TYSABRI 300 mg I.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  TYSABRİ, yetişkinlerde yüksek derecede aktif relapsing remitting multipl sklerozda hastalığı modifiye edici tek tedavi olarak, aşağıdaki hasta grupları için endikedir:

  • • En az bir hastalığı modifiye edici tedavi (DMT) ile tam ve yeterli bir tedaviye rağmen yüksek derecede aktif hastalığı olan hastalar (arınma dönemi hakkındaki istisnalar ve bilgi için Bölüm 4.4 ve 5.1’e bakınız)

  veya

  • • Bir önceki mevcut MRG ile kıyaslandığında, T2 lezyon yükünde anlamlı bir artış veya beyin MRG’sinde bir veya daha fazla Gadolinium tutan lezyonları olan ve bir yıl içinde iki veya daha fazla özürlülük yaratan relapslar ile tanımlanan; hızlı gelişen şiddetli relapsing-remitting multipl sklerozlu hastalar.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    TYSABRİ tedavisi, MRG erişiminin her an mümkün olduğu merkezlerde, nörolojik hastalıkların teşhis ve tedavisinde tecrübeli olan uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve sürekli gözlem altında yürütülmelidir.

    TYSABRİ ile tedavi edilen hastalara hasta uyarı kartı verilmelidir ve bu hastalar tıbbi ürünün riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (Ayrıca bkz. Kullanma Talimatı). İki yıllık tedaviden sonra, hastalar TYSABRİ’nin riskleri - özellikle artan Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) riski-hakkında yeniden bilgilendirilmeli ve bakıcıları ile birlikte PML’nin erken bulgu ve semptomları hakkında eğitilmelidirler.

    MRG kullanımı ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının idaresi için gereken kaynaklar mevcut olmalıdır.

    Bazı hastalar immünosupressif tıbbi ürünlere (ör. mitoksantron, siklofosfamid, azotiyoprin) maruz kalmış olabilir. Bu tıbbi ürünler, doz kesildikten sonra dahi uzamış immünosupresyona neden olabilirler. Bu nedenle, doktorlar bu durumdaki hastalarda TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce, immün sistemin baskılanmamış olduğundan emin olmalıdır (Ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    TYSABRİ 300 mg, her dört haftada bir intravenöz infüzyon ile uygulanır.

    • 6 ay boyunca terapötik bir fayda göstermeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

    Natalizumabın etkililiği ve güvenliliği üzerine 2 yıllık veriler kontrollü, çift-kör çalışmalardan elde edilmiştir. 2 yıl sonra sonra tedaviye devam edilmesi, sadece yarar ve risk potansiyelinin yeniden değerlendirilmesinden sonra düşünülmelidir. Hastalar; tedavi süresi, TYSABRİ almadan önceki immünosupresan kullanımı ve anti-John Cunningham virüs (JCV) antikor varlığı gibi PML risk faktörleri hakkında yeniden bilgilendirilmelidirler (Ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

    Yeniden uygulama

    Yeniden uygulamanın etkililiği belirlenmemiştir; güvenliliği için Bölüm 4.4.’e bakınız.

    Uygulama şekli:

    TYSABRİ intravenöz kullanım içindir.

    Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

    Seyreltildikten sonra (bkz. Bölüm 6.6), infüzyon yaklaşık olarak 1 saat üzerinde uygulanmalı ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları açısından hastalar infüzyon sırasında ve infüzyon tamamlandıktan 1 saat sonrasına kadar gözlenmelidir.

    TYSABRİ bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin etkilerini incelemek için çalışmalar yürütülmemiştir.

    Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen sonuçlar ve eliminasyon mekanizması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığını belirtmektedir.

    Pediyatrik popülasyon:

    TYSABRİ’nin etkililik ve güvenliliği, çocuklar ve 18 yaşına kadar olan adolesanlarda belirlenmemiştir. Pozoloji üzerine herhangi bir öneride bulunulamaz. Mevcut veriler Bölüm 4.8 ve 5.1’de tanımlanmıştır.

