VIDAZA 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren 1 flakon Klinik Özellikler

Azacitidine }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Azasitidin
Er-Kim İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş. | 6 April  2012

4.1. Terapötik endikasyonlar

- VIDAZA, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)’nun miyelodisplastik sendrom (MDS) sınıflandırılmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2) tedavisinde,

- Diğer miyelodisplastik sendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoiez, yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde endikedir.

- Hematopoietik kök hücre nakli adayı olmayan erişkin hastalarda kemik iliğinde blast artışı olan Kronik Miyelomonositer Lösemi (KMML) tedavisinde en fazla 4 kür olarak VIDAZA kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VIDAZA tedavisine kemoterapötik ajanların kullanımında tecrübeli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik ilaçlar ile premedikasyon yapılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi öncesindeki hematolojik laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalarda birinci tedavi siklusu için önerilen başlangıç dozu 75 mg/m vücut yüzey alanı olup ilaç subkutan enjekte edilir. İlaç 7 gün boyunca her gün verildikten sonra, 21 gün ara verilir (28 günlük tedavi siklusları).

Tedaviye hasta yarar gördüğü sürece veya hastalık ilerleme gösterene kadar devam edilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite (bkz. bölüm 4.4) açısından takip edilmelidir; aşağıda tarif edilen şekilde bir sonraki siklusun başlangıcının geciktirilmesi veya dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite nedeniyle dozun düzenlenmesi

Bir siklus içinde trombosit sayısının 50.0xl09/L’den ve/veya mutlak nötrofil sayısının (MNS), lxl09/L’den daha düşük olması hematolojik toksisite olarak tanımlanır.

İyileşme, hematolojik toksisitenin görüldüğü hücre dizisi (veya dizileri) sayısının şu formüle göre bulunan sayıya ulaşması olarak tanımlanır: hücre sayısı > en düşük hücre sayısı + (0.5 x [başlangıç hücre sayısı -en düşük hücre sayısı]).

Kan hücre sayıları ilk tedaviden önce düşük olmayan (yani beyaz kan hücreleri (WBC)> 3.0x109/L veMNS> 1.5xl(f/L ve trombositler> 7.5xlOç/L) hastalar

VIDAZA tedavisini takiben hematolojik toksisite görülmesi halinde bir sonraki VIDAZA tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS iyileşene dek geciktirilmelidir. İyileşme 14 gün içinde meydana gelirse dozda ayarlama yapılmasına gerek yoktur. Ama 14 gün içinde iyileşme görülmezse doz, aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır. Dozda yapılan düzenlemelerden sonra siklusun süresi tekrar 28 gün olarak ayarlanmalıdır.

En düşük sayılar

14 gün içinde iyileşme elde edilmemişse bir sonraki siklustaki dozun %’si

MNS (xlOy/L)

Trombosit (xlOy/L)

< 1.0

<50.0

% 50

> 1.0

> 50.0

% 100

İyileşme = sayılar> En düşük sayı + (0.5 x [Başlangıç sayısı - En düşük sayı])

Kan hücre sayıları ilk tedaviden önce düşük olan (yani WBC< 3.0x109/L veya MNS< 1.5x109/L veya trombositler < 7.5xlOç/L) hastalar

VIDAZA tedavisini takiben WBC veya MNS veya trombositlerdeki düşüş tedavi öncesindeki rakamın %50’sinden az ise veya %50’den fazla ama herhangi bir hücre dizisi diferansiyasyonunda iyileşme varsa bir sonraki siklus geciktirilmemeli veya dozda bir değişiklik yapılmamalıdır.

WBC, MNS veya trombosit sayısındaki düşüş tedavi öncesindeki rakamın %50’sinden fazla ve hücre dizisi diferansiyasyonunda bir iyileşme yoksa bir sonraki VIDAZA tedavi siklusu, trombosit ve MNS sayıları iyileşene dek geciktirilmelidir. İyileşme 14 gün içinde gerçekleşirse dozda yeni bir düzenleme yapılması gerekmez. Ama 14 gün içinde iyileşme görülmezse kemik iliğinin selularitesi belirlenmelidir. Kemik iliği selülaritesi >%50 ise herhangi bir doz ayarlaması yapılmamalıdır. Kemik iliği selülaritesi %50 veya daha düşük ise tedavi geciktirilmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:

Kemik iliği selülaritesi

14 gün içinde iyileşme elde edilmemişse bir sonraki siklustaki dozun %’si

İyileşme*< 21 gün

Iyileşme> 21 gün

%15-50

%100

%50

<%15

%100

%33

İyileşme = sayı > En düşük sayı + (0.5 x [Başlangıç sayısı - En düşük sayı]) Dozda yapılan düzenlemelerden sonra siklus süresi tekrar 28 gün olmalıdır.

Uygulama şekli:

Hazırlanan VIDAZA üst kol, uyluk veya kama subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2.5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlere enjeksiyon yapılmamalıdır.

Hazırlandıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir.

