5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri – Enzimler,

ATC kodu: A16AB10.

Gaucher hastalığı, lizozomal enzim beta-glukoserebrozidaz eksikliğine yol açan, GBA genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir bozukluktur. Bu enzimatik eksiklik, başta makrofajlarda glukoserebrozid birikimine yol açar ve köpük hücre veya “Gaucher hücreâ€� sayısını artırır. Bu lizozomal depo hastalığında (LDH) klinik özellikler, Gaucher hücrelerinin karaciğer, dalak, kemik iliği, iskelet ve akciğerlere dağılması ile kendini gösterir. Glukoserebrozidin karaciğer ve dalakta birikmesi, organomegaliye yol açar. Kemik tutulumu sonucunda iskelet anormallikleri ve deformiteleri ve kemik ağrısı krizleri meydana gelir. Kemik iliğinde birikme ve dalak sekestrasyonu da klinik olarak anlamlı anemi ve trombositopeniye yol açar.

VPRIV'in etkin maddesi, insan hücre hattında gen aktivasyon teknolojisi ile üretilen velagluseraz alfadır. Velagluseraz alfa, bir glikoproteindir. Monomer yaklaşık 63 kDa olup, 497 aminoasitten oluşur ve insanda doğal olarak bulunan glukoserebrozidaz enziminin aminoasit sekansı ile aynıdır. Potansiyel olarak 5 tane N-bağlantılı glikozilasyon bölgesi mevcuttur; bunların dördü doludur. Enzimin, mannoz reseptörü aracılığıyla fagositik hücreler içine alımını kolaylaştırmak için, velagluseraz alfa, yüksek mannoz tip glikanlar ihtiva edecek şekilde üretilmiştir.

Velagluseraz alfa, glukoserebrozid hidrolizini lizozomdaki glukoza ve seramide katalize eden beta-glukoserebrozidazı takviye eder veya yerine geçer, bu sayede biriken glukoserebrozid miktarını azaltır ve Gaucher hastalığının patofizyolojisini düzeltir. Velagluseraz alfa, tip 1 Gaucher hastalığı olanlarda hemoglobin konsantrasyonunu ve trombosit sayısını artırır ve karaciğer ve dalak hacmini azaltır.

025EXT ve 034 çalışmalarında, hastalara evde tedavi önerildi. 025EXT çalışmasında, 10 hastanın 7'sine 60 aylık tedavi boyunca en az bir kere evde tedavi verildi. 034 çalışmasında ise, 40 hastanın 25'ine 12 aylık tedavi boyunca en az bir kere evde tedavi verildi.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda yapılan çalışmalar

Çalışma 025; daha önce ERT tedavisi verilmemiş (çalışmaya katılmadan en az 12 ay öncesine kadar ERT ile tedavi edilmemiş olmak) 12 erişkin (≥18 yaş) hastanın katıldığı, 9 aylık, açık etiketli bir çalışmaydı. Velagluseraz alfa, başlangıçta ilk üç hastada doz artırılarak verildi (15, 30, 60 Ünite/kg) ve geri kalan 9 hasta 60 Ünite/kg dozda tedaviye başladı.

Üç ay kadar kısa bir süre içerisinde hemoglobin konsantrasyonu ve trombosit sayısında başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı iyileşmeler görüldü ve tedaviye başladıktan hem 6 ay hem de 9 ay sonra karaciğer ve dalak hacminde iyileşme izlendi.

Çalışma 025'i tamamlayan 10 hasta açık etiketli uzatma çalışmasına alındı (025EXT); 8'i çalışmayı tamamladı. Velagluseraz alfa ile minimum 12 ay devam eden tedaviyi takiben, tip 1 Gaucher hastalığı için “1 yıllıkâ€� ERT tedavi hedefinin 4'ünden en az 2'sine ulaştıktan sonra tüm hastalarda doz kademeli bir şekilde 60 Ünite/kg'den 30 Ünite/kg'ye düşürüldü. Hastalara 84 aya (7 yıl) kadar iki haftada bir 30 ila 60 Ünite/kg (medyan doz 35 Ünite/kg) dozunda tedavi verildi. Hemoglobin konsantrasyonunda ve trombosit sayısında iyileşme ve karaciğer ve dalak hacminde azalma şeklinde gözlenen sürdürülebilir klinik aktivitenin, tedavi süresince devam ettiği tespit edildi.