    Geriyatrik popülasyon:

    TYSABRİ’nin, bu popülasyondaki veri eksikliğinden dolayı, 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı önerilmez.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

      • - Natalizumab veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda,

      • - Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)’de,

      • - İmmün sistemi baskılanmış hastaların (immünosupresif tedavi görmekte olan veya daha önceden gördükleri tedaviler dolayısıyla bağışıklık sistemi baskılanmış hastaları da kapsamaktadır; bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) da dahil olduğu, fırsatçı enfeksiyon riski artmış olan hastalarda,

      • - Diğer hastalığı modifiye edici tedaviler (DMT’ler) ile kombinasyon durumunda,

      • - Bilinen aktif malignitelerde (Kütanöz bazal hücre karsinomu olan hastalar hariç),

      • - 10 yaş altındaki hastalarda,

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

        TYSABRİ’nin kullanımı, ölümcül olabilen veya ciddi özürlülük yaratan JC virüsün neden olduğu bir fırsatçı enfeksiyon olan PML riskinde artış ile ilişkilidir. PML gelişimindeki artmış risk nedeniyle; TYSABRİ tedavisinin faydaları ve riskleri uzman hekim ve hasta tarafından kişiye özgü biçimde değerlendirilmelidir; hastalar tedavi süresince düzenli aralıklarla izlenmeli ve bakıcıları ile birlikte PML’nin erken bulgu ve semptomları hakkında eğitilmelidirler. JC virüs aynı zamanda, TYSABRI ile tedavi edilen hastalarda raporlanan JCV granül hücreli nöronopatiye (GCN) neden olmaktadır. JCV GCN semptomları, PML semptomları ile benzerdir (örn. serebellar sendrom).

        Aşağıdaki risk faktörleri, PML riskinde artış ile ilişkilidir:

        • • Anti-JCV antikorlarının varlığı.

        • • Tedavi süresi, özellikle tedavinin ikinci yılından sonra. 2 yıl sonra bütün hastalar TYSABRİ’nin PML riski hakkında yeniden bilgilendirilmelidir.

        • • TYSABRİ tedavisinden önceki immünosupresan kullanımı.

        Anti-JCV antikoru negatif olan hastalar ile karşılaştırıldığında, anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda PML gelişme riski artmaktadır. PML için üç risk faktörünün hepsine sahip olan (Yani; anti-JCV antikoru pozitif olan ve 2 yıldan uzun süredir TYSABRİ tedavisi alan ve öncesinde immünosupresan tedavi gören) hastalarda, PML riskinde önemli ölçüde artış vardır.

        Daha önce immünosupresan kullanmamış anti-JCV antikor pozitif olan TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda, anti-JCV antikor yanıtının seviyesi (index) PML riskinin seviyesi ile ilişkilidir.

        Yüksek risk taşıdığı düşünülen hastalarda TYSABRİ ile tedavi sadece yararların zararlardan fazla olması durumunda sürdürülmelidir. Farklı hasta alt gruplarında PML riskinin tahmini için; Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu referans alınabilir.

        Anti-JCV antikor testi

        Anti-JCV antikor testi, TYSABRİ tedavisinin risk kademelendirmesi için destekleyici bilgi sağlamaktadır. Serum anti-JCV antikorunun test edilmesi TYSABRİ tedavisine başlanmadan önce veya tıbbi ürün kullanan hastaların antikor durumu bilinmiyorsa önerilmektedir. Anti-JCV antikor negatif olan hastalar, yeni bir JCV enfeksiyonu, dalgalı antikor durumu ya da yanlış bir negatif test sonucu gibi nedenlerle hala PML riski altındadır. Her 6 ayda bir, anti-JCV antikoru negatif olan hastaların yeniden test edilmesi önerilmektedir. Daha önce immünosupresan hikayesi olmayan düşük indeksli hastaların, 2 yıllık tedavi noktasına ulaşıldıktan sonra her 6 ayda bir test edilmesi önerilmektedir.

        Anti-JCV antikor tayini (ELISA) PML’yi teşhis etmek için kullanılmamalıdır. Plazmaferez (PLEX) ya da intravenöz immünoglobulin (IVIg) kullanımı serum anti-JCV antikor testinin anlamlı yorumlanmasını etkileyebilir. Serumdan antikorların uzaklaştırılması nedeni ile PLEX uygulamasından sonra 2 hafta içinde ya da IVIg uygulamasından sonra 6 ay içinde (6 ay = immünoglobulinler için 5x yarılanma ömrü) hastalar anti-JCV antikorları için test edilmemelidir.

        Anti-JCV antikor testi hakkında daha detaylı bilgi için lütfen Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız.

        PML için MR görüntüleme

        TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce, yakın zamanda yapılan (genellikle son 3 ay içinde) MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) referans olarak bulunmalı ve bu referansı güncel tutmak adına rutin olarak en az yılda bir kez tekrarlanmalıdır. Kısaltılmış bir protokol kullanarak yapılan daha sık MRG’ler (örn. 3 ila 6 aylık bazda) PML riski daha yüksek olan hastalarda düşünülmelidir. Bunlar:

        • • PML için üç risk faktörünün tamamını taşıyan hastalar (örn. anti-JCV pozitif olan ve 2 yıldan daha uzun süre TYSABRİ tedavisi alan ve daha önce immünosupresan tedavi almış olan),

        ya da

        • • İki yıldan daha uzun süre TYSABRİ tedavisi almış ve daha önce immünosupresan tedavi hikayesi olmayan, yüksek anti-JCV antikor indeksi olan hastalar.

