4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VOTUBIA;

Cerrahi tedaviye uygun olmayan ancak tedavi ihtiyacı olan Tuberoz Skleroz Kompleksle (TSC) ilintili subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) hastalarının tedavisinde endikedir.

Kanıtlar SEGA hacmindeki değişiklik analizine dayanmaktadır. Hastalığa bağlı semptomlarda düzelme gibi daha ileri bir klinik yarar kanıtlanmamıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VOTUBIA ile tedavi, TSC'li hastaları tedavi etme konusunda ve terapötik ilaç izlemi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Optimal terapötik etkinin elde edilmesi için dikkatli titrasyon gerekli olabilir. Tolere edilen ve etkili dozlar hastalar arasında değişkenlik gösterir. Eşzamanlı antiepileptik tedavi, everolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve bu değişkenliğe katkısı olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Doz bireysel olarak Vücut Yüzey Alanı (VYA – m2)'na göre, Dubois formülü kullanılarak (ağırlık (W) kilogram ve uzunluk (H) santimetre ile) hesaplanır.

VYA=(W0,425 x H0,725) x 0,007184

VOTUBIA'nın SEGA'lı hastalarda önerilen günlük başlama dozu, 4,5 mg/m2'dir. Farmakokinetik simülasyonları temelinde 1 ile 3 yaş arasındaki hastalar için 7 mg/m2'lik daha yüksek bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bu dozu elde etmek için VOTUBIA tabletin farklı dozları birlikte kullanılabilir.

Everolimus tam kan konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir. Doz uygulaması 5 ila 15 ng/mL'lik başlangıç konsantrasyonları elde etmek üzere titre edilmelidir. Tolerabiliteye bağlı olmak üzere, optimal etkililiğe ulaşmak

üzere doz, hedef aralık dahilinde daha yüksek bir çukur konsantrasyon elde edilecek şekilde artırılabilir.

Bireyselleştirilmiş doz, optimal klinik yanıt için hedef çukur konsantrasyon elde etmek üzere dozu 2,5 mg'lık artışlar ile yükselterek titre edilmelidir. Doz titrasyonu planlanırken etkililik, güvenlilik, eşzamanlı tedavi ve mevcut çukur konsantrasyon göz önünde bulundurulmalıdır. Bireyselleştirilmiş doz titrasyonu basit bir orana dayandırılabilir:

Yeni everolimus dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / mevcut konsantrasyon)

Örneğin, bir hastanın VYA'ya dayalı mevcut dozu, 4 ng/ml kararlı durum konsantrasyonu ile 2,5 mg'dır. 5 ng/ml alt Csınırının üzerinde, örneğin 8 ng/ml'lik bir hedef konsantrasyona ulaşmak için yeni everolimus dozu 5 mg olmalıdır (mevcut günlük dozda 2,5 mg artış). Yenilenen dozun 2,5mg'ın katı olmadığı durumlarda, doz mevcut bir üst tablet dozuna yuvarlanmalıdır.

SEGA'lı pediyatrik hastalara yönelik doz önerileri, 1 ile 3 yaş aralığındaki hastalar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin SEGA popülasyonlarına yönelik öneriler ile uyumludur (bkz. “Hepatik bozuklukâ€� ve Bölüm Farmakokinetik özellikler).

SEGA hacmi VOTUBIA tedavisi başlatıldıktan yaklaşık 3 ay sonra değerlendirilmeli ve SEGA hacmindeki değişiklikler, tekabül eden çukur konsantrasyonlar ve tolerabilite dikkate alınarak ardışık doz düzenlemeleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

Bir kez stabil doza ulaşıldıktan sonra vücut yüzey alanında değişiklik olan hastalarda her 3 ila 6 ayda bir ve tedavi süresince vücut yüzey alanı stabil olan hastalarda ise her 6 ila 12 ayda bir çukur konsantrasyonlar takip edilmelidir.

Tedavi klinik fayda gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar sürdürülmelidir.

Bir doz atlandığı takdirde hasta ek bir doz almamalı, fakat reçete edilen bir sonraki dozu her zamanki şekilde almalıdır.

Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar: Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda VOTUBIA dozu azaltılması ve/veya VOTUBIA tedavisine geçici olarak ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük doz önerilir. En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

VOTUBIA tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1'de belirtilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tablo 1 Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki	Şiddeti	VOTUBIA Doz ayarlama
Bulaşıcı	Derece 2	Semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar
olmayan		tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
pnömoni		Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha
		düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
		Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi
		sonlandırılır.
	Derece 3	VOTUBIA tedavisi semptomlar Derece 1 ve/veya altına

		düşene kadar durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 olursa, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Stomatit	Derece 2	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda yeniden başlanabilir. Eğer Derece 2'de stomatit tekrar görülürse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Diğer hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hariç)	Derece 2	Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına gerek yoktur. Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece 1 ve/veya altına iyileşme olana kadar tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 seviyesinde görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Metabolik olaylar (ör. Hiperglisemi, dislipidemi)	Derece 2	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3	Tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Trombositopeni	Derece 2 (<75, ≥50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 3 & 4 (<50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce

		uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Nötropeni	Derece 2 (≥1x10/l)	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3 (<1, ≥0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 4 (<0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Febril nötropeni	Derece 3	Derece 2 (≥1.25x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana ve ateşin geçmesine dek VOTUBIA tedavisi kesilir Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.

Terapötik ilaç izlemi:

SEGA için tedavi edilen hastalarda, everolimus kan konsantrasyonlarına ilişkin terapötik ilaç izleminin valide edilmiş bir yöntem kullanılarak yapılması gereklidir. Başlangıç konsantrasyonları ilk dozdan en az 1 hafta sonra, dozda ve farmasötik formda yapılan herhangi bir değişiklikten sonra, CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanmasına başlandıktan veya bu uygulamada bir değişiklik yapıldıktan sonra (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler) veya karaciğer durumundaki (Child-Pugh) herhangi bir değişimden sonra (bkz. aşağıda “Karaciğer bozukluğuâ€� ve Bölüm FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER) değerlendirilmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin dikkate alınması gerektiği için, çukur konsantrasyonları CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımına başlandıktan ya da kullanımda herhangi bir değişiklik yapıldıktan 2 - 4 hafta sonra izlenmelidir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Tedavi süresince terapötik ilaç izlemi için mümkün olduğu kadar aynı yöntem ve aynı laboratuvar kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

VOTUBIA, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır. VOTUBIA tablet bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için VOTUBIA tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 ml içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir (yaklaşık 7 dakika). Bardak aynı hacimdeki suyla çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Farmasötik formlar arasında geçiş:

VOTUBIA, tablet ve dağılabilir tablet olmak üzere iki farmasötik form şeklinde sunulmaktadır. VOTUBIA tabletler ve VOTUBIA dağılabilir tabletler birbirinin yerine kullanılamaz. İstenen dozu elde etmek için bu iki farmasötik form kombine edilmemelidir. İki farmasötik formdan sadece biri kullanılmalıdır.

Farmasötik formlar arasında geçiş yapılırken doz, yeni farmasötik formun en yakın miligram dozuna ayarlanmalıdır ve everolimus çukur konsantrasyonu en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. yukarıda “Terapötik ilaç izlemiâ€�).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

VOTUBIA, 18 yaşın altındaki SEGA'lı ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir.

18 yaş ve üstü hastalarda;

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf A); önerilen doz VYA'ya göre hesaplanan dozun % 75'idir (en yakın doza yuvarlanır).

4.3. Kontrendikasyonlar

VOTUBIA, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, VOTUBIA da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), ilerlemiş

renal hücreli karsinom (RHK) tablosunda everolimus kullanan hastalar arasında çok yaygın sıklıkla tarif edilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar ekarte edilmelidir (bkz. aşağıda Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri “enfeksiyonlarâ€�). Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan VOTUBIA tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse, semptomlarda iyileşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Daha önce uygulanan dozdan yaklaşık % 50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Bulaşıcı olmayan pnömoni semptomlarının ciddi olduğu durumlarda VOTUBIA tedavisi durdurulmalıdır, klinik semptomlar düzelene kadar kortikosteroid kullanımı düşünülebilir. Klinik duruma bağlı olarak daha önce uygulanan dozdan yaklaşık % 50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

VOTUBIA'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın hale getirebilir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP)) ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis (septik şok da dahil), solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalıdır. Önceden var olan enfeksiyonlar, VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. VOTUBIA kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat edilmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalı ve VOTUBIA ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde VOTUBIA tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları bildirilmiştir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir. Kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda PJP/PCP için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödemi (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler)

Stomatit

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. Afinitor (everolimus) artı eksemestan ile tedavi edilen postmenapozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonunun stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonu gibi profilaktik (yetişkinlerde) ve / veya topikal tedavilerin terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı medikal ürünlerle tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Hemoraji

Onkolojide everolimus ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hemoraji vakaları bildirilmiştir. TSC'de herhangi bir ciddi renal hemoraji vakası bildirilmemiştir.

