4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde majör depresif hastalığın tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinlerde tavsiye edilen doz, yatmadan önce günde bir adet ağız yoluya alınan 25 mg tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedaviye başladıktan iki hafta sonra, belirtilerde düzelme olmamışsa yatmadan önce tek seferde 2 tablet alınarak, günlük doz 50 mg'a yükseltilebilir. Dozu arttırma kararı verilirken, transaminazlarda daha fazla artış riski dikkate alınmalıdır. 50 mg'ye yapılacak herhangi bir doz artışında hastanın bireysel risk/yarar dengesi temel alınmalı ve LFT izlemine bağlı kalınmalıdır.

Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda karaciğer fonksiyonları testleri yapılmalıdır. Transaminazların normal üst limiti 3 kat aştığı durumlarda tedavi başlatılmamalıdır (Bakınız bölüm 4.3 ve 4.4). Tedavi süresince transaminazlar izlenmelidir: testler, tedavinin başında, daha sonra periyodik olarak 3. haftada, 6. haftada, (akut faz sonrası), 12. haftada ve 24. haftada (idame fazın sonunda) ve klinik olarak ne zaman gerekiyorsa tekrarlanmalıdır (Bakınız bölüm 4.4). Transaminazların normal üst limiti 3 kat aştığı durumlarda tedavi kesilmelidir (Bakınız bölüm 4.3 ve 4.4).

Doz artırırken, tedavi başlangıcında olduğu gibi aynı zaman aralıklarında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Tedavi süresi:

Depresyonu olan hastalar, semptomların giderilmesi için en az 6 ay süreyle tedavi edilmelidir.

SSRI/SNRI grubu antidepresanlardan agomelatin tedavisine geçiş:

Hastalar, SSRI/SNRI grubu antidepresanların kesilmesinden sonra kesilme semptomları yaşayabilirler. Bundan kaçınmak için, SSRI/SNRI'ların güncel KÜB'lerinde tedavinin nasıl sonlandırılacağına ilişkin bilgi yer almalıdır. SSRI/SNRI dozları kademeli olarak azaltılırken vakit kaybetmeden Agomelatin tedavisine başlanabilir. (Bakınız bölüm 5.1).

Tedavinin sonlandırılması:

Tedavinin doz azaltılarak sonlandırılmasına gerek yoktur.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

VALDOXAN film kaplı tabletler yemek ile veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda agomelatinin farmakokinetik parametrelerinde değişiklik gözlemlenmemiştir. Ancak, ciddi veya orta derecede böbrek yetmezliği olan depresif hastalarda VALDOXAN kullanımı ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Bu nedenle bu hasta grubuna VALDOXAN reçete edilirken tedbirli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VALDOXAN kullanımı kontrendikedir (Bkz: bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VALDOXAN 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

İleri yaştaki depresyonlu hastalarda agomelatinin (25 ila 50 mg/gün) etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır. Yaşı (≥75) olan hastalarda ise herhangi bir etki belgelenmemiştir. Bu nedenle agomelatin bu yaş gurubu hastalar tarafından kullanılmamalıdır (Bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).Yaşla ilgili herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (Bakınız bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edenler tarafından yakından izlenmesi gereklidir.

18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik olarak durumun kötüleşmesi:

Depresyon, kişide intihar düşüncesi, intihar davranışı ve kendine zarar vermede artış riski ile ilişkilendirilmiştir. Anlamlı bir iyileşme olana kadar bu olasılık devam etmektedir. Klinik iyileşme ancak birkaç hafta süren tedavi ile elde edilebileceğinden iyileşme olana kadar hastalar yakından izlenmelidirler. Klinik veriler, iyileşme döneminin başında intihar riskinin arttığını göstermiştir.

Hastanın geçmişinde intihar eğilimi varsa veya tedavi başlamadan önce anlamlı şekilde intihar düşüncesi varsa, intihar düşünce veya davranış riski daha yüksek olduğundan tedavi süresince yakın takibi gerekmektedir. Plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta- analizinde, plasebo ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik rahatsızlık nedeniyle antidepresan ilaç kullanan yetişkinlerde, 25 yaşın altındaki hastalarda intihar davranışlarının arttığı gözlemlenmiştir.