        Mevcut veriler, 0.9 veya altındaki indekslerde PML riskinin düşük olduğunu ve bu riskin, 2 yıldan fazla TYSABRI tedavisi görmekte olup, indeksi 1.5’in üzerinde olan hastalarda büyük oranda arttığını ortaya koymaktadır (daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız).

        İmmünosupresan etkili DMT’lerden geçildiğinde, TYSABRİ’nin etkinlik ve güvenliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden TYSABRİ’ye geçen hastalarda artmış PML riskine sahip olduğu bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan TYSABRİ’ye geçen hastalara benzer şekilde).

        PML, MRG’de nörolojik semptomlar ve/veya yeni beyin lezyonları şeklinde kendini gösteren, TYSABRI alan herhangi bir MS hastasında farklılık gösteren bir tanı olarak düşünülmelidir. MRG ve serebrospinal sıvıda pozitif JCV DNA’ya dayanan asemptomatik PML vakaları raporlanmıştır.

        Hekimler TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin yönetimi hakkında daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu referans almalıdır.

        Eğer PML’den veya JCV GCN’den şüpheleniliyorsa; PML şüphesi geçinceye kadar, ileriki dozlar ertelenmelidir.

        Semptomların nörolojik bozukluğun göstergesi olup olmadığını saptamak için klinisyen hastayı değerlendirmelidir. Eğer öyleyse; bu semptomların tipik MS semptomları ya da PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren olası semptomlar olup olmadığı belirlenmelidir. Eğer herhangi bir şüphe varsa; tercihen kontrast maddeli MRG taramasını (tedavi öncesinde çekilen temel MRG ile karşılaştırılır), JC Viral DNA’sı için beyin omurilik sıvısı (BOS) veya kan (serum) incelemesi ve nörolojik değerlendirmenin tekrarlanmasını içeren daha ileriki değerlendirme, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nda anlatıldığı şekilde yürütülmelidir (eğitim kılavuzuna bakınız). Klinisyen PML ve/veya JCV GCN tanısını dışladığında (Eğer gerekliyse, klinik şüphe devam ediyorsa; klinik incelemenin, görüntüleme ve/veya laboratuvar tetkiklerinin tekrarlanması ile), TYSABRİ uygulamasına yeniden başlanabilir.

        Hekim, hastanın fark edemeyebileceği, PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren semptomlar bakımından özellikle dikkatli olmalıdır (ör. Kognitif, psikiyatrik semptomlar veya serebellar sendrom). Ayrıca hastalara, tedavileri hakkında eşlerine ve bakıcılarına bilgi vermesi tavsiye edilmelidir. Çünkü bu kişiler, hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

        TYSABRİ’nin kesilmesi sırasında PML şüphesi bulunmayan hastalarda, TYSABRİ’nin kesilmesinin ardından PML bildirilmiştir. Hastalar ve doktorlar, TYSABRİ’nin kesilmesini takip eden yaklaşık 6 ay boyunca, aynı izleme protokolünü takip etmeli ve PML’yi akla getirebilecek herhangi bir yeni bulgu veya semptom konusunda dikkatli olmaya devam etmelidir.

        Eğer hastada PML gelişirse, TYSABRİ uygulaması daimi olarak kesilmelidir.

        PML gelişen immün sistemi baskılanmış hastalarda, immün sistemin yeniden yapılanmasını takiben iyileşme gözlenir.

        PML ve IRIS (Yeniden Yapılanan İmmun İnflamatuvar Sendrom)

        Örneğin plazma değişimi (bkz. Bölüm 5.2) ile tıbbi ürünün durdurulmasından veya kesilmesinden sonra, neredeyse bütün TYSABRİ PML hastalarında IRIS gelişmektedir. Ciddi nörolojik komplikasyonlara hatta ölüme sebep olabilen IRIS’in, PML hastalarında immün sistemin yeniden yapılanması nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. PML’si olan TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda plazma değişiminden sonra, günler ile birkaç hafta içinde oluşan IRIS gelişiminin takip edilmesi ve PML’nin iyileşme süresince ilgili inflamasyonun uygun şekilde tedavi edilmesi gerekmektedir (detaylı bilgi için bkz. Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu).

