VIROFO 10 mg tablet (30 tablet) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİROFO, hepatit B viral replikasyonu olan naive ya da lamivudin dirençli ve mutant HBV enfeksiyonları bulunanlar da dahil olmak üzere kompanse veya dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisinde endikedir.

VİROFO, etkin viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde persistan yükselmeyle birlikte kompanse karaciğer hastalığı bulunan 12 yaş ve üzeri adolesanlarda kronik hepatit B tedavisinde endikedir.

Adefovir dipivoksil, lamivudine direnç gelişen hastalarda, direnç riskini azaltmak için, monoterapi olarak değil lamivudin ile birlikte kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler :

Tavsiye edilen doz, günde 1 adet VİROFO’dur. Yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir. Adolesanlar :

> 12 ila < 18 yaş arası adolesanlar için önerilen Virofo dozu, yiyeceklerle veya aç kamına günde bir defa oral yolla alınan 10 mg’dir (bir tablet).

Tavsiye edilenden daha yüksek dozlar uygulanmamalıdır.

Optimum tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi cevabı ile hepatoselüler karsinom ve dekompanse siroz gibi uzun süreli sonuçlan arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Hastaların hepatit B biyokimyasal, virolojik ve serolojik göstergeleri her altı ayda bir izlenmelidir.

Tedavinin sonlandırılması aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

Sirozu olmayan HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı) doğrulandıktan sonra veya HB_S serokonversiyonuna kadar veya etkililiğin kaybına kadar en az 6-12 ay boyunca uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA’sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Sirozu olmayan HBeAG negatif hastalarda tedavi, en azından HB_S serokonversiyonuna veya etkililik kaybına dair kanıt bulunana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmememesin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan veya sirozlu hastada, tedavinin kesilmesi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.)

Uygulama şekli :

Virofo tabletleri, yiyeceklerle veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Adefovir renal atılım yoluyla emilim edilir ve kreatinin klerensi <50 ml/dk. olan veya diyalize giren hastalarda dozlama aralığının ayarlanması gerekmektedir. Böbrek fonksiyonuna göre önerilen dozlama sıklığı aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Önerilen doz aralığı değişikliği, son evre böbrek hastalığı olan hastalardan sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve optimal olmayabilir.

Kreatinin klerens değeri 30 ile 49 ml/dk. arasında olan hastalar:

Bu hastalarda adefovir dipivoksilin (10 mg’lık tek tablet) 48 saatte bir uygulanması önerilir. Bu dozlama aralığı ayar kılavuzunun güvenliliği ve etkinliliği hakkında yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Kreatinin klerensi < 30 ml/dk olan hastalar ve diyaliz hastaları:

Kreatinin klerensi < 30 ml/dk olan veya diyalize giren hastalarda adefovir dipivoksil kullanımını destekleyecek güvenlilik ve etkililik verileri yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda adefovir dipivoksil kullanımı önerilmemektedir ve yalnızca potansiyel faydalar risklerden daha fazla olduğu zaman kullanımı düşünülmelidir. Bu durumda mevcut sınırlı veriler, kreatinin klerensi 10 ile 29 ml/dk arasında olan hastalar için adefovir dipivoksilin (10 mg’lık tek tablet) 72 saatte bir uygulanabileceğine işaret etmektedir; hemodiyaliz hastaları için adefovir dipivoksil (10 mg’lık tek tablet) 12 saatlik sürekli diyalizin (veya her biri 4 saat süren 3 diyaliz seansı) sonrasında 7 günde bir verilebilir. Bu hastalar, olası advers reaksiyonlar açısından ve etkililiğin korunduğundan emin olmak amacıyla yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Diğer diyaliz hastaları (örn. Ambulatuvar periton diyaliz hastaları) veya kreatinin klirensi 10 ml/dk’nm altında olan ve hemodiyalize girmeyen hastalar için dozlama önerileri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm . 5.2).