Bu nedenle, özellikle yüksek risk grubu olan hastalarda, ilacı kullanırken, özellikle tedavinin başlangıcı ve ilaç dozunun artırılma/azaltılma dönemlerinde yakın takip gerekmektedir. Hastalar (ve tedavi edicileri), durumun kötüleşmesi, intihar düşünce/davranış oluşması veya davranışlarında anormal değişiklik olmasının takip edilmesi gerektiği ve bu semptomlar görüldüğünde derhal tıbbi yardım almaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

Pazarlama sonrası koşullarda Valdoxan ile tedavi uygulanan hastalarda karaciğer yetmezliği (karaciğer risk faktörleri bulunan hastalarda ölümcül sonucu olan veya karaciğer nakli gereken birkaç istisnai vaka bildirilmiştir), karaciğer enzimlerinde normal üst limitin 10 katını aşan artışlar, hepatit ve sarılık dahil karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Bu vakaların çoğu tedavinin ilk aylarında meydana gelmiştir. Karaciğer hasarı ağırlıklı olarak, VALDOXAN tedavisi kesildiğinde, serum transaminazlarının genellikle normal düzeylere geri döndüğü hepatosellüler tarzdadır.

Özellikle karaciğer hasarı risk faktörleri taşıyan veya karaciğer hasarı riski ile ilşkili tıbbi ürünleri eş zamanlı kullanan hastalar olmak üzere tüm hastalar, tedaviye başlanmadan önce uyarılmalı ve tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce:

VALDOXAN tedavisi karaciğer hasarı risk faktörleri olan hastalarda yalnızca dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesinden sonra reçete edilmelidir. Örneğin;

Obezite/aşırı kilo/alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı ve/veya diyabeti olan hastalarda,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Agomelatin ile potansiyel etkileşimler:

Agomelatin başlıca sitokrom P 450 1A2 (CYP1A2) (%90) ve CYP2C9/19 (%10) ile metabolize olmaktadır. Bu izoenzimler ile etkileşen tıbbi ilaçlar, agomelatin biyoyararlanımını artırabilmekte veya azaltabilmektedir.

Güçlü bir CYP1A2 ve orta etkili bir CYP2C9 inhibitörü olan fluvoksamin'in agomelatin metabolizmasını inhibe ettiği, böylece agomelatine maruziyeti 60 kat (12 - 412 arası) artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle Agomelatin, güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin ve siprofloksasin) ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Östrojen (orta etkili CYP1A2 inhibitörü) ile birlikte kullanımın agomelatine maruziyeti birkaç kat artırdığı gözlenmiştir. Östrojen ve agomelatin kombinasyonu ile tedavi edilen 800 hastada güvenliliğin azaldığına dair herhangi bir spesifik bulgu olmamasına rağmen, propranolol, ve enoksasin gibi orta etkili CYP1A2 inhibitörleri ile de reçete ederken dikkatli olunmalıdır (Bakınız 4.4).

Rifampisin, agomelatin metabolizasyonunda rol oynayan her üç sitokromu indüklediği için agomelatin biyoyararlanımını da azaltabilir.

Sigara kullanımı CYP1A2 izoenzimini indüklemektedir ve özellikle ağır içicilerde (>15 sigara/gün) agomealtininin biyoyararlanımını azaltabilmektedir (Bakınız 5.2).

Agomelatin'in diğer ilaçları etkileme potansiyeli:

İn vivo olarak agomelatin CYP450 izoenzimlerini indüklememekte veya inhibe etmemektedir. Agomelatin, CYP1A2 enzimini in vivo olarak veya diğer CYP450 enzimlerini in vitro olarak inhibe etmemektedir. Dolayısıyla, agomelatin CYP 450 tarafından metabolize olan ilaçların etkinliğini değiştirmemektedir.

Diğer ilaçlar:

Faz I klinik çalışmalarda, VALDOXAN ile birlikte reçetelendirilmesi beklenilen diğer ilaçlar arasında farmakokinetik veya farmakodinamik herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir: benzodiazepinler, lityum, paroksetin, flukonazol, teofilin.

Alkol:

VALDOXAN ile alkol kombinasyonu önerilmemektedir.