        Diğer Fırsatçı Enfeksiyonları içeren enfeksiyonlar

        Anlamlı ko-morbiditesi mevcut olan veya özellikle immün sistemi baskılanmış Crohn hastalarında, TYSABRİ kullanımı ile diğer fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Ancak; bu ko-morbiditeleri bulunmayan hastalarda tıbbi ürünün kullanımıyla diğer fırsatçı enfeksiyon riskinde artış olmayacağı mevcut durum için söylenemez. Monoterapi olarak TYSABRİ ile tedavi edilen MS hastalarında da fırsatçı enfeksiyonlar saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

        TYSABRİ, herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ensefalit ve menenjit gelişme riskini arttırır. TYSABRİ alan multipl skleroz hastalarında ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül vakalar pazarlama sonrası düzenlemelerde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer herpes encephalitis gelişirse, tıbbi ürün kesilmeli ve herpes encephalitis veya meningitis için uygun tedavi uygulanmalıdır.

        Akut retinal nekroz (ARN), retinada nadiren ve ani gelişen herpes virüs (örn. varicella zoster) ailesinin neden olduğu viral bir enfeksiyondur. ARN, TYSABRİ uygulanan hastalarda 6/20

        görülmüştür ve potansiyel olarak körlüğe neden olabilir. Azalmış görme keskinliği, kızarıklık, ağrılı göz gibi göz semptomları sergileyen hastalar, ARN için retinal taramaya yönlendirilmelidir. ARN’nin klinik tanısını takiben bu hastalarda TYSABRİ’nin kesilmesi değerlendirilmelidir.

        Reçeteyi yazan doktor; TYSABRİ tedavisi boyunca olası diğer fırsatçı enfeksiyonların görülme ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve TYSABRİ ile tedavi gören hastalarda ortaya çıkan enfeksiyonların ayırıcı teşhislerini yapmalıdır. Eğer bir fırsatçı enfeksiyondan şüpheleniyorsa, ileri tetkikler ile bu enfeksiyonların bulunmadığı anlaşılıncaya kadar TYSABRİ uygulaması durdurulmalıdır.

        Eğer TYSABRİ alan bir hastada fırsatçı enfeksiyon gelişirse, tıbbi ürünün uygulaması daimi olarak kesilmelidir.

        Eğitim kılavuzu

        TYSABRİ’yi reçetelemeyi düşünen bütün doktorlar, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu iyi bildiğinden emin olmalıdır.

        Doktorlar, TYSABRİ tedavisinin yarar ve zararlarını hasta ile tartışmalı ve onlara hasta uyarı kartı vermelidir. Hastalar, eğer herhangi bir enfeksiyon gelişirse doktorlarını TYSABRİ kullandıkları konusunda bilgilendirmeleri için uyarılmalıdır.

        Doktorlar hastalarını, tedavinin sürekliliğinin -özellikle tedavinin başlangıç aylarında- önemli olduğu konusunda uyarmalıdırlar (bkz. aşırı duyarlılık).

        Aşırı duyarlılık

        Ciddi sistemik reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8) da dahil olmak üzere, TYSABRİ ile birlikte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle infüzyon sırasında veya infüzyonun tamamlanmasından sonraki bir saat içinde oluşur. Kısa bir süre (bir veya iki infüzyon) başlangıç tedavisi almış ve uzun dönem (üç ay veya daha fazla) tedavi almamış hastalara tekrar TYSABRİ uygulanması ve başlangıç infüzyonları ile aşırı duyarlılık reaksiyonu riski en fazladır. Ancak, aşırı duyarlılık reaksiyonu riski her infüzyon uygulandığında düşünülmelidir.

        Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyonun tamamlanmasından 1 saat sonrasına kadar gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına müdahale için gerekenler hazır bulundurulmalıdır.

        Aşırı duyarlılığın ilk semptomları ve belirtilerinde, TYSABRİ uygulaması kesilmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır.

        Aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda TYSABRİ ile tedavi daimi olarak kesilmelidir. İmmünosupresanlarla birlikte kullanım

        Diğer immünosupresif ve antineoplastik tedavilerle kombine edildiğinde, TYSABRİ’nin etkililiği ve güvenliliği tam olarak bilinmemektedir. TYSABRİ ile bu ajanların birlikte 7/20

        kullanımı, fırsatçı enfeksiyonlar dahil, enfeksiyon riskini artırabilir ve kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

        Faz 3 MS klinik çalışmalarında, relapsların kısa süreli kortikosteroidlerle tedavisi enfeksiyon oranında artışla ilişkili bulunmamıştır. Kortikosteroidler, TYSABRİ ile kombine olarak kısa süreli uygulanabilir.