Klinik direnç: Lamivudin-refrakter hastalar ve lamivudine direnç kanıtına (rtL180M, rtA181T ve/veya rtM204I/V’de mutasyonlar)sahip HBV barındıran hastalar, adefovire direnç riskini azaltmak amacıyla adefovir dipivoksil monoterapisi ile tedavi edilmemelidir. Adefovir, lamivudine-refrakter hastalarda ve rtL180M ve/veya rtM204I/V’de mutasyonları bulunan HBV barındıran hastalarda kombinasyon halinde kullanılabilir. Ancak, rtA181T mutasyon içeren HBV barındıran hastalar için, adefovire azalan duyarlılık riski nedeniyle alternatif tedavi rejimleri göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1.).

Adefovir dipivoksili tek ajan olarak kullanan hastalarda rezistans riskini azaltmak için serum HBV DNA seviyesi halihazırda ya da 1 yıl sonrasında 1.000 kopya/ml üzerinde ise tedavi değişikliği düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik ilgili mevcut verilerin kısıtlı olmasından dolayı VİROFO kullanımı 12 yaşın altındaki çocuklarda önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1.).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Adefovir, adefovir dipivoksil veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık gösterenlerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Adefovir dipivoksil tedavisi ile hepatit B virüsünün diğer kişilere geçme riskinin azaldığı kanıtlanmamıştır. Bu yüzden, hastalara uygun önlemleri almaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu:

Adefovir, glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon kombinasyonu ile renal olarak vücuttan atılır. Adefovir dipivoksil tedavisi, böbrek yetmezliği ile karşılaşılmasına neden olabilir. Adefovir dipivoksil ile uzun dönemli tedavi, böbrek yetmezliği riskini arttırabilir. Böbrek fonksiyonu yeterli olan hastalarda böbrek yetmezliği riski düşükken, altta yatan böbrek fonksiyon bozukluğu veya riski olan hastalarda ve böbrek fonksiyonunu etkileyebilen ilaçlar alan hastalarda özel bir öneme sahiptir.

Adefovir dipivoksil ile tedaviyi başlatmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir.

Böbrek yetmezliği gelişen hastalarda ve ilerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, adefovir kullanımının doz aralığının ayarlanması veya hepatit B enfeksiyonu için alternatif bir tedaviye geçilmesi düşünülmelidir. Bu hastalarda kronik hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar:

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar, ilk yıl her dört haftada bir ve sonrasında her üç ayda bir serum kreatinindeki değişiklikler için izlenmeli ve kreatinin klerensi hesaplanmalıdır. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.8.) böbrek fonksiyonunu daha sık izlenmesi gerektiği düşünülmelidir.

Kreatinin klerensi 30 ve 49 ml/dk arasında olan hastalar:

Adefovir dipivoksil doz aralığı bu hastalarda ayarlanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.2.). Buna ek olarak, böbrek fonksiyonu her bir hastanın tıbbi durumuna ayarlanmış bir frekans ile yakından izlenmelidir.

Kreatinin klerensi <30 ml/dk olan hastalar ve diyaliz hastalar:

Adefovir dipivoksil kreatinin klerensi <30 ml/dk. olan veya diyaliz hastalarında önerilmez. Potansiyel yararlan, potansiyel risklerden fazla ise bu hastalarda adefovir dipivoksil uygulaması düşünülmelidir. Adefovir dipivoksil ile tedavi gerekli kabul edilir ise, doz aralığı ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2.). Bu hastalar olası yan etkiler ve etkinliğin korunmasını sağlamak için yakından takip edilmelidir.

Kreatinin klerensi 10 ml/dk. ’nın altında olan hastalar incelenmemiştir.

Pediyatrik hastalar: Farklı derecelerde böbrek bozukluğu bulunan pediyatrik hastalarda VİROFO’nun etkililiği ve güvenliliği araştınlmamıştır ve bu hastalarda dozaj önerisinde bulunmak için herhangi bir veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.2.). Bu yüzden daha önceden böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda adefovir dipivoksil yazarken dikkatli olunmalı ve bu hastaların böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaçlar alan hastalar:

Adefovir dipivoksil, tenofovir disoporksil (Viread) ile beraber kullanılmamalıdır.

Böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen diğer ilaçlar veya böbreklerden atılan diğer ilaçlan kullanan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir, (örneğin; intravenöz aminoglikozitler, amfoterisin B, foskarnet, pentamidin, vankomisin veya sidofovir gibi aynı renal transporter, insan organik anyon transporter 1 (hOATl) ile salgılanan tıbbi ürünler). Bu hastalarda 10 mg adefovir dipivoksil birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin beraber uygulanmalan, adefovir veya beraber uygulanan ilacın serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu hastaların böbrek fonksiyonu her bir hastanın tıbbi durumuna uygun bir frekans ile yakından izlenmelidir.

