildir.

75 yaş üstü hastalarda safinamid kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Diğer monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Petidin ile eş zamanlı tedavi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım (bkz. Bölüm 4.2).

Albinizm, retinal dejenerasyon, üveit, kalıtsal retinopati veya şiddetli progresif diyabetik retinopati görülen hastalarda kullanım (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel uyarı

Genel olarak safinamid, serotonerjik semptomlara dikkat gösterilerek, etkili olan en düşük dozda uygulanan selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile birlikte kullanılabilir. Özellikle safinamid ve fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır veya eş zamanlı tedavi gerekliyse bu ilaçlar düşük dozlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Safinamidle tedaviye başlanmadan önce, daha önce kullanılan SSRI'nın 5 yarı ömrüne karşılık gelen bir arınma periyodu bırakılması düşünülmelidir.

Safinamid uygulamasının kesilmesi ile MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 7 gün bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Safinamid BCRP substratları niteliğinde olan ürünlerle birlikte uygulanacak olduğunda lütfen ilgili tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisi'ne başvurun.

Karaciğer yetmezliği

Orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda safinamidle tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır. Hastalar orta dereceliden şiddetli karaciğer yetmezliğine ilerleme ortaya çıkması durumunda safinamidle uygulanan tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Daha önce retinal hastalık geçirmiş olan hastalarda retinal dejenerasyon potansiyeli

Safinamid potansiyel retinal etkiler konusunda risk oluşturabilecek oftalmolojik öykülere (örneğin kalıtsal retinal hastalık içeren aile öyküsü veya üveit öyküsü) sahip hastalara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Dürtü kontrol bozuklukları (ICD'ler)

Dopamin agonistleriyle ve/veya dopaminerjik maddelerle tedavi uygulanan hastalarda dürtü kontrol bozuklukları ortaya çıkabilir. Aynı zamanda diğer MAO inhibitörleriyle de bazı ICD bildirimleri gözlenmiştir. Safinamid tedavisi ICD'lerin ortaya çıkışında herhangi bir artışla ilişkilendirilmemiştir.

Hastalar ve bakıcıları MAO inhibitörleri ile tedavi uygulanan hastalarda gözlenmiş olan kompulsiyon vakaları, takıntılı düşünceler, patolojik kumar oynama, libidoda artış, hiperseksüellik, dürtüsel davranış ve kompulsif harcama veya satın alma gibi davranışsal ICD semptomları konusunda dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır.

Dopaminerjik yan etkiler

Levodopaya ek olarak kullanılan safinamid, levodopanın yan etkilerini güçlendirebilir ve önceden beri mevcut olan diskinezi alevlenebilir ve levodopa dozunun azaltılması gerekebilir. Safinamid erken evre PD hastalarında dopamin agonistlerine ek olarak uygulandığında bu etki gözlenmemiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vivo ve in vitro farmakodinamik ilaç etkileşimleri MAO inhibitörleri ve petidin

Hipertansif krize yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski ortaya çıkabileceğinden, safinamid diğer MAO inhibitörleri (moklobemid dahil) ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Petidin ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu bir sınıf etkisi olabileceğinden, safinamid ile petidinin eş zamanlı şekilde uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir. Safinamidin MAO inhibitörü aktivitesi göz önüne alındığında, safinamid ile nazal veya oral dekonjestanların içinde bulunanlar gibi sempatomimetiklerin ya da efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları gibi ürünlerin eş zamanlı şekilde uygulanması sırasında dikkatli olunması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir. Safinamidin MAO inhibitörü aktivitesi göz önüne alındığında, safinamid ile dekstrometorfanın eş zamanlı şekilde uygulanması önerilmemektedir; eş zamanlı tedavi gerekli olduğu takdirde dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidepresanlar

Safinamid ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4), bu önlem SSRI'lar ve dekstrometorfan ile MAO inhibitörleri birlikte kullanıldığında, seyrek olmakla beraber, ciddi advers reaksiyonların (örneğin serotonin sendromu) ortaya çıkmış olmasına dayanmaktadır. Gerekli olması durumunda, bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı etkili olan en düşük dozda gerçekleştirilmelidir. Safinamidle tedaviye başlanmadan önce, daha önce kullanılan SSRI'nın 5 yarı ömrüne karşılık gelen bir arınma periyodu bırakılması düşünülmelidir.

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik/tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı sonucu ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Safinamidin selektif ve geri çevrilebilir MAO-B inhibitörü aktivitesi göz önüne alındığında, antidepresanların uygulanması mümkündür, fakat bunlar gereken en düşük dozda uygulanmalıdır.

In vivo ve in vitro farmakokinetik ilaç etkileşimleri

Safinamid BCRP'yi in vitro geçici olarak inhibe edebilir. İnsanlar üzerinde gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında rosuvastatin ile zayıf bir etkileşim gözlenmiştir (1,25 ile 2,00 kat arası EAA artışı), fakat diklofenak ile anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

Safinamid ile BCRP substratı niteliğindeki tıbbi ürünler (örneğin rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, siprofloksasin, metotreksat, topotekan, diklofenak veya gliburid) birlikte alındığında hastaların takip edilmesi ve bir doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin belirlenmesi için ilgili ilaçların KÜB'lerine başvurulması önerilir.