        İmmunosupresif ya da immünomodülatör terapiler ile yapılan önceki tedaviler

        İmmünosupresan tıbbi ürünler ile tedavi hikayesi olan hastalarda PML riski fazladır. Önceden immünosupresan alan hastalarda immün fonksiyonun yeniden düzelmesine yetecek zaman tanınmalı ve dikkatli olunmalıdır. Doktorlar, TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce, immünolojik baskılanma belirtileri olup olmadığını tayin etmek için her bir vakayı bireysel bazda değerlendirmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

        İmmünosupresan etkili DMT’lerden geçildiğinde TYSABRİ’nin etkinlik ve güvenliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden TYSABRİ’ye geçen hastalarda artmış PML riskine sahip olduğu bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan TYSABRİ’ye geçen hastalara benzer şekilde, PML için MR görüntülemeye bakınız).

        Diğer DMT’den TYSABRİ’ye geçildiğinde, hastalığın tekrar aktive olma riskini minimize ederken additif immün etkiden kaçınmak için diğer terapinin yarı ömrü ve etki şekli değerlendirilmelidir. Önceki tedavinin immün etkilerinin (örn. sitopeni) giderildiğinden emin olmak için TYSABRİ’ye başlamadan önce tam kan sayımı (CBC, lenfositler dahil) önerilmektedir.

        Hastalar, beta interferon veya glatiramer asetattan nötropeni ve lenfopeni gibi tedavi ile ilgili anomalilere ilişkin herhangi bir belirti vermeyen TYSABRİ’ye direkt geçebilirler.

        Dimetil fumarattan geçildiğinde, TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce lenfosit sayımı için arınma dönemi yeterli olmalıdır.

        Fingolimod’un kesilmesini takiben, lenfosit sayısı tedavi kesildikten sonra 1-2 ay içinde gittikçe normal aralığa dönmektedir. TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce lenfosit sayımı için arınma dönemi yeterli olmalıdır.

        Teriflunomid plazmadan yavaş bir şekilde elimine edilmektedir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü olmaksızın, plazmadan teriflunomid klerensi birkaç aydan 2 yıla kadar sürebilir. Teriflunomid Kısa Ürün Bilgisi’nde tanımlanan gibi bir hızlandırılmış eliminasyon prosedürü önerilmektedir veya alternatif olarak arınma periyodu 3,5 ayda daha kısa olmamalıdır. Teriflunomid’den TYSABRİ’ye geçildiğinde potansiyel eş zamanlı immün etki ile ilgili dikkatli olunmalıdır.

        Alemtuzumab immün sistem üzerinde uzun süreli şiddetli baskılama etkisine sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediği gibi, her bir hasta için yarar riske ağır basmadıkça alemtuzumab’dan sonra TYSABRİ ile tedaviye başlanması önerilmemektedir.

        İmmunojenisite:

        Hastalık alevlenmeleri veya infüzyona ilişkin olaylar natalizumaba karşı antikor gelişiminin bir göstergesi olabilir. Bu olaylar oluştuğunda, antikor varlığı değerlendirilmelidir. En az 6 hafta sonra bu, doğrulayıcı testlerde pozitif olarak kalırsa, tedavi kesilmelidir. Çünkü, kalıcı antikor pozitifliği TYSABRİ’nin etkililiğinde önemli azalma ve aşırı duyarlılık reaksiyonları insidansında artış ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

        Kısa bir süre TYSABRİ başlangıç tedavisi almış ve sonra uzun bir süre tedavisiz dönem geçirmiş hastalar, tekrar TYSABRİ tedavisi aldığında anti-natalizumab antikorları ve/veya aşırı duyarlılık gelişimi açısından daha fazla risk altındadırlar. Antikor varlığı araştırılmalı ve eğer en az 6 hafta sonra doğrulayıcı testlerde pozitif olarak kalırsa hasta sonraki TYSABRİ tedavisini almamalıdır.

        Hepatik Olaylar:

        Pazarlama sonrası dönemde, karaciğer hasarına yönelik spontan ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Bu karaciğer hasarı, tedavi boyunca herhangi bir zamanda oluşabileceği gibi, ilk dozdan sonra da gelişebilir. Bazı durumlarda, TYSABRİ tekrar verildiğinde reaksiyon yeniden oluşabilir. Geçmişte anormal karaciğer fonksiyon testi öyküsü olan bazı hastalarda, bu testlerde TYSABRİ alırken daha çok alevlenmeler görülmüştür. Hastalar, anormal karaciğer fonksiyon testleri açısından uygun şekilde gözlemlenmeli ve sarılık, kusma gibi karaciğer hasarında görülen belirti ve semptomların varlığında doktorlarına danışmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Anlamlı karaciğer hasarının geliştiği olgularda TYSABRİ tedavisi kesilmelidir.