Lamivudin dirençli HBV hastalarında transplantasyon öncesi ve sonrası böbrek güvenliliği için Bölüm 4.8’e bakınız.

Hepatik fonksiyon:

Kronik hepatit B’de spontan olarak gelişen kötüleşmeler rölatif olarak sık görülür ve serum aminotransferazların (ALT) geçici artışlarıyla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlanmasından sonra, bazı hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT değerleri artabilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT değerlerindeki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında artış veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez (Bkz. Bölüm 4.8.). İlerlemiş karaciğer hastalığı olan veya sirozlu hastalar, hepatitin kötüleşmesini takiben gelişen ve ölümle sonuçlanabilen hepatik dekompansasyon için daha yüksek risk taşıyabilirler. Dekompanse karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere bu hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez ve bu hastalar tedavi sırasında yakından izlenmelidirler.

Böbrek yetmezliğinin gelişmesi durumunda "Böbrek fonksiyonu" bölümüne bakınız.

Eğer tedavinin kesilmesi gerekliyse, 10 mg adefovir dipivoksilin bırakılmasından sonra hepatitin kötüleşmesi görüldüğü için tedavinin sonlandırılmasından sonra, hastalar birkaç ay dikkatle izlenmelidirler. Bu kötüleşmeler, HBeAg serokonversiyonun yokluğunda oluşmuş ve serum ALT artışları olarak ve serum HBV DNA değerlerindeki artışlar olarak gösterilmiştir. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen kompanse karaciğer fonksiyonları olan hastalarda oluşan serum ALT artışlarına, karaciğer dekompansasyonu ile ilişkili klinik ve laboratuvar değişiklikler eşlik etmemektedir. Hastalar, tedavinin sonlandırılmasından sonra yakından takip edilmelidirler. Tedavi sonrası hepatit şiddetlenmeleri, en çok, 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin kesilmesinden sonraki 12 hafta içinde görülmüştür.

Laktik asidoz ve steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili olan, bazen ölümcül seyreden, laktik asidoz (hipoksemi oluşmaksızın) vakaları, rapor edilmiştir. Bu risk Adefovir ile nükleozid analogları yapısal olarak ilişkili olduğundan gözardı edilemez. Aminotransferaz düzeyleri hızla yükseldiğinde, progresif hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/ laktik asidozis geliştiğinde, nükleozid analogları ile sürdürülen tedaviye son verilmelidir.

Bulantı, kusma ve abdominal ağrı gibi iyi huylu sindirim semptomları, laktik asidoz gelişiminin belirtisi olabilirler. Bazen ölümcül sonuçları olan ciddi vakalar, pankreatit, karaciğer yetmezliği/ hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat düzeyleri ile ilişkilidir. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için diğer bilinen risk faktörlerine sahip herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Tedavide alınan cevaba bağlı transaminazlardaki artışlar ve potansiyel olarak laktik asidoz ile ilişkili artışlar arasında ayırım yapmak için, doktorlar, ALT’deki değişikliklerin, kronik hepatit B’nin diğer laboratuvar değerlerindeki iyileşmeler ile ilişkili olduğunu doğrulamalıdırlar.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya hepatit D ile ko-enfekte olmuş hastalarda adefovir dipivoksilin etkililiğine ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır.

HIY ile ko-enfeksiyon;

HIV ile ko-enfekte olan kronik hepatit B hastalarında, 10 mg adefovir dipivoksilin güvenliliği ve etkililik üzerindeki verileri sınırlıdır. Bugüne kadar, günlük 10 mg adefovir dipivoksil dozunun, HIV revers transkriptazında adefovir ilişkili dirençli mutasyonların oluşumuna yol açtığına dair hiçbir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer antiviral ilaçlara muhtemel çapraz direnç ile adefovire dirençli HIV türlerinin oluşma riski vardır.

