VOLIBRIS 10 mg 30 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Önerilen günlük doz günde bir kez 5 mg’dır.

Sınıf III semptomların bulunduğu hastalarda 10 mg VOLIBRIS ile belirli düzeyde bir ek etkinlik gözlenmesine karşın periferik ödemde bir artış görülmüştür. Bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH hastalarında optimum etkinlik için 10 mg VOLIBRIS dozuna ihtiyaç duyulabilir. Bu hastalarda 10 mg VOLIBRIS dozuna çıkılmadan önce 5 mg dozunun iyi tolere edildiği doğrulanmalıdır (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Sınırlı veriler VOLIBRIS tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Uygulama şekli:

VOLIBRIS tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda VOLIBRIS ile ilgili veriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz 10 mg VOLIBRIS’e çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

VOLIBRIS şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyon ve daha sonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetini (Cmaks ve EAA) artırması beklenmektedir. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (Normal üst sınırın 3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır; Bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenilirlik ve etkinliğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda VOLIBRIS kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, soyaya veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

• Hamile hastalarda

• Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda

• Emzirme dönemindeki kadınlarda

• Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VOLIBRIS, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifiye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yeterli sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak VOLIBRIS’in etkinliği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığın şiddetli evresinde önerilen tedavi (örn, epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Hepatik enzim artışlarının potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olduğu endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile gözlenmiştir (bkz bölüm 5.1). Bu nedenle hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST) VOLIBRIS tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir. Başlangıç ALT ve/veya AST değerleri normal üst limitin 3 katından fazla olan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

ALT ve AST değerlerinin ayda bir izlenmesi önerilmektedir. Hastada klinik açıdan anlamlı olan uzun süreli ve açıklanamayan ALT ve/veya AST artışı gelişirse veya ALT ve/veya AST artışına hepatik hasar bulgu ve belirtileri (sarılık) eşlik ederse, VOLIBRIS tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben VOLIBRIS tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir. Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılmalıdır.

Hemoglobin konsantrasyonu

Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler VOLIBRIS dahil ERA sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazen transfüzyon gerektiren anemi ile sonuçlanabilir (bkz bölüm 4.8). Bu düşüşün büyük bir bölümü tedavinin ilk birkaç haftasında saptanmış olup hemoglobin değerleri genelde daha sonra stabil hale gelmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda ambrisentan kullanan hastalarda tedavi sonunda başlangıca göre ortalama hemoglobin düşüşü 0.8 g/dl olmuştur. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre ortalama düşüş (0.9 - 1.2 g/dl) pilot Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketli uzatma evrelerinde tedavinin 4 yılına dek sürmüştür.

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanması önerilmemektedir. VOLIBRIS tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında, örneğin 1. ayda, 3. ayda ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokrit düzeylerinde klinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Sıvı tutulması

Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ile orta şiddette olmakla birlikte, bu vakaların 65 yaş ve üstü hastalarda sıklığının ve şiddetinin daha fazla olduğu görülmüştür. Periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha yaygın şekilde bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinin düzenlenmesi veya dekompanse kalp yetmezliği için diüretik kullanımı veya hastane yatışı gerekmiştir. Hastada önceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa ambrisentan tedavisine başlanmadan önce bu sorun klinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte ya da kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu gözlenirse, bu durumun ambrisentana ya da altta yatan kalp yetmezliğine bağlı olup olmadığının, özel bir tedavi ya da ambrisentan tedavisinin kesilmesi gerekliliğinin belirlenmesi için ek değerlendirmeler yapılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Tedavi öncesi yapılan gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi

uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağına karar verilemiyorsa bir jinekologa danışılmalıdır. VOLIBRIS tedavisi sırasında ayda bir gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Pulmoner venooklüzif hastalık

Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavi sırasında PAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalık olasılığı düşünülmelidir.

Ambrisentan idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) tedavisinde onaylanmamıştır ve sekonder pulmoner hipertansiyonu olan/olmayan IPF hastalarında kullanılması önerilmez.

Yardımcı maddeler

VOLIBRIS laktoz monohidrat içermektedir bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bir tablet VOLIBRIS içeriğinde 23 mg’dan daha az sodyum bulunmaktadır. Yani esasında sodyum içermez.

VOLIBRIS soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ambrisentan esas olarak glukuronidasyon ve daha az olarak oksidatif metabolizma ile öncelikle CYP3A ve daha az oranda CYP2C19 ile metabolize olur.

Ambrisentan in vitro ve in vivo klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veya indüklemez. Bu durum ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin profilini değiştirme potansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3A4 izoenzimi üzerinde indüktif etkiye sahip olmadığını düşündüren bulgular elde edilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan ve siklosporinin A (P-glikoprotein [P-gp] ve organik anyon taşıyıcı polipeptid [OATP] inhibitörü) eşzamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bu nedenle ambrisentan dozu siklosporin A ile birlikte kullanıldığında günde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Ambrisentanın siklosporin A maruziyetini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilediği gözlenmemiştir.

Ambrisentan ile sildenafilin (CYP3A4 sübstratı) sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanması ambrisentan veya sildenafil farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilememiştir (Bkz. bölüm 5.2).

Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (Bkz. bölüm 5.2).

VOLIBRIS ile birlikte CYP3A4 ve 2C19 indükleyicilerin birlikte uygulanmasının etkisi bilinmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde rifampin (OATP inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridindifosfo glukuronosiltransferaz [UGT] indükleyicisi) ile eşzamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçici olarak artırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte

7. günde kararlı durumda rifampin ambrisentan maruziyetini etkilememiştir. Rifampin ile eşzamanlı kullanımda ambrisentan dozunun ayarlanması gerekmez.

