VIGAROO 100 mg 4 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodie İnhibitörleri

steraz

al bir

ATC Kodu: G04BE03

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğ cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP’nin degradasyonundan sorumlu sGMP’ye

spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitö] Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafılin izole

üdür. nsan korpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üierinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafılin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep o ur. Bu sebeple sildenafıl’in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çcjğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda gprülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış gGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyon Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)

ancak ar ve

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafılin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayır) etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin İnhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafil’in görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

İn vitro çalışmalar sildenafılin PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifik fosfodiesteraz isoformu olan PDE3’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda

yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, s edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı değişiklik göstermemiştir.

olere mule fiçbir

Özel olarak, sildenafılin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika).

Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000’den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (% 14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik opetfasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazarap aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77),

organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemi

t kalp

hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal

prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil an ınası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafil alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, trea^lmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 Setliye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinamn başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.

Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihiperi ansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg’a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olayların

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alırdın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyaraıianım ortalama olarak %41’dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılir. EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafil insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg’lık tek bir oral dozu takiben sildenafilin ortalama maksjmum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM’dir.

Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks’ da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks’ da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA % 11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L’dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafil, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada

ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002’sinden azdır, (ortalama 188

ng)

Biyotransformasyon

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikro;bmal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için gözlenenin yaklaşık %40’ıdır.

Eliminasyon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41 L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80’i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygullanan oral dozun yaklaşık % 13’ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında Sildenafil’in farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayl insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

arın

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = mL/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir b rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak ar olmamıştır.

30-49

enafıl

öbrek

ilama

.ncak

Iamlı

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama % 100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabo itinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B olan gönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik İlişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m2 bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.