VIDAZA için hazırlama ve uygulama işlemlerine ilişkin ayrıntılı bilgiler bölüm 6.6’da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar üzerinde henüz resmi bir araştırma yapılmamıştır. Ciddi organ yetmezliği olan hastalar, advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir. Tedavi başlangıcından önce böbrek yetmezliği olan (örneğin tedavi öncesindeki serum kreatinin veya kan üre azot [BUN] seviyesi > normal üst sınırın 2 katı veya serum bikarbonat düzeyi 20 mmol/L’den düşük) hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir spesifik değişiklik önerilmemektedir; daha sonraki olası doz ayarlamaları hematolojik ve böbrek laboratuar değerlerine göre yapılmalıdır. Serum bikarbonat seviyesinde 20 mmol/L’yi geçen, açıklanamayan düşmelerin tespit edilmesi durumunda doz bir sonraki siklusta %50 azaltılmalıdır. Serum kreatinin veya BUN düzeylerinde, başlangıç değerleri ve normal üst sınıra göre > 2 kat artış olması durumunda bir sonraki siklus, değerler normale veya başlangıç düzeylerine dönene dek ertelenmeli ve doz, bir sonraki tedavi siklusunde %50 azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır (bkz. bölüm 4.4) Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylara karşı dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Tedavi başlangıcından önce karaciğer yetmezliği olan hastalara başlangıç dozunda herhangi bir spesifik değişiklik tavsiye edilmemektedir; daha sonraki doz değişimlerinde hematolojik laboratuvar değerleri baz alınmalıdır.

VIDAZA ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm

4.3 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon: VIDAZA’nin güvenliği ve etkililiği üzerindeki yetersiz verilerden dolayı, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılar için herhangi bir özel doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir. Buna rağmen yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunun azalması daha muhtemel olduğundan, böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedavinin başlamasından ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

- İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni ile birliktedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. bölüm

4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albümin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklan bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlarının <20 mmol/L’ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. bölüm 4.2)

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyanlmalıdırlar.

Azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2)

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmaya alınmamıştır ve bu yüzden VIDAZA’nın bu hastalarda güvenliği ve etkililiği saptanamamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP’ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT’ler), sulfotransferazlar (SULT’ler) ve glutatyon transferazların (GST’ler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili in vivo etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P 450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkekler tedavi sırasında ve tedaviden sonraki

3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara ve mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin avantajları olası risklerinden fazla olmalıdır.

Laktasyon dönemi

Azasitidin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidinin erkek fertilitesi üzerinde advers etkileri görülmüştür (bkz. bölüm

5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanmaya olan etkilerini belirlemek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen

4.8. İstenmeyen etkiler

Hastaların %97’ sinde VIDAZA uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71.4), bulantı, kusmayı (genellikle Derecel-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60.6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır ( %77.1; genellikle Derece 1-2).

Bir klinik çalışmadan (AZA PH GL 2003 CL 001) ve ayrıca bunu destekleyen diğer çalışmalardan (CALGB 9221 ve CALGB 8921) rapor edilen çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar (>%2) febril nötropeni (%8.0) ve anemidir (%2.3). Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis ve bazen ölümcül sonuçlan olabilen pnömoni gibi enfeksiyonlar, trombositopeni ve kanama olaylannı (örneğin serebral kanama) içermektedir.

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlan içermektedir. Sıklıklar, klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100- <1/10), yaygın olmayan (>1/1000- <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın (>%10)

Yaygm

(>%1-<%10)

Yaygm olmayan (>%0.1-<%1)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni

Nazofarenjit

Nötropenik sepsis

Üst solunum yollan enfeksiyonu

İdrar yolu enfeksiyonu

Sinüzit

Farenjit

Rinit

Herpes simplex

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Febril nötropeni Nötropeni Lökopeni Trombositopeni Anemi

Kemik iliği hastalığı Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşın duyarlılık reaksiyonlan

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Konfüzyonel durum Anksiyete Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesi Baş ağnsı

İntrakraniyal kanama Letaıji

Göz hastalıkları

Göz kanaması Konjunktival kanama

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon

Hipotansiyon

Hematom

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediyastinal hastalıklar

Dispne

Efor dispnesi Faringolaringeal ağn

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal Kusma Kabızlık Bulantı Kann ağnsı

Gastrointestinal

kanama

Hemoroidal kanama

Stomatit

Diş eti kanaması

Dispepsi

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygm (>%10)

Yaygın

(>%1-<%10)

Yaygm olmayan (>%0.1-<%1)

Hepato-bilier

hastalıkları

Karaciğer yetmezliği* İlerleyen hepatik koma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Peteşi

Kaşıntı, döküntü Ekimoz

Purpura

Alopesi

Eritem

Maküler döküntü

Kas-iskelet bozukluklan ve bağ dokusu hastalıklan

Artralji

Miyalji

Kas-iskelet ağnsı

Böbrek ve idrar hastalıklan

Böbrek yetmezliği* Hematüri

Serum kreatinin düzeyinde artış

Renal tübüler asidoz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk

Pireksi

Göğüs ağnsı

Enjeksiyon bölgesinde eritem

Enjeksiyon bölgesinde ağn

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan)

Enjeksiyon

bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama,

Kırgınlık

Laboratuvar bulguları

Kilo kaybı

* Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar, genellikle

3. veya 4. dereceden trombositopeni, nötropeni ve lökopeni dir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsis (%0.8) ve pnömoni (%2.5) gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına alınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama (%0.8) ve intrakraniyal kanama (%0.5) gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomlara göre tedavi edilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0.25) rapor edilmiştir. Anafılaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonlann hiçbiri azasitidinin geçici veya kalıcı kesilmesine veya ana çalışmada azasitidin dozunun azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasında olmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesinde döküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers olaylar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcılan ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm

4.4).

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m tek bir i.v. dozu aldıktan sonra, hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.

Astım Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır. Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.