57. ay itibariyle, 8 hastanın 8'inde MRI taraması ile değerlendirildiği üzere, lomber omurilik Kemik İliği Yükü (KİY) skorunda en az 2 puanlık düşüş elde edildi. Sırasıyla 24. ayda (0,4;

%95 GA 0,1; 0,7) ve 33. ayda (0,4; %95 GA 0,2; 0,6) ortalama lomber omurilik ve femoral boyun kemiği mineral dansitesi (KMY) Z skorlarında, başlangıca kıyasla, iyileşme izlendi. Yedi yıllık tedavinin ardından, Z skorlarında başlangıca kıyasla görülen ortalama artış lomber omurilik için 0,7 (%95 GA 0,4; 1), femoral boyun için 0.5 (%95 GA 0,2; 0,7) idi. Hastaların hiçbiri, başlangıca kıyasla, daha şiddetli kemik dansitesi DSÖ sınıflandırmasına dahil edilmedi.

Çalışma 032; daha önce ERT tedavisi verilmemiş (çalışmaya katılmadan en az 30 ay öncesine kadar ERT ile tedavi edilmemiş olmak) 4 yaş ve üzeri 25 hastanın kaydedildiği 12 aylık, randomize, çift kör, paralel gruplu bir etkililik çalışmasıydı. Çalışmaya Gaucher hastalığı ile ilişkili anemi ve trombositopeni veya organomegali saptanan hastalar dahil edildi. Hastalar iki haftada bir 45 Ünite/kg (N=13) veya 60 Ünite/kg (N=12) Velagluseraz alfa almak üzere randomize edildi.

İki haftada bir IV olarak 60 Ünite/kg dozda verilen velagluseraz alfa, ortalama hemoglobin konsantrasyonunda (+2,4 g/dL) ve trombosit sayısında (+50,9x10/L) başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı bir artış sağladı. Ayrıca, karaciğer hacmini normalin 1,46 katından 1,22 katına (ortalama düşüş %17) ve dalak hacmini normalin 14 katından 5,75 katına (ortalama düşüş %50) düşürdü. 45 Ünite/kg grubunda hemoglobin konsantrasyonunda (+2,4 g/dL) ve trombosit sayısında (%40,9x10/L) başlangıca kıyasla anlamlı artış gözlendi. Karaciğer hacmi normalin 1,4 katından 1,24 katına (ortalama düşüş %6) ve dalak hacmi normalin 14,5 katından 9,5 katına (ortalama düşüş %40) düştü.

Çalışma 039; daha önce ERT tedavisi verilmemiş (çalışmaya katılmadan en az 12 ay öncesine kadar ERT ile tedavi edilmemiş olmak) 4 yaş ve üzeri 34 hastanın kaydedildiği 9 aylık, randomize, çift kör, noninferiorite, aktif karşılaştırmalı (imigluseraz) kontrollü, paralel gruplu bir etkililik çalışmasıydı. Çalışmaya Gaucher hastalığı ile ilişkili anemi ve trombositopeni veya organomegali saptanan hastalar dahil edildi. Hastalar iki haftada bir 60 Ünite/kg velagluseraz alfaya (N=17) veya 60 Ünite/kg (N=17) imigluseraza randomize edildi.

Dokuz aylık velagluseraz alfa tedavisini takiben, başlangıca kıyasla hemoglobin konsantrasyonlarında görülen ortalama mutlak artış 1,624 g/dL (±0,233 Standart Hata) idi. Hemoglobin konsantrasyonundaki bu artış, klinik ve istatistiksel olarak imigluserazın aşağısında değildi (9. ayda başlangıca kıyasla ortalama tedavi farkı [velagluseraz alfa– imigluseraz]: 0,135 g/dL). 9 aylık velagluseraz alfa tedavisinden sonra velagluseraz alfa ve imigluseraz grupları arasında trombosit sayısı ve karaciğer ve dalak hacimlerinde görülen değişiklikler ve ilk hemoglobin yanıtına kadar geçen süre (başlangıca kıyasla 1 g/dL'lik artış olarak tanımlandı) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi.