        TYSABRİ tedavisinin kesilmesi:

        Eğer natalizumab ile tedavinin durdurulması kararı alınırsa, doktor natalizumabın kanda bulunacağını ve en son dozu izleyen yaklaşık 12 hafta boyunca farmakodinamik etkilerini (ör. lenfosit sayısında artma) sürdüreceğini göz önünde bulundurmalıdır. Bu dönemde diğer tedavilere başlanması eş zamanlı natalizumab maruziyeti ile sonuçlanır. Klinik çalışmalarda interferon ve glatiramer asetat gibi tıbbi ürünler için eş zamanlı maruziyet güvenlilik riskiyle ilişkilendirilmemiştir. MS hastalarında immünosupresan ilaçlarla eş zamanlı kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir. Natalizumab kesilmesinden hemen sonra bu tıbbi ürünlerin kullanımı additif bir immünosupressif etkiye yol açabilir. Bu, vaka bazında dikkatle değerlendirilmeli ve natalizumab eliminasyon periyodu uygun olmalıdır. Klinik çalışmalarda, relapsları tedavi etmek için kullanılan kısa dönem steroidler enfeksiyonlardaki artış ile ilişkilendirilmemiştir.

        TYSABRİ tıbbi ürününün her bir flakonu 2.3 mmol (veya 52 mg) sodyum içermektedir. 9 mg/ml (% 0.9) sodyum klorür içeren 100 ml çözelti içerisinde seyreltildiğinde, bu tıbbi ürün her doz başına 17.7 mmol (veya 406 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

        Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          TYSABRİ’nin diğer DMT’ler ile kombinasyonu kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3).

          İmmünizasyon:

          Relapslı MS’i olan 60 kişilik hasta grubunda yapılan randomize, açık etiketli çalışmada; antijene (tetanoz toksoidi) bağışıklığın artmasına karşı hümoral immün yanıtta önemli bir farklılık bulunmamıştır. Tedavi edilmeyen kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, 6 aydır TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda bir neoantijene karşı (keyhole limpet haemocyanin) sadece kısmen daha yavaş ve azalmış hümoral immün yanıt gözlenmiştir. Canlı aşılar ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Gebelik kategorisi: C

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): TYSABRİ’nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

          Eğer TYSABRİ kullanırken hasta hamile kalırsa, TYSABRİ tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

          Gebelik dönemi:

          Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

          Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, prospektif gebelik kayıtları, pazarlama sonrası vakalar ve mevcut literatürler, gebelik sonuçlarında TYSABRİ maruziyetinin etkisi hakkında fikir vermemektedir.

          Tamamlanmış prospektif TYSABRİ gebelik kayıtları, uygun şekilde sonuçlanan 355 gebelik içermektedir. 316 canlı, doğum kusurları olduğu bildirilen 29 doğum bulunmuştur. 29 doğumun 16’sı majör kusur olarak sınıflandırılmıştır. Kusurların oranı, MS hastalarını kapsayan diğer gebelik kayıtlarında raporlanan kusur oranlarını karşılamaktadır. TYSABRİ ile doğum kusurlarının spesifik bir modelinin kanıtı bulunmamaktadır.

          Yayınlanmış literatürlerden elde edilen vakalar, gebeliklerinin üçüncü trimestrisinde TYSABRİ’ye maruz kalan kadınların bebeklerinde gözlenen geçici hafif ila orta trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Bu nedenle, gebeliğinin üçüncü trimestrisinde tıbbi ürüne maruz kalan kadınların yenidoğanlarının potansiyel hematolojik anomaliler açısından izlenmesi önerilmektedir.

          TYSABRİ kullanımı sırasında hasta hamile kalırsa, tıbbi ürünün kesilmesi düşünülmelidir. Gebelikte TYSABRİ kullanımına ilişkin yarar-risk değerlendirmesinde, tıbbi ürün kesildikten sonra hastanın klinik durumu ve hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır.

          Laktasyon dönemi:

          Natalizumab anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Yenidoğanlarda/infantlarda natalizumabın etkisi bilinmemektedir. TYSABRİ tedavisi süresince, emzirme kesilmelidir.

          Üreme yeteneği/ Fertilite:

          İnsanlarda kullanılan dozun aşırı dozları ile yapılan bir çalışmada, dişi kobayların fertilitesinde azalma görülmüştür; natalizumab erkek fertilitesini etkilememiştir.