HIV ko-enfekte bir hastada hepatit B’nin adefovir dipivoksil ile tedavisi, mümkün mertebede HIV RNA’sı kontrol edilen hastalarda yapılmalıdır. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin, HIV replikasyonuna karşı etkili olduğu gösterilmediğinden, HIV enfeksiyonunun kontrolünde kullanılmamalıdır.

Yaslılar:

65 yaşın üzerindeki hastalardan elde edilen klinik bilgiler sınırlıdır. Yaşlı hastalara adefovir dipivoksil reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, renal veya kardiyak fonksiyonlarda daha sıklıkla azalma olması ve eşlik eden hastalıkların veya beraber kullanılan ilaçların artışı dikkate alınmalıdır.

Direnç:

Adefovir dipivoksile direnç (Bkz. Bölüm 5.1.) viral yük reboundu ve dolayısıyla hepatit B’nin kötüleşmesi ile sonuçlanabilir ve karaciğer fonksiyonu azalarak karaciğer dekompansasyonuna ve olası ölümcül sonuçlara neden olabilir. Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda viroloji cevap her 3 ayda bir ölçülen HBV DNA ile yakından izlenmelidir. Viral rebound oluşursa, direnç testi yapılmalıdır. Herhangi bir direnç gelişmesi durumunda tedavi değiştirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mgj’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

VİROFO laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle, VİROFO, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Adefovirin, insanlardaki ilaç metabolizmasında yer aldığı bilinen CYP izoformlarının hiçbirini etkilemediği in vitro deneylerle gösterilmiştir ve adefovirin bilinen eliminasyon yoluna göre diğer ilaçlarla CYP450 aracılı etkileşimlere neden olma potansiyeli düşüktür. Karaciğer transplant hastalarında yapılan bir çalışmada, esas olarak CYP450 sistemi ile metabolize olan bir immunosupresan olan takrolimus ile 10 mg adefovir dipivoksilin günde 1 defa birlikte uygulandığında, hiçbir farmakokinetik etkileşimin oluşmadığı gösterilmiştir. Adefovir ve bir immunosupresan olan siklosporin arasındaki farmakokinetik bir etkileşim, siklosporin ve takrolimus aynı metabolik yolu paylaştığı için çok mümkün değildir. Bununla birlikte, takrolimus ve siklosporin böbrek fonksiyonunu etkileyebileceğinden, bu ajanların herhangi birisinin adefovir dipivoksil ile birlikte uygulandığı durumlarda yakın takip önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

10 mg adefovir dipivoksil ve 100 mg lamivudinin beraber uygulanması, iki ilacın da farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Adefovir, glomürüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonun kombinasyonu ile böbreklerden atılır. 10 mg adefovir dipivoksil tübüler sekresyon ile elimine edilen veya tübüler fonksiyonu değiştiren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, adefovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pegile interferonun yüksek farmakokinetik değişkenliği nedeniyle, adefovir ve pegile interferonun birlikte uygulanmasının her bir tıbbi ürünün farmakokinetik profiline etkisi açısından kesin bir sonuca varılamamaktadır. İki ürünün farklı yollarla elimine edildiği göz önünde bulundurulduğunda farmakokinetik bir etkileşim olasılık dışı olmasına karşın, bu iki ürün birlikte uygulandığında dikkat edilmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yoktur.

Adölesan hastalarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Adefovir dipivoksil, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan ve kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Adefovir dipivoksil ancak ilacın yararı, fetüsa olan potansiyel risklerden daha fazlaysa gebelik sırasında kullanılmalıdır.

Anneden bebeğe HBV geçişi üzerinde adefovir dipivoksil etkisi ile ilgili hiçbir veri yoktur. Bu yüzden, HBV’nin neonatal bulaşmasını engellemek için, bebeklerin aşılanmasında tavsiye edilen standart prosedürler izlenmelidir.