Safinamid, büyük ölçüde henüz karakterize edilmemiş yüksek kapasiteli amidazlar tarafından, neredeyse tamamen metabolizma yoluyla elimine edilir. Safinamid ağırlıklı olarak idrarla elimine edilir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında safinamid klirensi ketokonazol tarafından

%90 inhibe edildiği için, N-dealkilasyon adımı CYP3A4 tarafından katalize ediliyor gibi görünmektedir.

Safinamid klinik açıdan anlamlı portal ven konsantrasyonlarında OCT1'i in vitro inhibe eder. Bu nedenle, safinamid OCT1 substratları olan ve safinamidle (2 saat) benzer bir tmaks sergileyen tıbbi ürünlerle (örneğin metformin, asiklovir, gansiklovir) birlikte alındığında, bu substratlara maruziyet artabileceğinden alınırken dikkatli olunması gereklidir.

NW-1153 metaboliti klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda bir OAT3 substratıdır. Safinamidle eş zamanlı uygulanan ve OAT3 inhibitörleri olan tıbbi ürünler NW-1153'ün klirensini azaltabilir ve dolayısıyla sistemik maruziyetini arttırabilir. Sistemik NW-1153 maruziyeti düşüktür (ana madde safinamidin 1/10'u). Metabolik yoldaki ilk ürün olan NW- 1153, daha sonra ikincil ve üçüncül metabolitlere dönüştürüldüğünden, bu potansiyel artışın büyük olasılıkla klinik açıdan bir önemi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli doğum kontrol önlemi uygulanmadıkça, safinamid çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara verilmemelidir.

Gebelik dönemi

Safinamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. XADAGO'nun hamilelik sırasında kullanılması önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, safinamidin anne sütüne geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Emzirilen çocuklara yönelik risk göz ardı edilemez. XADAGO emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar safinamidin dişi sıçanların üreme performansında ve sperm kalitesinde advers reaksiyonlarla ilişkili olduğunu göstermektedir. Erkek sıçanların fertilitesi etkilenmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Safinamid tedavisi sırasında somnolans ve baş dönmesi ortaya çıkabilir, bu nedenle hastalar, safinamidin kendilerini olumsuz etkilemediğinden makul düzeyde emin olana kadar motorlu taşıtlar da dahil olmak üzere tehlikeli makinelerin kullanımı konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Diskinezi, safinamid hastalarında tek başına L-dopa ile kombinasyon halinde veya diğer PD tedavileriyle kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen en yaygın advers reaksiyondur.

SSRI'lar, SNRI'lar, trisiklik/tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı ile birlikte hipertansif kriz (yüksek kan basıncı, kollaps), nöroleptik malign sendrom (konfüzyon, terleme, kaslarda sertlik, hipertermi, CPK artışı), serotonin sendromu (konfüzyon, hipertansiyon, kaslarda sertlik, halüsinasyonlar) ve hipotansiyon gibi ciddi advers reaksiyonların ortaya çıktığı bilinmektedir. MAO inhibitörleri ile sempatomimetik tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir.

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik tedavilerin uygulandığı hastalarda dürtü kontrol bozuklukları; patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüellik, kompulsif harcama veya satın alma, tıkınırcasına yeme ve kompulsif yeme ortaya çıkabilir.

Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda gözlenen ve ilişkili kabul edilen tüm advers reaksiyonlar bulunmaktadır.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.).

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyon ve			İdrar yolu enfeksiyonu	Bronkopnömoni,
enfestasyonlar				fronkül, nazofarenjit,
				piyoderma, rinit, diş
				enfeksiyonu, viral
				enfeksiyon
(Kist ve polipler			Bazal hücreli	Akrokordon,
de dahil olmak			karsinoma	melanositik nevüs,
üzere) iyi huylu,				seboreik keratozis,
kötü huylu ve				deride papilloma
neoplazmlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Anemi, lökopeni, alyuvar anormalliği	Eozinofili, lenfopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			İştah kaybı, hipertrigliseridemi, iştah artışı, hiperkolesterolemi, hiperglisemi	Kaşeksi, hiperkalemi
Psikiyatrik hastalıkları		İnsomnia	Halüsinasyon, depresyon, anormal rüyalar, anksiyete, konfüzyon durumu, affektif labilite, libido artışı, psikotik bozukluk, huzursuzluk, uyku bozukluğu	Kompulsiyon, deliryum, disoryentasyon, ilüzyon, dürtüsel davranış, libido kaybı, obsesif düşünceler, paranoya, erken boşalma, uyku atakları, sosyal fobi, intihar düşüncesi
Sinir sistemi hastalıkları		Diskinezi, somnolan, baş dönmesi, baş ağrısı, Parkinson hastalığı	Parestezi, denge bozukluğu, hipoestezi, distoni, başta rahatsızlık, disartri, senkop, kognitif bozukluk	Koordinasyon anormalliği, dikkat bozukluğu, disguzi, hiporefleksi, radiküler ağrı, Huzursuz Bacak Sendromu, sedasyon
Göz hastalıkları		Katarakt	Bulanık görme, skotom, diplopi, fotofobi, retinal bozukluk, konjonktivit, glokom	Ambliyopi, kromatopsi, diyabetik retinopati, eritropsi, gözde kanama, göz ağrısı, göz kapağı ödemi, hipermetropi, keratit, lakrimasyon artışı, gece körlüğü, papiloödem, presbiyopi, strabismus
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo
Kardiyak hastalıkları			Çarpıntı, taşikardi, sinüs bradikardisi, aritmi	Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıkları		Ortostatik hipotansi- yon	Hipertansiyon, hipotansiyon, varikoz ven	Arteriyel spazm, ateroskleroz, hipertansif kriz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları			Öksürük, dispne, rinore	Bronkospazm, disfoni, orofarengeal ağrı, orofarengeal spazm
Gastrointestinal hastalıkları		Bulantı	Konstipasyon, dispepsi, kusma, ağız kuruluğu,	Peptik ülser, öğürme, üst gastrointestinal