İmigluseraz tedavisinden VPRIV tedavisine geçen hastalarda yapılan çalışma

Çalışma 034; minimum 30 ardışık ay boyunca 15 ila 60 Ünite/kg dozda imigluseraz tedavisi verilmiş 4 yaş ve üzeri 40 hastanın kaydedildiği, 12 aylık, açık etiketli bir güvenlilik çalışmasıydı. Çalışmaya katılmadan önce en az 6 ay stabil dozda imigluseraz tedavisi verilen hastalar dahil edildi. Velagluseraz alfa tedavisi, imigluseraz tedavi dozu ile aynı Ünite/kg dozda ve rejimde verildi. Hemoglobin konsantrasyonu ve trombosit sayısı, hastanın imigluseraz tedavisinin sonu olarak tanımlanan başlangıca kıyasla görülen değişiklik ile değerlendirildi.

İmigluseraz tedavisinden velagluseraz alfaya geçen hastalarda, hemoglobin konsantrasyonu ve trombosit sayısı, 12 aylık tedavi süresince terapötik düzeyde sürdürüldü.

Çalışma 058, daha önce imigluseraz tedavisi verilmiş 205 hasta ve daha önce tedavi verilmemiş 6 hasta dahil toplam 211 hastanın katıldığı açık etiketli, klinik güvenlilik çalışmasıydı ve 57 hasta, 65 yaş ve üzeriydi (56/57 hasta imigluseraz tedavisinden velagluseraz alfa tedavisine geçirildi). İmigluseraz tedavisinden geçiş yapan hastalara, 15 ila 60 Ünite/kg dozunda imigluseraz ile aynı Ünite/kg dozunda iki haftada bir velagluseraz alfa infüzyonu uygulandı.

<15 Ünite/kg imigluseraz dozundan geçiş yapan hastalar, 15 Ünite/kg velagluseraz alfa ile tedavi edildi.

Daha önce imigluseraz ile tedavi edilen hastalara uygulanan velagluseraz alfa infüzyon sayısı medyan 8 idi; medyan tedavi süresi ise 15,1 hafta idi. Bu hastalarda güvenlilik profili, diğer klinik çalışmalarında gözlenen profil ile benzerdi. 163 hastanın yalnızca 1'inde çalışma sırasında antivelagluseraz alfa antikoru gelişti.

Daha önce imigluseraz ile tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin konsantrasyonu ve trombosit sayısı, çalışma süresince devam etti ve referans aralığında korundu.

044 Uzatma Çalışması

032, 034 ve 039 nolu çalışmalara katılan toplam 95 hasta (73 erişkin ve 22 pediyatrik), açık etiketli uzatma çalışmasına alındı ve velagluseraz alfa ile tedavi edildi. Bu hastaların 57'si daha önce tedavi edilmemiş hastalardan oluşuyordu. Hastaların tümüne en az 2 yıl ERT verildi ve ortalama 4,5 yıl süreyle (min. 2,3 yıl; maksimum 5,8 yıl) takip gerçekleştirildi.

Bu çalışmada, 24 aylık tedavi sonrasında daha önce tedavi edilmemiş hastalarda hemoglobin konsantrasyonu, trombosit sayısı, karaciğer hacmi ve dalak hacmi değerlendirildi. Sonuçlar, Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: 24. ayda elde edilen sonuçlar – Başlangıca kıyasla görülen değişiklik Çalışma 044 ITT popülasyonu

Klinik Parametreler	Genel velagluseraz alfa grubu (N=39) - Başlangıca kıyasla görülen ortalama değişiklik (%95 GA)	9 ay boyunca imigluseraz ve takiben 15 ay boyunca velagluseraz alfa ile tedavi edilen hastalar (N=16) - Başlangıca kıyasla görülen ortalama değişiklik (%95 GA)	Uzun dönem imigluseraz tedavisinden velagluseraz alfaya geçiş yapan hastalar (N=38) - Başlangıca kıyasla görülen ortalama değişiklik (%95 GA)
Hemoglobin konsantrasyonu (g/dL)	2,75 (2,28, 3,22)	2 (1,25, 2,75)	-0,05 (-0,34, 0,25)
Trombosit sayısı (x 10/L)	87,85 (72,69, 103)	160,94 (117,22, 204,66)	9,03 (-2,6, 20,66)
Normalleştirilmiş karaciğer hacmi* (%VA)	-1,21 (-1,5, – 0,91)	-1,69 (-2,16, -1,21)	-0,03 (-0,1, 0,05)
Normalleştirilmiş dalak hacmi* (%VA)	-2,66 (-3,5, – 1,82)	-3,63 (-7,25, –0,02)	-0,11 (-0,19, -0,03)