VİROFO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Adefovirin anne sütüyle geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlara/bebeklere ilişkin risk göz ardı edilemez. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Adefovir dipivoksil doğurganlığa etkisi hakkında herhangi bir insan datası bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, adefovir dipivoksilin erkek ve dişi fertilitesine zararlı etkilerini göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanmaya olan etkilerini belirlemek için hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak güvenlilik profiline ve etki mekanizmasına dayanarak, adefovir dipivoksilin bu becerilere herhangi bir etkisinin olmaması veya ihmal edilebilir bir etkisinin olması beklenmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, 48 haftalık adefovir dipivoksil tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar asteni (%13), baş ağrısı (%9), karın ağrısı (%9) ve bulantı (%5) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, 203 haftaya kadar adefovir dipivoksil tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar kreatininde artış (%7) ve astenidir.(%5).

b. Tablo halinde advers reaksiyonların özeti

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası gözetimden ve kronik hepatit B’li hastalarda gerçekleştirilen üç klinik çalışmadan elde edilen deneyime dayanmaktadır:

•    kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 522 hastanın 10 mg adefovir dipivoksil (n=294) veya plasebo (n=228) ile 48 hafta boyunca çift kör tedavi aldığı iki plasebo kontrollü çalışma.

•    lamivudine-dirençli HBV’li karaciğer nakli öncesi (n=226) ve sonrası (n=241) hastalarının 203 haftaya kadar (meydan sırasıyla 51 ve 99 hafta) günde bir defa 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edildiği açık etiketli bir çalışma.

Tedaviyle en azından muhtemelen ilgili kabul edilen advers reaksiyonlar, vücut sistem organ sınıfı ve sıklığı ile aşağıdaki listelenmektedir (Bkz. Tablo 1). Her bir sıklık gruplaması içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla gösterilmektedir. Sıklıklar, çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10) veya bilinmiyor (pazarlanma sonrası güvenlilik izlemesi sırasında tanımlanmış ve sıklık eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Tablo 1: Klinik çalışmaya ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak adefovir dipivoksil ile ilişkili advers reaksiyonların tablo halinde özeti

c.    Seçilen advers reaksiyonların açıklanması

Hepalitin kötüleşmesi:

10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin sonlandırılmasından sonra hepatitin kötüleşmesine yönelik klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Kompense hastalığı olan hastalarda uzun süreli güvenlik verileri:

Kompanse karaciğer hastalığı olan 125 HBeAg negatif hastanın uzun süreli bir güvenlilik çalışmasında, 226 haftalık medyan maruziyet sonrasında advers olay profili genel olarak değişmemiştir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı değişikşikler gözlenmemiştir. Ancak, uzatılan tedavide serum kreatinin konsatrasyonlarında hafif ila orta derecede artışlar, hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalma sırasıyla hastaların %3, %4 ve %6’sında bildirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan 65 HBeAg pozitif hastanın uzun süreli bir güvenlilik çalışmasında (234 haftalık meydan maruziyet sonrasında), 6 hastada (%9) serum kreatininde başlangıca göre en az 0,5 mg/dflik doğrulanmış artışlar görülmüş ve 2 hasta serum kreatinin konsantrasyonunun artması nedeniyle çalışmadan çekilmiştir. 48. Hafta itibariyle kreatininde >0,3 mg/driik doğrulanmış bir artış yaşayan hastalarda, kreatininde sonradan >0.5 mg/dflik doğrulanmış artış görülme riski istatiksel açıdan anlamlı oranda daha yüksektir. Uzatılmış tedavide hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalmanın her biri hastaların %3’ünde rapor edilmiştir.

Dekompanse haastalığı olan hastalarda güvenlilik:

Renal toksisite, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda adefovir dipivoksilin güvenlilik profilinin önemli bir özelliğidir. Bekleme listesinde bulunan ve karaciğer nakli sonrası hastalarının klinik çalışmalarında, hastaların yüzde dördü (19/467)renal advers olaylar nedeniyle adefovir dipivoksil ile tedaviyi bırakmıştır.

d.    Pediatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik hakkında yetersiz veriler nedeniyle, Virofo 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.1.).

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr ve e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel:0800 314 00 08 faks:0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

2 hafta boyunca günde 500 mg adefovir dipivoksil ve 12 hafta boyunca günde 250 mg adefovir dipivoksil uygulanması sonucunda yukarıda belirtilen gastrointestinal bozukluklar ve ek olarak anoreksi ortaya çıkmıştır.

Doz aşımı oluşursa, hasta toksisitenin tespit edilebilmesi için izlenmelidir ve gerekiyorsa standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Adefovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; adefovirin medyan hemodiyaliz klerensi 104 ml/dk’dır. Peritonal diyaliz ile adefovirin eliminasyonu araştırılmamıştır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.