          Tavsiye edilen maksimum dozun alınmasının ardından, insanlardaki fertilite durumunu etkilemesinin uzak bir ihtimal olduğu düşünülmektedir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            TYSABRİ’nin araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine çalışma gerçekleştirilmemiştir. Fakat yaygın olarak sersemlik bildirildiği göz önüne alınacak olursa, bu advers etkiyi deneyimleyen hastaların, bu durum çözülene kadar araç veya makine kullanması tavsiye edilmemektedir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Güvenlilik profilinin özeti

              1617 MS hastasının yer aldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, hastalar 2 yıla kadar natalizumab ile tedavi görmüştür (plasebo:1135). Tedavinin kesilmesine yol açan advers olaylar natalizumab ile tedavi gören hastaların % 5.8’inde oluşmuştur (Plasebo: % 4.8). Çalışmaların 2 yıllık süresi boyunca, natalizumab ile tedavi gören hastaların % 43.5’inde advers reaksiyonlar bildirilmiştir (plasebo: % 39.6).

              Önerilen dozda natalizumab verilen multipl sklerozlu hastalarda yapılan plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlardan en yüksek insidansa sahip olanlar; infüzyon ile ilişkili sertlik, ürtiker, bulantı ve sersemlik hissi olarak bildirilmiştir.

              Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

              Natalizumab ile bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının insidansı plasebo ile bildirilenlerden % 0.5 daha fazla olup, bunlar aşağıda gösterilmiştir.

              Bu reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);

              Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sunulmuştur.

              MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyonlar	Sıklık Kategorisi
              Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Üriner sistem enfeksiyonu	Y aygın
              	Nazofarenjit	Y aygın
              Bağışıklık sistemi hastalıkları	Ürtiker	Y aygın
              	Aşırı duyarlılık reaksiyonları	Y aygın olmayan
              Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Y aygın
              	Sersemlik	Y aygın
              	Progresif           Multifokal Lökoensefalopati (PML)	Y aygın olmayan
              Gastrointestinal hastalıklar	Kusma	Y aygın
              	Bulantı	Y aygın
              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji	Y aygın
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Sertlik	Y aygın
              	Ateş	Y aygın
              	Yorgunluk	Y aygın

              Seçili advers reaksiyonların tanımlanması:

              İnfüzyon reaksiyonları

              MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyon süresince veya infüzyonun tamamlanmasını takip eden 1 saat içerisinde meydana gelen infüzyonla ilişkili bir olay, advers olay olarak tanımlanmıştır. Bunlar, natalizumab ile tedavi edilen MS hastalarının % 23.1’inde meydana gelmiştir (plasebo: % 18.7). Plaseboya kıyasla, natalizumab ile daha yaygın olarak bildirilen olaylar içerisinde; sersemlik, bulantı, ürtiker ve sertlik vardır.

              Aşırı duyarlılık reaksiyonları

              MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 4’üne kadar aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşmuştur. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, TYSABRİ kullanan hastaların % 1’inden daha azında oluşmuştur. Aşırı duyarlılık reaksiyonları genellikle infüzyon sırasında veya infüzyonun tamamlanmasından sonraki bir saat içinde oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası deneyimde, aşağıda sıralanan ilişkili semptomların biri veya daha fazlası ile birlikte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir: Hipotansiyon, hipertansiyon, göğüs ağrısı, göğüste sıkışma, dispne, anjiyoödem, bunlara ek olarak döküntü ve ürtiker gibi daha çok rastlanan semptomlar.

              İmmunojenisite

              MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %10’unda natalizumaba karşı antikor oluştuğu saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 6’sında kalıcı anti-natalizumab antikorları (En az 6 hafta sonra, yeniden test etmede bir pozitif test tekrarlanabilir) gelişmiştir. İlave edilen hastaların % 4’ünde sadece tek bir vakada antikor saptanmıştır. Kalıcı antikorlar, TYSABRİ’nin etkililiğindeki önemli azalma ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansındaki artış ile ilişkilidir. Bunlara ek olarak, kalıcı antikorlarla birlikte oluşan infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar; sertlik, bulantı, kusma ve al basmasını içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

              Tedavinin yaklaşık olarak 6. ayından sonra, azalmış etkililik ya da infüzyon ile ilişkili olayların görülmesi sebebiyle kalıcı antikorlardan şüphelenilirse; bunlar saptanabilir ve ilk pozitif testten 6 hafta sonra yapılan bir sonraki test ile doğrulanabilir. Kalıcı antikora sahip olan hastalarda etkililiğin azalacağı veya aşırı duyarlılık ya da infüzyon ile ilişkili reaksiyonların insidansının artacağı göz önünde bulundurulduğunda; kalıcı antikor oluşturan hastalarda tedavi kesilmelidir.