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ile günde tek doz ritonavir 100 mg (CYP3A, P-gp ve OATP inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ambrisentan ya da ritonavir farmakokinetiğinde anlamlı bir etkiye yol açmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı takrolimus (CYP3A ve P-gp maddesi, muhtemel UGT inhibitörü) kullanımı ambrisentan farmakokinetiğini etkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve esas olarak aynı UGT enzimleri ile glukuronidasyona uğrayan mikofenolat mofetil (MMF) eşzamanlı kullanımı ambrisentan ya da MMF farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilememiştir.

PAH hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda ambrisentan ve omeprazol (CYP2C19 inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ambrisentan farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindron bileşenlerinin tek doz farmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir. Bu farmakokinetik çalışma temelinde ambrisentanın östrojen ya da progestojen temelli kontraseptiflerin maruziyetini anlamlı derecede etkilemesi beklenmez.

Ambrisentan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada varfarinin kararlı durum farmakokinetiği ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (Bkz. bölüm 5.2). Warfarin ayrıca ambrisentan farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir. Buna ek olarak ambrisentan haftada bir alınan warfarin tipi antikoagülan dozu, protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde önemli bir etkisi gözlenmemiştir.

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örn, prostanoidler ve fosfodiesteraz tip V inhibitörleri) birlikte uygulandığında VOLIBRIS’in etkinliği ve güvenilirliği kontrollü klinik çalışmalarda özel olarak incelenmemiştir (Bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle bu ilaçların birlikte dikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro ortamda, ambrisentan P-glikoprotein (Pgp)-aracılı digoksin dış akımı üzerinde inhibitör etkiye sahip değildir ve Pgp-aracılı dışakım için zayıf bir substrattır. Sıçan ve insan hepatositlerinde yapılan ek in vitro çalışmalar ambrisentanın sodyum-taurokolat yardımcı taşıyıcısı (NTCP), organik anyon taşıma pompasını (OATP), safra tuz taşıma pompasını (BSEP) ve çoklu ilaca direnç protein izoform-2’yi (MRP2) inhibe etmediğini göstermiştir. İn vitro çalışmalar da sıçan hepatositlerinde ayrıca ambrisentanın Pgp, BSEP veya MRP2 üzerinde indüktif etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VOLIBRIS tedavisi tedavi öncesi gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemleri kullanılmıyorsa doğurganlık çağındaki kadınlarda başlanmamalıdır. VOLIBRIS ile tedavi sırasında ayda bir gebelik testi yapılması önerilmektedir.

VOLIBRIS kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları takdirde alternatif tedavi başlanmalıdır (Bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

VOLIBRIS gebelikte kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcut değildir.

Laktasyon dönemi

Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle laktasyon sırasında VOLIBRIS kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardaki deneyim

VOLIBRIS’in güvenliliği PAH’ı bulunan 483’den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1.). 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışma verilerine dayanarak tanımlanmış olan advers ilaç reaksiyonları (ADR), ortaya çıktıkları sistem organ ve sınıflarına ayrıca görülme sıklıklarına göre aşağıda bildirilmiştir. Daha uzun gözlem sürelerine sahip, kontrollü olmayan çalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi 79 hafta) kısa süreli çalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur.

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10,000). Doz ile ilişkili advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi, daha yüksek VOLIBRIS dozuna bağlıdır. Sıklık kategorileri; çalışma sürelerindeki farklılıklar, önceden var olan diğer durumlar ve çalışmanın başlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlere açıklama getirmemektedir. Günlük klinik pratikte ortaya çıkan advers reaksiyon sıklığını klinik çalışmalara dayanarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri yansıtmayabilir. Advers reaksiyonlar, tüm sıklık kategorilerinde reaksiyonun şiddetine göre sırayla listelenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deri döküntüsü)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)1

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu konjesyonu (örn, nazal2, sinüs), sinüzit, nazofarenjit,

rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu3

1 10 mg VOLIBRIS dozu ile baş ağrısı frekansı artmaktadır.

2 Nazal konjesyon insidansı VOLIBRIS tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.

o

Periferik ödem 10 mg’lık VOLIBRIS dozuyla daha yaygın olarak bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda periferik ödem daha yaygın bildirilmiş olup 65 yaş ve üstü hastalarda daha şiddetli olma eğilimi göstermiştir (Bkz. bölüm 4.4).

Laboratuvar anormallikleri

Hemoglobin seviyesinde azalma (Bkz. bölüm 4.4).

10 mg’lık VOLIBRIS dozu ile hemoglobin seviyesinde azalma etkisinin görülme sıklığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarda ortalama hemoglobin konsantrasyonu VOLIBRIS alan hasta gruplarında düşmüş olup bu düşüş 4. hafta gibi erken sürede saptanmıştır (düşüş 0.83 g/dl); başlangıca göre ortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır. VOLIBRIS tedavisi alan grubunda toplam 17 hastada (% 6.5) hemoglobin değerinde başlangıca göre % 15 ve daha fazla düşüş gözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırın altına inmiştir.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalarda tanımlanan yan etkilere ek aşağıdaki sunulan yan etkiler de pazarlama sonrası kullanımda gözlenmiştir. Sıklık tanımlaması: “bilinmiyor” (mevcut verilerden hesaplanamıyor) olarak yapılmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Transfüzyon gerektiren anemi

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kalp yetmezliği4

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne5

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Asteni, yorgunluk

4Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümü sıvı tutulması ile ilişkili bulunmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günlük 10 mg’ın üstünde VOLIBRIS dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg’lık uygulamalar (önerilen maksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı ve nazal konjesyon ile ilişkili bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle VOLIBRIS doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (Bkz. bölüm 5.3). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğe ihtiyaç duyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.