VOTUBIA kullanmakta olan hastalarda, başta trombosit fonksiyonunu etkilediği bilinen ya da hemoraji riskini artırabilen etkin maddeler ile eşzamanlı tedavi sırasında ve ayrıca kanama bozuklukları öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Sağlık profesyonelleri ve hastalar, özellikle de hemoraji için risk faktörleri bir arada bulunuyorsa, tedavi periyodu boyunca kanama işaret ve semptomlarına karşı dikkatli olmalıdır.

Böbrek yetmezliği olayları

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonları takip edilmelidir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri ve takip

Böbrek fonksiyonu

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda

protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

Klinik çalışmalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. VOTUBIA, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

VOTUBIA alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

VOTUBIA kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Etkileşimler

CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç dışa akış pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ve indükleyicilerinin eşzamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır. Orta derecede kuvvetli CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisinin eşzamanlı uygulanmasından kaçınılamazsa, VOTUBIA dozunda ayarlama gerekli olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle VOTUBIA ile kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

VOTUBIA, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer VOTUBIA dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin ergot alkaloit türevleri veya karbamazepin) ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Karaciğer yetmezliği:

Aşağıdaki hastalarda VOTUBIA'nın kullanılması önerilmez:

≥18 yaşında ve SEGA'lı ve eşlik eden şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalar, potansiyel fayda riskten ağır basmadığı sürece (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve P-glikoproteinin (PgP) bir substratı ve orta düzeyde bir inhibitörüdür. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. İn vitro, everolimus CYP3A4'ün kompetitif bir inhibitörü ve aynı zamanda CYP2D6'ün karma bir inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PGP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri

CYP3A4 or PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 2 Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin	Etkileşim –Everolimus	Eşzamanlı uygulama ile ilgili
madde	EAA/C değerinde	öneriler
	değişiklik
	Geometrik ortalama oranı
	(gözlenen aralık)
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri
Ketokonazol	EAA ↑15,3 kat	VOTUBIA ve kuvvetli

	(aralık 11,2-22,5) C↑4,1 kat (aralık 2,6-7)	inhibitörlerin eşzamanlı uygulanması önerilmez.
İtrakonazol, posakonazol, vorikonazol	İncelenmemiştir. Everolimus konsantrasyonunda büyük bir artış beklenir.
Telitromisin, klaritromisin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sakuinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri
Eritromisin	EAA ↑4,4 kat (aralık 2-12,6) C↑2 kat (aralık 0,9-3,5)	Orta düzey CYP3A4 inhibitörleri ya da PgP inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamadığında dikkatli olunmalıdır. TSC ile ilişkili SEGA'lı hastalar: Eğer hastalar orta düzey bir CYP3A4 ya da PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerektiriyorsa, günlük doz yaklaşık %50 oranında azaltılır. Advers reaksiyonların kontrol edilmesi için dozda ek azaltma gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları). Orta düzey bir CYP3A4 ya da PgP inhibitörü eklendikten en az 1 hafta sonra everolimus çukur konsantrasyonları değerlendirilmelidir. Eğer orta kuvvetli inhibitör tedavisi kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna geri dönülmeden önce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın kullanılan orta kuvvetli inhibitörlerin ortalama eliminasyon süresi) bir arındırma süresi düşünülmelidir. Everolimus çukur konsantrasyonları dozdaki herhangi bir değişiklikten en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve
İmatinib	EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat
Verapamil	EAA ↑3,5 kat (aralık 2,2-6,3) C↑2,3 kat (aralık1,3-3,8)
Siklosporin oral	EAA ↑2,7 kat (aralık 1,5-4,7) C↑1,8 kat (aralık 1,3-2,6)
Flukonazol	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Diltiazem
Dronedaron	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Amprenavir, fosamprenavir	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.

		Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyen diğer besinler	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir (etki, geniş ölçüde değişkenlik gösterir).	Kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Kuvvetli ve orta düzey CYP3A4 indükleyicileri
Rifampisin	EAA ↓%63 (aralık %0-80) C↓%58 (aralık %10-70)	Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. TSC ile ilişkili SEGA'lı hastalar: Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerini eşzamanlı kullanan hastalarda, kuvvetli indükleyiciler kullanmayan hastalar ile aynı maruziyeti sağlamak için VOTUBIA dozunun artırılması gerekebilir. Doz, 5 ila 15 ng/ml'lik çukur konsantrasyonlar elde edilecek şekilde titre edilmelidir. Eğer konsantrasyonlar 5 ng/ml'nin altında ise günlük doz, doz artırılmadan önce çukur düzey kontrol edilerek ve tolere edebilirlik değerlendirilerek iki haftada bir 2,5 mg artırılabilir. Başka bir eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisinin eklenmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Ek indükleyiciye başlandıktan 2 hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Hedef çukur konsantrasyonu korumak için doz, 2,5mg'lık artışlarla ayarlanır. Birden fazla CYP3A4 güçlü indükleyicisinin kesilmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Güçlü indükleyicilerden biri kesildikten 2 hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Eğer tüm kuvvetli indükleyici tedavileri kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna, geri dönülmeden önce en az 3 ila 5 günlük (enzim indüksiyonu etkisinin
Deksametazon	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Antiepileptikler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Efavirenz, nevirapin	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.

		anlamlı düzeyde tersine çevrilmesi için makul süre) bir arındırma süresi düşünülmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin hesaba katılması gerektiğinden everolimus çukur konsantrasyonları 2 ila 4 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	İncelenmemiştir. Maruziyette büyük bir düşüş beklenir.	Everolimus ile tedavi sırasında Sarı kantaron içeren preparatlar kullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cdeğerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAAdeğerinde %30'luk bir yükselmeye yol açtığı göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

EXIST-3 çalışmasında (Çalışma CRAD001M2304) everolimus, antiepileptikler olan karbamazepin ve klobazamın ve klobazamın metaboliti N-desmetilklobazamın doz öncesi konsantrasyonlarını yaklaşık %10 yükseltmiştir. Bu antiepileptiklerin doz öncesi konsantrasyonlarındaki artış klinik olarak anlamlı olmayabilir fakat karbamazepin gibi dar terapötik indekse sahip antiepileptikler için doz ayarlamaları düşünülebilir. Everolimusun, CYP3A4'ün substratları olan antiepileptiklerin (klonazepam, diazepam, felbamat ve zonisamid) doz öncesi konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşılar

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Radyasyon tedavisi

Everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi kaynaklı toksisitenin kuvvetlendiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı kontraseptifler, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin sterilizasyonu).

VOTUBIA kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil üreme toksisitesi etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus gebelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. VOTUBIA kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinizan hormon (LH)/folikül stimülan hormon (FSH) dengesizliği gözlenmiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik olmayan bulgulara göre, VOTUBIA ile yapılan tedavi dişi ve erkek fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VOTUBIA'nın araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerine küçük veya orta derecede bir etkisi vardır. Hastalara VOTUBIA ile tedavi sırasında yorgunluk yaşamaları halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Çift kör ve açık etiketli tedavi periyotları içeren üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü pivot çalışma ve randomize olmayan açık etiketli, tek kollu bir faz II çalışma VOTUBIA'nın güvenlilik profiline katkı sağlamaktadır (n=612, <18 yaş 409 hasta dahil; medyan maruziyet

süresi 36,8 ay [aralık 0,5 ila 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): 1 ila 3 antiepileptik almakta olan TSC'li ve refrakter parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda plasebo karşısında (n=119) düşük ve yüksek everolimus maruziyeti (3-7 ng/ml düşük çukur [LT] aralığı [n=117] ve 9-15 ng/ml yüksek çukur [HT] aralığı [n=130]) ile ek tedaviyi karşılaştıran randomize, çift kör, kontrollü, faz III çalışmadır. Çift kör periyodun medyan süresi 18 haftadır. VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (en az bir doz everolimus almış 361 hasta) 30,4 aydır (aralık 0,5 ila 48,8).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Şüpheli doz aşımı durumlarında everolimusun kan düzeylerinin ölçülmesi esastır. Tüm doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır. Everolimusun diyaliz ile önemli ölçüde uzaklaştırılmadığı kabul edilmektedir (6 saatlik hemodiyaliz ile %10'dan azı uzaklaştırılmıştır).

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı sayıda pediyatrik hastaya 10 mg/m2/gün dozunun üzerindeki dozlar uygulanmıştır. Bu olgularda herhangi bir akut toksisite belirtisi bildirilmemiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.