              Enfeksiyonlar (PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil)

              MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, hem natalizumab hem de plasebo ile tedavi gören hastalarda, her hasta yılı için yaklaşık 1.5 bulunmuştur. Enfeksiyonların yapısı, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalarda genellikle benzer olmuştur. MS klinik çalışmalarında bir cryptosporidium diyare vakası bildirilmiştir. Diğer klinik çalışmalarda, bazıları ölümcül olabilen ek fırsatçı enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Hastaların büyük çoğu enfeksiyonlar sırasında natalizumab tedavisini kesmemiştir ve uygun tedavi ile iyileşme görülmüştür.

              Klinik çalışmalarda, herpes enfeksionları (Varicella-Zoster virüsü, Herpes-simplex virüsü) plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla natalizumab ile tedavi gören hastalarda biraz daha sık görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimde, TYSABRİ alan multipl skleroz hastalarında herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit ve menenjit vakaları bildirilmiştir. TYSABRİ ile tedavinin devam süresi birkaç aydan birkaç yıla değişmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

              Pazarlama sonrası deneyimlerde, TYSABRİ uygulanan hastalarda nadir ARN vakaları görülmüştür. Bazı vakalar, merkezi sinir sistemi (CNS) herpes enfeksiyonu olan hastalarda (örn. herpes meningitis ve encephalitis) meydana gelmiştir. Bir ya da iki gözü etkileyen ciddi ARN vakaları, bazı hastalarda körlüğe neden olmuştur. Bildirilen bu vakalarda tedavi, anti-viral tedavi ve bazı hastalarda cerrahidir (bkz. Bölüm 4.4).

              Klinik çalışmalar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar ve pazarlama sonrası pasif izlemlerde PML vakaları bildirilmiştir. PML genellikle ciddi özürlülüğe veya ölüme yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

              JCV GCN vakaları TYSABRİ’nin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilmiştir. JCV GCN semptomları PML’ye benzemektedir.

              Hepatik olaylar

              Pazarlama sonrası dönemde; ciddi karaciğer hasarının spontan vakaları, karaciğer enzimlerinde artış, hiperbilirubinemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

              Anemi ve hemolitik anemi

              Seyrek, ciddi anemi ve hemolitik anemi vakaları, pazarlama sonrası gözlemsel çalışmalarda TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

              Maligniteler

              2 yılı aşan tedavi süresince, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalar arasında, insidans oranlarında veya malignitelerin yapısında farklılık görülmemiştir. Ancak; maligniteler üzerinde natalizumab etkisi dışlanmadan önce, uzun süren tedavi periyodları boyunca gözlem yapmak gerekmektedir. Bölüm 4.3’e bakınız.

              Laboratuvar testlerine etkisi

              MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda TYSABRİ tedavisi; kan dolaşımındaki lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil ve çekirdekli kırmızı kan hücrelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Nötrofil sayısında artış görülmemiştir. Bireye özgü hücre tipleri için; lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofilin başlangıç değerlerine göre artışları % 35 ile % 140 aralığındadır. Ancak ortalama hücre sayısı, normal aralıklar içerisinde kalmıştır. TYSABRİ tedavisi boyunca hemoglobin (ortalama düşüş 0.6 g/dl), hematokrit (ortalama düşüş % 2) ve kırmızı kan hücre sayılarında (ortalama düşüş 0.1 x 10⁶/l) küçük düşüşler görülmüştür. Hematolojik değişkenlerdeki tüm değişiklikler, genellikle tıbbi ürünün son dozunun 16 hafta içerisinde tedavi öncesindeki değerlerine dönmüştür ve değişiklikler klinik semptomlar ile ilişkilendirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, klinik semptomu olmayan eozinofili (eozinofil sayısı > 1500/mm³) bildirimleri de mevcuttur. Bu gibi vakalarda TYSABRİ tedavisi kesildiği zaman, yüksek eozinofil seviyeleri ortadan kalkmıştır.

              Pediyatrik popülasyon

              Ciddi advers olaylar, bir meta-analiz kapsamında bulunan 621 pediyatrik MS hastasında değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu verilerin sınırlamaları dahilinde, bu hasta popülasyonunda tanımlanan yeni güvenlik sinyali bulunmamaktadır. Meta-analizde bir herpes meningitis vakası bildirilmiştir. Meta-analizde herhangi bir PML vakası tanımlanmamıştır; ancak pazarlama sonrası deneyimlerde, natalizumab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda PML bildirilmiştir.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

                • Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

                  Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.