*Karaciğer ve dalak hacmi, vücut ağırlığı yüzdesi olarak normalleştirildi. Normal dalak, vücut ağırlığının %0,2'si olarak tanımlandı; normal karaciğer, vücut ağırlığının %2,5'i olarak tanımlandı. Not: Eksik veriler için veri girişi yapıldı.

Bu çalışmada KMY, lomber omurilik ve femoral boynun ikili X ışını absorptiometrisi kullanılarak değerlendirildi. Daha önce tedavi edilmemiş ve velagluseraz alfa ile tedavi edilen 31 erişkin hastada, ortalama lomber omurilik KMY Z skoru başlangıçta -1,820 (%95 GA: -2,21,

-1,43) idi ve velagluseraz alfa tedavisinin 24. ayında 0,62 oranında (%95 GA: 0,39, 0,84) arttı. Benzer sonuçlar, 9 ay imigluserazı takiben 15 ay velagluseraz alfa ile tedavi edilen daha önce tedavi edilmemiş hastalarda da elde edildi. Uzun dönem imigluserazdan velagluseraz alfaya geçiş yapan hastalarda, lomber omurga KMY 24. ayda korundu. Buna karşılık, femur boynu KMY değerlerinde anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.

Çocuklarda, 4 ila 17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda ortalama boy Z skorunda artış, genel olarak daha önce tedavi edilmemiş popülasyonda 60 aylık tedavi ile elde edildi. Bu da velagluseraz alfanın doğrusal büyüme üzerinde yararlı bir tedavi etkisi olduğunu göstermektedir. 9 aylık imigluserazı takiben velagluseraz alfa verilen çocuklarda da 48 ay süreyle benzer tedavi etkileri görüldü. Çalışma 034'te uzun dönem imigluserazdan velagluseraz alfaya geçiş yapan çocuklarda ortalama boy Z skoru başlangıçta daha yüksekti ve ortalama boy Z skorları zaman içerisinde stabil kaldı.

Hemoglobin, trombosit sayısı, organ hacimleri, kemik mineral dansitesi ve boy üzerindeki bu tedavi etkileri, çalışma sonuna kadar korundu.

Japonya'da gerçekleştirilen Faz III klinik çalışma

Açık etiketli çalışma, 51 hafta (12 ay) boyunca iki haftada bir intravenöz uygulama yapılan 11 ila 39 yaşlarındaki Gaucher hastalığı olan altı (2 yetişkin ve 2 pediyatrik Tip 1 ve 2 pediyatrik tip 3 hasta) Japon hastada yürütülmüştür. Tüm hastaların ardışık en az 12 ay boyunca imigluseraz tedavisi ve çalışmadan önceki 3 ay içerisinde 15-60 U/kg aralığında sabit doz almış olmaları gerekiyordu.

Hemoglobin konsantrasyonu, trombosit sayısı, karaciğer hacmi ve dalak hacmi üzerindeki etkilerin devam ettiği gözlemlendi. 51. haftada başlangıca göre medyan değişiklik (min, maks) hemoglobin için -0,05 (-0,7, 1,0) g/dL, trombosit için -6.2 (-12, 64) x 103/mcgL, normalize karaciğer hacmi için vücut ağırlığının % 0,01'i (-0,1, 0,3) ve normalize dalak hacmi için vücut ağırlığının % 0,01'i (0,0, 0,1) olmuştur.