Elektrokonvülsif tedavi (EKT):

Agomelatin'in EKT ile birlikte kullanımı konusunda deneyim yoktur. Deney hayvanlarında agomelatinin prokonvülsif özelliklerden yoksun olduğu gözlenmiştir (Baknınz bölüm 5.3). Dolayısıyla, EKT tedavisinin VALDOXAN ile birlikte uygulanmasının klinik sonuçlar doğurması olası değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler için yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerinde yeterli bilgi olmadığı için VALDOXAN ile tedavi sürdürülürken uygun kontraseptif kullanımı önerilmektedir. VALDOXAN'ın konraseptif yöntemlerin etkinliği üzerindeki etkisine dair çalışma yapılmamıştır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda agomelatin kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelikden az). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bakınız bölüm 5.3). Tedbir olarak gebelik sırasında VALDOXAN kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Agomelatinin veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakodinamik ve toksikolojik hayvan çalışmalarında sütte agomelatin veya metabolitleri saptanmıştır (Ayrıntılar için bakınız bölüm 5.3). Yeni doğanlar veya bebeklerdeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin bırakılmasına veya VALDOXAN tedavisinin sonlanmasına veya ara verilmesine, emzirmenin bebeğe faydası veya tedavinin anneye faydası dikkate alınarak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda agomelatin fertiliteyi etkilememiştir. (Bakınız 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve ani uyku bastırması (somnolans) yaygın bir advers etki olduğundan araç ve makine kullanırken daha dikkatli olunması yönünde hastalar uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Advers olaylar genellikle hafif veya ortadır ve tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkmıştır. En sık rastlanılan advers olaylar, başağrısı, bulantı ve baş dönmesidir.

Bu advers olaylar genellikle geçicidir ve tedavinin kesilmesine neden olmamaktadır.

Advers reaksiyonların listesi:

Plasebo kontrollü ve aktif kontrollü klinik çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir.

Advers reaksiyonlar belirtilen skala doğrultusunda sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100, <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100); Seyrek (≥1/10.000,

<1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Görülme sıklıkları plasebo için düzeltilmemiştir.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, anormal rüyalar*

Yaygın olmayan: İntihar düşünceleri veya girişimi (bakınız bölüm 4.4), ajitasyon ve ilgili semptomlar* (mesela iritabilite ve huzursuzluk), agresyon*, kabuslar*, mani/hipomani* (bu belirtiler altta yatan hastalıktan kaynaklanıyor olabilir - bakınız bölüm 4.4), konfüzyonel durum*

Seyrek: Halüsinasyonlar* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Başağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, somnolans, insomnia,

Yaygın olmayan: Migren, paraestezi, huzursuz bacak sendromu* Seyrek: Akatizi*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bulanıklığı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Tinnitus* Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ishal, kabızlık, abdominal ağrı, kusma*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Artmış ALAT ve/veya ASAT (klinik çalışmalarda, artışlar ALAT ve/veya ASAT normal aralığının üst limitinin >3 misli kadardır ve bu durum günlük 25 mg agomelatin hastalarının %1.4'ünde, günlük 50 mg agomelatin hastalarının %2.5'inde ve plasebo hastalarının %0.6'sında görülmüştür).

Yaygın olmayan: Artmış gamma-glutamiltransferaz* (GGT) ( normal aralığın üst limitinin 3 katından daha fazla).

Seyrek: Hepatit, artmış alkalin fosfataz* (normal aralığın üst limitinin 3 katından daha fazla), karaciğer yetmezliği*, sarılık*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperhidroz, egzama, pruritus*, ürtiker* Seyrek: Eritemli döküntü, yüzde ödem ve anjiyoödem*

Kas - iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Miyalji*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk Araştırmalar Yaygın: Kilo artışı*

Yaygın olmayan: Kilo azalması*

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Agomelatin doz aşımı ile kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Bildirilen birkaç agomelatin doz aşımı vakasında, epigastralji, uyuklama, bitkinlik, ajitasyon, anksiyete, gerginlik, baş dönmesi, siyanoz (morarma) ve kırıklık görülmüştür. 2450 mg agomelatin alan bir hasta herhangi bir kardiyovasküler veya biyolojik zarar görmeden kendiliğinden iyileşmiştir.

Tedavi:

Agomelatin için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı vakalarında, klinik semptomların tedavisi ve rutin izleme yapılmalıdır. Bu alanda uzmanlaşmış bir klinikte tıbbi takip de önerilmektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.