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
			diyare, abdominal ağrı, gastrit, flatülans, abdominal distansiyon, aşırı tükürük salgısı, gastroözofageal reflü hastalığı, aftöz stomatit	kanama
Hepato-bilier hastalıkları				Hiperbilirubinemi
Deri ve derialtı doku hastalıkları			Hiperhidroz, yaygın prürit, ışığa duyarlılık reaksiyonu, eritem	Alopesi, kabarcıklanma, temas dermatiti, dermatoz , ekimoz, likenoid keratoz, gece terlemeleri, ciltte ağrı, pigmentasyon bozukluğu, psoriyazis, seboreik dermatit
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları			Sırt ağrısı, artralji, kas spazmları, kaslarda sertlik, ekstremitelerde ağrı, kaslarda zayıflık, ağırlık hissi	Ankilozan spondilit, böğür ağrısı, eklemlerde şişme, müsküloskeletal ağrı, miyalji, boyun ağrısı, osteoartrit, sinoviyal kist
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Noktüri, disüri	İdrara sıkışma, poliüri, piyüri, idrar yaparken duraksama
Üreme ve meme hastalıkları			Erektil fonksiyon bozukluğu	Selim prostat büyümesi, meme bozukluğu, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları			Bitkinlik, asteni, yürüme bozukluğu, periferik ödem, ağrı, sıcak basması	İlaçta etki kaybı, ilaç intoleransı, üşüme hissi, halsizlik, pireksi, kseroz
Araştırmalar			Kilo verme, kilo alma, kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda trigliserid artışı, kanda glukoz artışı, kanda üre artışı, kanda alkali fosfataz artışı, kanda bikarbonat artışı, kanda kreatinin artışı, elektrokardiyogramda QT uzaması, karaciğer fonksiyon testinde anormallik, idrar testinde anormallik, kan basıncında artış,	Kanda kalsiyum düşüşü, kanda potasyum düşüşü, kanda kolesterol düşüşü, vücut sıcaklığında artış, kalpte üfürüm, kardiyak stres testinde anormallik, hematokrit düşüşü, hemoglobin düşüşü, uluslararası normalize oran düşüşü, lenfosit sayısında düşüş, trombosit sayısında düşüş, çok düşük

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
			kan basıncında düşüş, oftalmik tanı prosedürlerinde anormallik	yoğunluklu lipoproteinde artış
Yaralanma ve zehirlenme		Düşme	Ayak kırığı	Kontüzyon, yağ embolizmi, kafa yaralanması, ağız yaralaması, iskelet yaralanması
Sosyal koşullar				Kumar oynama

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Diskinezi tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkmıştır, “şiddetliâ€� olarak değerlendirilmiştir, çok az sayıda hastanın tedaviyi bırakmasına neden olmuştur (yaklaşık %1,5) ve hiçbir hastada dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir ay boyunca günlük reçetelenmiş 100 mg'nin üzerinde dozlar aldığından şüphelenilen bir hastada konfüzyon, uyku hali, unutkanlık ve göz bebeklerinde dilatasyon bildirilmiştir. Bu semptomlar ilacın bırakılmasıyla birlikte ortadan kaybolmuştur ve sekel bırakmamıştır.

Safinamidle kasıtlı veya kaza ile meydana gelen doz aşımını takiben beklenen olay veya semptom örüntüleri, farmakodinamik profili ile ilgili olanları içerecektir: Aktiviteye bağımlı Na+ kanallarının inhibisyonuyla MAO-B inhibisyonu. Aşırı MAO-B inhibisyonunun (dopamin seviyesi artışı) semptomları arasında hipertansiyon, postürel hipotansiyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, bulantı, kusma ve diskinezi bulunabilir.

Safinamidin bilinen bir antidotu yoktur ve safinamidle doz aşımı için spesifik bir tedavi mevcut değildir. Önemli bir doz aşımı meydana gelmesi durumunda safinamid tedavisi kesilmelidir ve klinik açıdan endike olduğu şekilde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.