Japonya'da Faz III uzatma çalışması

Ana çalışmadaki altı hastadan iki yetişkin ve üç pediyatrik hasta (tip 1 Gaucher hastalığı olan 2 yetişkin ve 1 pediyatrik hasta ve tip 3 Gaucher hastalığı olan olan 2 pediatrik hasta) uzatma çalışmasına alındı. İki haftada bir intravenöz infüzyonlar, 63-78 hafta boyunca 51,5 ila 60,7 ünite/kg arasındaki ortalama dozlarda uygulandı. 24 ay boyunca hemoglobin seviyeleri ve trombosit sayıları genel olarak korundu ve normalize karaciğer ve dalak hacimleri sabit kaldı. Yetişkin hastaların toplam Kemik İliği Yükü (KİY) skorları çalışma sırasında anlamlı ölçüde değişmedi ve KİY Z skorları 24 ay boyunca temelde değişmedi. Veriler, velagluseraz alfanın iyi tolere edildiğini ve imigluserazdan (velagluseraza) geçişin ardından 2 yıl boyunca Japon Gaucher hastalarında klinik stabiliteyi koruduğunu göstermektedir.

HGT-GCB-068

Faz I/II HGT-GCB-068 çalışması, tip 3 Gaucher hastalığı olan, daha önce tedavi edilmemiş çocuk ve adolesanlarda velagluseraz alfa ERT'nin etkililik ve güvenliliğini araştırmak için yapıldı. Bu, tip 3 Gaucher hastalığı tanısı doğrulanmış 2 ila 17 yaş aralığındaki 6 hastada, 12 ay boyunca iki haftada bir intravenöz infüzyonla 60 Ünite/kg velagluseraz alfa'nın uygulandığı çok merkezli, açık etiketli bir çalışmaydı.

Bu küçük çalışmada, tip 3 Gaucher hastalarında intravenöz velagluseraz alfa'nın nörolojik olmayan etkililik bulguları ve güvenlilik profili, tip 1 Gaucher hastalarında gözlemlenen sonuçlar ile tutarlıydı. Bu çalışmada, bir hasta hariç, tip 3 Gaucher hastalığının nörolojik bulgularında anlamlı bir iyileşme görülmedi.

GOS Kayıt-Tip 3 Gaucher Hastalığı

Gaucher Sonuç Anketi (GOS), Gaucher hastalığı (GH) tipi veya tedavi durumu ne olursa olsun, doğrulanmış GH tanısı olan hastalar için 2010 yılında kurulmuş, hastalığa özel uluslararası bir veri tabanıdır. Ekim 2015 itibariyle, 26'sı tip 3 Gaucher hastalığı (GH3) olarak rapor edilen1002 hasta kaydedilmiştir. Bilinen tedavi durumu olan 21 hastadan 13'ü herhangi bir zamanda velagluseraz alfa almıştır. Velagluseraz alfa alan 13 hasta için tedavi, 20 doz girişinin 12'sinde (%60) iki haftada bir ≤60 U/kg (medyan 52 U/kg, aralık 15-60 U/kg) ve sekiz (%40) girişte >60 U/kg (medyan 90 U/kg, aralık 69-120 U/kg) verildi. Bu analize dahil edilen GH3'lü 26 hastadaki sistemik GH parametreleri genellikle hafifti, hemoglobin konsantrasyonları ve trombosit sayıları hemen hemen tüm hastalar için normal aralıktaydı ve şiddetli hepatomegali veya splenomegali bildirilmemiştir. Bu bulgular, GOSgirişinden önce alınan GH'na özgü tedavilerin etkilerinin göstergesi olabilir.

Pediyatrik popülasyon:

4 ila 17 yaş aralığında ilacın kullanımı, erişkin ve pediyatrik hastaların [20/94; (%21)] yer aldığı kontrollü çalışma verilerine dayanmaktadır. İlacın güvenlilik ve etkililik profilleri, pediyatrik ve erişkin hastalarda benzerdir. Bu çalışmalara 2 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmiş olup, ilacın güvenlilik ve etkililik profillerinin 2 yaş altı hastalarda benzer olması beklenmektedir. Ancak,

4 yaş altı çocuklara ilişkin veri mevcut değildir. Boy üzerindeki etki, Çalışma 044'te değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1., 044 Uzatma Çalışması).

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 Gaucher hastalığı olan ve VPRIV ile yapılan çalışmalara dahil edilen tüm pediyatrik popülasyonda, çalışma sonuçlarının sunulması yükümlülüğünden vazgeçti (pediatrik kullanıma ilişkin bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Tip 1 Gaucher hastalığı olan kadın ve erkek hastalar arasında belirgin bir farmakokinetik fark gözlenmedi.

Farmakokinetik çalışmalardaki gönüllülerin hiçbiri farmakokinetik değerlendirme günlerinde anti-velagluseraz alfa antikoru için pozitif sonuç vermemiştir. Bu nedenle, antikor yanıtının velagluseraz alfanın farmakokinetik profili üzerindeki etkisini değerlendirmek mümkün olmamıştır.

Emilim:

Velagluseraz alfa serum konsantrasyonları, 60 dakikalık infüzyonun ilk 20 dakikasında hızlıca yükseldi ve C'a tipik olarak infüzyona başladıktan 40 ila 60 dakika içerisinde ulaşıldı. İnfüzyonun bitmesinin ardından, velagluseraz alfa serum konsantrasyonları monofazik veya

bifazik olarak hızlıca düştü, 15, 30, 45, 60 Ünite/kg dozları için ortalama t5 ila 12 dakika aralığındaydı.

60 dakikada bir 48,8 ila 60 U/kg velagluseraz alfa intravenöz infüzyonundan sonra, 11 ila 39 yaşları arasındaki altı Japon hastada (2 yetişkin ve 2 pediyatrik Tip 1 ve 2 pediyatrik tip 3 hasta) serum velagluseraz alfa konsantrasyonu, IV-infüzyondan önce veya sonra C'a ulaştı. Velagluseraz alfanın eliminasyon profili monofazik bulunmuştur. Başlangıç, 25. hafta ve 51. haftadaki farmakokinetik profiller aşağıdaki gibidir:

Hafta	Sayı	T	C	EAA	T	CL	V
		min	mcg/mL	min mcg/mL	min	mL/min/kg	mL/kg
1	6	47±10	7,4±3,3	440±236	10.6±3.2	4.0±1.4	54±17
		(40-60)	(4,4-13,3)	(259-880)	(7,3-14,8)	(1,8-5,8)	(34-73)
25	6	48±17	7.4±4.1	448±249	10.1±2.3	4.0±1.5	63±9
		(20-65)	(3,5-14,8)	(212-896)	(7,8-14,0)	(1,7-6,1)	(47-71)
51	6	48±12	8.0±4.3	489±288	9.6±2.0	3,9±1,7	51±9
		(40-65)	(3,7-16,0)	(206-	(7,3-12,4)	(1,6-6,1)	(38-61)
				1012)

Ortalama ± Standart sapma (Min-Maks)

Dağılım:

Velagluseraz alfanın farmakokinetik profili yaklaşık olarak doğrusaldı (yani birinci dereceden) ve Cve EAA 15 ila 60 Ünite/kg aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı olarak arttı. Dağılımın kararlı durum hacmi, vücut ağırlığının yaklaşık %10'u idi. Velagluseraz alfanın serumdan yüksek klirensi (ortalama 6,7 ila 7,6 mL/dk/kg), mannoz reseptörler ile velagluseraz alfanın makrofajlara hızlı alımı ile tutarlıydı.

Biyotransformasyon:

Farmakokinetik çalışmalardaki hastaların hiçbirinde, farmakokinetik değerlendirme günlerinde anti-velagluseraz alfa antikoru pozitif bulunmadı. Bu nedenle, antikor yanıtının velagluseraz alfanın farmakokinetik profili üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi mümkün değildir.

Eliminasyon:

Velagluseraz alfa klirensinin pediyatrik hastalardaki aralığı (N=7, yaş aralığı 4 ila 17 yaş), erişkin hastalardaki klirens aralığı (N=15, yaş aralığı 19 ila 62 yaş) içerisindeydi.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Velagluseraz alfanın farmakokinetik profili yaklaşık olarak doğrusaldı (yani birinci dereceden).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme ve gelişim toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalara göre, insanlar için özel bir risk teşkil etmediğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Tıbbi ürünün hesaplanan hacmi uygun sayıdaki flakondan çekilir ve gerekli olan toplam miktar 9 mg/mL'lik (%0,9) sodyum klorür infüzyon çözeltisinin 100 mL'sinde seyreltilir. Seyreltilmiş solüsyon nazikçe karıştırılır. Çalkalanmaz. İnfüzyona, sulandırma zamanından sonra 24 saat içerisinde başlanmalıdır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.